CN106994120A - 一种含有双环取代吡唑酮偶氮类衍生物或其盐的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有双环取代吡唑酮偶氮类衍生物或其盐的药物组合物及其制备方法。具体而言，本发明公开的药物组合物中含有(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可药用盐和至少一种不含金属元素的赋形剂。该组合物具有良好的稳定性、溶出度和生物利用度。

Description

一种含有双环取代吡唑酮偶氮类衍生物或其盐的药物组合物 及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及含有(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可药用盐和至少一种不含金属元素崩解剂的药物组合物，该组合物具有良好的稳定性、溶出度和生物利用度。

背景技术

血小板生成素(Thrombopoietin，TPO)，又称为巨核细胞生长发育因子(megakaryocyte growth and development factor，MGDF)，是一种332‐氨基酸糖基化多肽，在调节巨核细胞生成和由骨髓巨核细胞产生血小板的过程中起着关键的作用(Kuteret al.，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 91：11104‐11108(1994)；Barley et al.，Cell 77：1117‐1124(1994)；Kaushansky et al.，Nature369：568‐571(1994)；Wendling et al.，Nature369：571‐574(1994)；and Sauvageet al.，Nature 369：533‐538(1994))。

血小板是血液凝固必需的，当它的数量非常低时，病人就有出血死亡的危险。因此，TPO已经被用于治疗多种血液疾病。

CN101679286A公开了(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸(以下称为化合物A)，具体结构如下，是一种血小板生成素(TPO)受体激动剂，能增加血小板产生，用于治疗多种血液疾病，如由血小板缺陷引起的疾病。同时也可以用于治疗血小板减少症，尤其是在治疗癌症和淋巴瘤而进行化疗、放疗和骨髓移植过程中导致血小板减少的情况。CN1021592175A公开了(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸其可药用盐。

但是(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可药用盐对湿、热不稳定，尤其对热稳定性差，易于降解。同时在制成制剂过程中，由于多种辅料的存在，也会加速化合物A降解，尤其当使用含金属元素赋形剂时，降解趋势更为明显，影响产品质量；而且与常规药物辅料形成的组合物易于吸湿，影响其溶出度，降低在体内生物利用度。因此，提供具有良好的稳定性、溶出度和生物利用度的(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸制剂对于本领域技术人员是一种挑战。

发明内容

本发明提供了一种药物组合物，含有(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可药用盐和至少一种不含金属元素的崩解剂。

本发明所述金属元素可以为碱金属或碱土金属元素或铝，金属元素崩解剂可为羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、柠檬酸钙、交联羧甲纤维素钠、合成硅酸铝或者磷酸二氢钙，即本发明药物组合物中崩解剂优选不是这些含金属元素的崩解剂。

本发明所述崩解剂优选自淀粉、己二酸、海藻酸、水合二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素中至少一种，更优选自预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素中至少一种。解决药物组合物长期放置时稳定性问题，同时可以显著降低样品的吸湿性，便于储藏，并且具有良好的溶出度和生物利用度。在本发明优选的实施方案中，所述的药物组合物根据中国药典2015版二部附录溶出度测定第二法(桨法)，使用0.5％吐温80的pH6.8磷酸盐溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验时，所述活性药物在45分钟内的溶出度大于90％或60分钟内溶出度大于94％。

本发明所述药物还含有填充剂，所述填充剂选自纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉中至少一种，优选自纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉中至少两种。所述填充剂可以为复合辅料，由选自纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉中至少两种预混化制成的，该药物具有良好的可压性、均一性，且其溶出度和生物利用度较优。

进一步而言，本发明所述填充剂可优选自纤维素乳糖、微晶纤维素乳糖、乳糖微晶纤维素淀粉中至少一种，更优选自纤维素乳糖、微晶纤维素乳糖，最优为纤维素乳糖C80。

本发明所述复合辅料为至少两种药用辅料按其一定的重量分数比进行物理混合。所述的物理混合方法包括湿法制粒混合，干法制粒混合和热熔挤出混合，混合后整粒、过筛。

本申请中“晶纤维素乳糖”是指乳糖和微晶纤维素的喷雾干燥混合物，例如，包括含有约75％重量的乳糖及约25％重量的微晶纤维素的喷雾干燥混合物。“晶纤维素乳糖”可以使用Meggle公司销售的microcellac 100，但并不限于此。

本申请中的术语“纤维素乳糖”是指乳糖及粉末纤维素的喷雾干燥混合物，例如，包括含有约75％重量的乳糖、约25％重量的粉末纤维素的喷雾干燥混合物。“纤维素乳糖”可以使用Meggle公司销售的纤维素乳糖，但并不限于此。

本申请中术语“可压性”以可压性指数或Hausner比值表征，这两个指标是表征粉末可压性的特征参数，可压性指数＝(1-振实密度/松密度)×100％，Hausner比值＝松密度/振实密度。

本申请中的术语“均一性”是按照含量均匀度检查法进行。取片剂10片，分别测定每片以标示量为100的相对含量X，计算均值X、标准差S、标示量与均值之差的绝对值A(|100－X|)；中国药典规定，如果A+1.80S≤15.0，则供试品的含量均匀度符合规定；如果A+1.80S＞15.0，则不符合规定。本申请中的术语“RSD”是相对标准差。

本发明中药物组合物含量均匀度测定方法，为本领域技术人员所公知的，取本品1片，置适宜大小的量瓶中，加稀释液(乙腈-水)适量，振摇30分钟使崩解，再超声2分钟使溶解，冷却至室温，用稀释液稀释至刻度，摇匀，离心10分钟(转速为10000转/分钟)，取上清液，用稀释液稀释，摇匀，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，计划含量，应符合规定。

本申请中的术语“溶出性或溶出度”根据中国药典2015版二部附录溶出度测定第二法(桨法)。使用0.5％吐温80的pH6.8磷酸盐溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验确定。所述活性药物在45分钟内的溶出度大于90％或60分钟内溶出度大于94％，表示其溶出度好。

本发明所述复合辅料经与其他辅料按特定比例混合，可制成有特定黏度的，具有一定流动性、可压性的粉末，该混合物具有可控制的粒度、粒度分布和与水溶胀后的特定黏度，再用该混合物与活性药物混合后经过制粒压片或直接压片，制成的片剂具有稳定且符合要求的释放度。

本发明所述的活性成分(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可药用盐中90％颗粒粒径(简称为D90)为10～100μm，优选10～50μm和/或50％颗粒粒径(简称为D50)为1～20μm，优选3～20μm。易与辅料混合均匀，药物组合物可以具有更好的体外溶出行为，含量均一性较优，获得所述颗粒粒径的方法如下：

将具有大粒径的(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可药用盐通过使用切碎机、锤磨机、喷墨机、低温粉碎机、气流粉碎机等进行微粉化粉碎，控制粉碎过程中温度，将颗粒粉碎至要求的粒径。

也可以将具有大粒径的(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可药用盐与必要的辅料一起粉碎，在保证颗粒粒径同时，获得更优均一的药物混合物。

本发明所述活性成分(Z)-5-(2-羟基-3-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸或其可药用盐所用量占药物组合物的总重量百分比为0.5～26％，优选2.0～11％。

本发明所述优选填充剂用量占药物组合物的总重量百分比为44～95％，优选60～92％，更优选70～90％。

本发明所述崩解剂用量占药物组合物的总重量百分比为5～30％，优选8～20％。

本发明所述所述(Z)-5-(2-羟基-3-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸可药用盐选自乙醇胺盐、胆碱盐、葡甲胺盐或氨丁三醇盐，优选二乙醇胺盐，以下称为化合物B，具体结构如下：

本发明所述药物组合物中还可以含有任选自粘合剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂中至少一种赋形剂。

本发明所述润滑剂为本领域常规使用，选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、胶体二氧化硅、硬脂酸中的一种或几种，优选润滑剂用量占药物组合物的总重量百分比为0.5％～2％。

本发明所述粘合剂为本领域常规使用，选自聚乙酸乙烯酯树脂、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素2208、羟丙基甲基纤维素2906、羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚维酮、预胶化淀粉、淀粉中一种或几种，优选粘合剂用量占药物组合物的总重量百分比为2％～5％。

本发明所述助流剂为本领域常规使用，选自水合二氧化硅(胶态二氧化硅)、轻质无水硅酸、结晶纤维素、合成硅酸铝、氧化钛、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、磷酸三钙、滑石粉、玉米淀粉或偏硅酸铝镁。

本发明所述表面活性剂为本领域常规使用，选自离子型表面活性剂、非离子性表面活性剂。离子型表面活性剂为硬脂酸，十二烷基硫酸钠，卵磷脂，氨基酸等；非离子型表面活性剂为单硬脂酸甘油酯，聚山梨酯(吐温80)，脂肪酸山梨坦，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)、月桂基磺酸钠等。

本发明所述(Z)-5-(2-羟基-3-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸或其可药用盐参照CN101679286A、CN1021592175A中所述方法或工艺获得，或通过商业途径购得。本发明所用适合的质量比、粒径的预混化辅料可通过上述物理混合方法制备得到，也通过商业途径购得符合要求的预混化辅料，例如Cellactose80、Microcelac100等。其它常规药用辅料则通过商业途径购得。

附图说明

图1：显示实施例1至6的片剂的溶出曲线。

图2：显示实施例7至8的片剂以及比较例1至2的片剂的溶出曲线。

图3：显示实施例9至12以及比较例3至4的片剂的溶出曲线。

图4：显示实施例13至15以及比较例5的片剂的溶出曲线。

具体实施方式

通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。

实施例1至6

将化合物B、纤维素乳糖C80、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁，按表1中的比例，先将化合物B、纤维素乳糖与低取代羟丙纤维素物料混合均匀，加入硬脂酸镁，再混合均匀。将得到的物料直接进行压片，制备所需片剂。

表1

实验例1：溶出实验

根据中国药典2015版二部附录溶出度测定第二法(桨法)，对实施例1～6的片剂进行溶出度测定。使用500ml的0.5％吐温80的pH6.8磷酸盐溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。表2中数据表明，药物在45min内能达到大于90％或60min内能达到或大于94％溶出值，具有良好溶出性，溶出曲线见图1。

表2

实施例7至8，比较例1至2

分别将化合物进行粉碎处理，得到不同行粒径的原料，备用。将不同粒径的化合物B、纤维素乳糖C80、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁，按表3中的比例，先将化合物B、纤维素乳糖C80与低取代羟丙纤维素物料混合均匀，加入硬脂酸镁，再混合均匀。将得到的物料直接进行压片，制备所需片剂。

表3

实验例2：溶出实验

根据中国药典2015版二部附录溶出度测定第二法(桨法)，对实施例7～8和比较例1和2的片剂进行溶出度测定。使用500ml的0.5％吐温80的pH6.8磷酸盐溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。表4溶出数据结果表明，实施例7-8的片剂中药物溶出迅速完全，比较例1中药物在45min溶出为86％，60min溶出为90％，比较例2在45min溶出为85.4％，60min溶出为87.3％，且溶出不完全，溶出性明显劣与实验例7和8，溶出曲线见图2。

表4

实施例9～12、比较例3和4

将化合物B、纤维素乳糖C80或乳糖与微晶纤维素等填充剂、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁，按表5中的比例，先将化合物B、填充剂与低取代羟丙纤维素物料混合均匀，加入硬脂酸镁，再混合均匀。将得到的物料直接进行压片，制备所需片剂。各物料的可压性情况见表6。

表5

表6

如表6中结果，制备片剂过程中发现，比较例2和3中，用单一辅料乳糖、微晶纤维素、甘露醇作为填充剂时，物料可压性不如实施例9至12中用复合辅料的可压性。

表7

如表7中结果，测定了比较例3至4和实施例9至12混合物料中药物的含量均匀度(或均一性)，各比较例和实施例中药物含量均一性A+1.80S均小于15％，但是实施例9-12中RSD更小，说明用复合辅料的物料中药物含量均一性更好。

实验例3：溶出实验

根据中国药典2015版二部附录溶出度测定第二法(桨法)，对实施例9～12和比较例3和4中的片剂进行溶出度测定。使用500ml的0.5％吐温80的pH6.8磷酸盐溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。表8数据结果表明，处方中含有纤维素乳糖或Microcellac100的实施例9～12的片剂中，化合物B溶出迅速完全，而比较例3和4中的片剂，药物溶出缓慢且不完全，溶出曲线见图3。

表8

实施例13～15、比较例5～6

将化合物B、纤维素乳糖C80、低取代羟丙纤维素或羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，按表9中的比例，将化合物B、纤维素乳糖C80、低取代羟丙纤维素或羧甲基淀粉钠物料混合均匀，加入硬脂酸镁，再混合均匀。将得到的物料直接进行压片，制备所需片剂，物料可压性见表10描述。

表9

表10

制备片剂过程中发现，用低取代羟丙纤维素作为崩解剂的物料可压性要优于用羧甲基淀粉钠作为崩解剂的物料可压性。

实验例4：溶出实验

根据中国药典2015版二部附录溶出度测定第二法(桨法)，对实施例13～15和比较例5至6中的片剂进行溶出度测定。使用500ml的0.5％吐温80的pH6.8磷酸盐溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。表11数据结果表明，处方中含有低取代羟丙纤维素的实施例13～15中的片剂，药物溶出迅速完全，不含有低取代羟丙纤维素的比较例5至6中的片剂，药物溶出缓慢且不完全，具体溶出曲线见图4。

表11

实验例5稳定性实验

将化合物B分别与聚维酮(PVP‐K30)、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮崩解剂按1:1比例混合；将上述混合物和原料药分别在40℃/RH75％开口、40℃/RH75％闭口、60℃闭口条件下放置2周、4周，观察其外观性状和有关物质的变化，结果见表12。

表12

从表中数据还可以看出，崩解剂低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮与药物混合后的稳定性要明显优于崩解剂交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠与药物混合的稳定性。

Claims (14)

1.一种药物组合物，含有(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可药用盐和至少一种崩解剂，所述崩解剂为不含金属元素的崩解剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述金属元素为碱金属或碱土金属或铝，优选自钾、钠、镁、钙，所述含金属元素崩解剂更优选自羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、柠檬酸钙、交联羧甲纤维素钠、合成硅酸铝或者磷酸二氢钙。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述崩解剂选自干淀粉、预胶化淀粉、己二酸、海藻酸、胶凝淀粉、水合二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素中至少一种，优选自预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素中至少一种。

4.根据权利要求1‐3任一项所述的药物组合物，其特征在于所述崩解剂含量占药物组合物总重量百分比为5～30％，优选8～20％。

5.根据权利要求1‐4任一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物还含有至少一种填充剂，所述填充剂选自纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉中至少一种。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述填充剂选自纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉中至少两种。

7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其特征在于所述填充剂为复合辅料，由选自纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉中至少两种预混化得到，优选选自纤维素乳糖、微晶纤维素乳糖、乳糖微晶纤维素淀粉中至少一种，更优选选自纤维素乳糖、微晶纤维素乳糖，最优选为纤维素乳糖。

8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述填充剂含量占药物组合物的重量百分比为44～95％，优选60～92％，更优选70～90％。

9.根据权利要求1‐8任一项所述的药物组合物，其特征在于所述(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可药用盐中D90粒径为10～100μm，优选10～50μm。

10.根据权利要求1‐9任一项所述的药物组合物，其特征在于所述(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可药用盐中D50粒径为1～20μm，优选3～20μm。

11.根据权利要求1‐10任一项所述的药物组合物，其特征在于所述(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸可药用盐为乙醇胺盐、胆碱盐、葡甲胺盐或氨丁三醇盐，优选二乙醇胺盐。

12.根据权利要求11任一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物还含有任选自粘合剂、润滑剂、表面活性剂、助流剂中至少一种赋形剂。

13.制备权利要求1‐12所述的药物组合物的方法，其包含：a)将(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可药用盐与填充剂、崩解剂和任选自粘合剂、润滑剂、表面活性剂、助流剂中至少一种赋形剂相混合；b)将从a)获得的混合物制粒或直接压片。

14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于所述方法还包含将b)中获得颗粒与润滑剂混合并制成片剂或填装胶囊。