CN106946936A - 一种利用微通道连续流反应器安全高效氧化合成2‑氯‑2‑氧合‑1,3,2‑二氧磷杂环戊烷的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种利用微通道连续流反应器把2‑氯‑1，3，2‑二氧磷杂环戊烷(CDP)氧化为2‑氯‑2‑氧合‑1，3，2‑二氧磷杂环戊烷(COP)的高效氧化方法。将CDP与氧源通过微通道反应单元的强化混合，并通过微通道反应单元的模块化串联实现连续流反应，以提高该氧化反应的速度、产率、纯度和安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种从2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(CDP)的安全高效氧化合成2-氯-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(COP)的方法。
背景技术
2-氯-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(COP)是合成抗凝血材料、血液相容材料、生物相容材料、药物控释系统、磷酸胆碱类药物、高端化妆品、生物友好表面活性剂以及抗生物沾污材料等生物构象友好界面材料的重要中间体。合成COP最简捷的途径是利用2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(CDP)的氧化。从CDP氧化制备COP的途径有用氯磺酸进行氧化(Gross，美国专利4371509)，用四氧化二氮进行氧化(JACS，80，5441，1958)；用氧气为氧化剂苯为溶剂，在苯的回流温度下进行氧化(Lerourneur，et al.，美国专利4,950,712；Straford，etal.，美国专利5,591,882；Leong，et al.，美国专利6,805,876；Driver，Michael John，etal.，WO/1992/007885；Bowers，et al.，美国专利5,648,442；5,705,583；6,225,431以及Edmundson et al.，ChemInd，London，1828，1962)以及用氧气为氧化剂无溶剂绿色氧化法(中国专利ZL 2011 10102217.X)。
中国专利ZL 201110102217.X公开了一种无溶剂绿色氧化法，将溶剂苯从工艺中去除，大大降低了制作过程毒性，简化了产品提纯工艺步骤，但是，该专利尚有不足之处，就是氧化速度不够快，效率不够高，而且传统釜式氧化工艺均为高危工艺，在反应量巨大的状况下有安全隐患，我们为了发扬其优点，克服其不足之处，我们经过很多研究试验，最后完成了本专利技术，即利用微通道连续流反应器安全高效氧化合成2-氯-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷的方法。
发明内容
本发明的目的是：提供一种利用微通道连续流反应器从2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(CDP)安全高效氧化合成2-氯-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(COP)的方法。
所述微通道连续流反应器包括压力计和温度计、流量计、物料传输泵与控制系统、阀门、安全阀、换热控制系统、微通道反应单元集成模块、高低温一体机及各种相连的管道；如图1所示。所述微通道连续流是指，将微通道反应单元集成模块化，并将多个模块串联，实现连续流反应。
所述合成方法包括以下步骤：
在CDP原料瓶中加入CDP原料，打开高低温一体机设定氧化反应温度为1～200℃，调节物料停留时间为0.05～600秒，打开氧源阀将氧源导入微通道连续流反应器，然后打开传输泵把CDP打入微通道连续流反应器，反应开始，反应温度维持在初始设定温度，压力为0.05～1.8MPa，反应时间为0.5～120分钟，反应结束后得COP产品。
优选地，高低温一体机设定氧化反应温度为60～150℃；
优选地，所述压力为0.10～0.6MPa；
优选地，所述氧源包括纯氧和富氧空气；
优选地，所述物料停留时间为5～60秒；
优选地，所述富氧空气的氧含量为30％～98％，氧化反应温度为30～200℃，压力为0.15～1.8MPa。
优选地，
所述物料停留时间的单位为秒；所述单个微通道反应单元的容量单位为毫升；所述微通道反应单元的数量单位为块；所述液体流速单位为毫升/秒；所述气体流速单位为毫升/秒。
优选地，所述氧化反应为无溶剂氧化反应。
优选地，所述氧化反应为为连续出料的氧化反应。
优选地，所述反应中CDP和氧的摩尔比为1∶1～3。
有益效果：
由于本专利在提高CDP氧化速度、反应收率、产品纯度和工艺安全性等方面创新，因此，与现有的氧气氧化CDP合成COP技术相比，本发明技术方案使得CDP氧化工艺拥有更高的氧化速度、氧化产率和安全性。其中包括：
1.本发明技术方案利用CDP与氧气进入微通道反应单元的强化混合来提高氧化反应的速度和产率，使CDP氧化反应的时间大大缩短；
2.反应的收率显著提高；
3.由于反应时间缩短副反应减少，大大提高了产品纯度；
4.将微通道反应单元模块化串联，实现连续流反应，反应单元持液量较传统釜式反应降低1000倍以上，年产千吨的装置即时微通道内参与氧化反应的物料量不到3升，从而避免了放大效应，提高生产安全性。
5.通过实验我们发现，在同等条件下，反应压力对CDP的氧化反应效率影响大，在反应温度100℃的条件下，当反应压力达到0.45MPa以上时，反应速度迅速加快，反应器极好的换热性能可以把反应瞬间的热量迅速带走，同时将温度始终恒定在反应设定温度上，非常安全的实现了高收率，连续出料的氧化生产工艺。这种反应条件在传统反应工艺中是无法实现的。
6.可以控制氧气与CDP反应摩尔比，降低未反应过量氧气的数量，可以最大限度的实现气液等摩尔反应，从而节省了成本，同时大幅减少废气排放，使工艺更加环保。另外，此工艺避免了氧气蓄积，使原本非常危险的氧化工艺变得非常安全。
下表为利用微通道连续流反应器氧化2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷与传统釜式氧化工艺的综合比较：
表1
附图说明
图1是利用微通道连续流反应器把COP氧化为COP的工艺图示
1、氧源，2、CDP原料，3、COP产品，4、流量计，5、物料传输泵与控制系统，6、高低温一体机，7、微通道反应单元，8、微通道反应单元集成模块，9、换热控制系统
本发明所述CDP为2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷，COP为2-氯-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷。
具体实施方式
下面通过具体的实施方法对本发明作进一步说明。
实施例一：
微通道连续流反应器包括压力计和温度计、流量计4、物料传输泵与控制系统5、阀门、安全阀、换热控制系统9、微通道反应单元集成模块8、高低温一体机6及各种相连的管道，如图1所示。所述微通道反应单元集成模块8为微通道反应单元7集成。
在CDP原料瓶中称入126.48克CDP原料2。打开高低温一体机设定氧化反应温度为150℃，调节物料停留时间为15秒，打开氧源阀将氧源1导入微通道连续流反应器，然后打开传输泵把CDP打入微通道连续流反应器，反应开始，反应温度维持在初始设定温度150℃，压力为0.25MPa，反应5分钟后结束，得COP产品3。取样分析，通过31P-NMR测定CDP的转化率。在隔绝湿气的条件下，从CDP原料瓶倒出残留原料称得2.75克，将COP称量得产物136克。
图谱分析：FTIR谱出现P＝O的特征峰1310cm-1；31P-NMR谱出现COP的特征峰23.05ppm；CDP的特征峰变小，纯度92％，收率90％。
实施例二：
仪器装置同实例一。在CDP原料瓶中称入126.31克CDP原料。打开高低温一体机设定氧化反应温度为90℃，调节物料停留时间为30秒，打开氧源阀将氧源导入微通道连续流反应器，然后打开传输泵把CDP打入微通道连续流反应器，反应开始，反应温度维持在初始设定温度90℃，压力为0.21MPa，反应10分钟后结束，得COP产品。取样分析，通过31P-NMR测定CDP的转化率。在隔绝湿气的条件下，从CDP原料瓶倒出残留原料称得2.1克，将COP称量得产物137克。
图谱分析：FTIR谱出现P＝O的特征峰1310cm-1；31P-NMR谱出现COP的特征峰23.05ppm；CDP的特征峰变小，纯度95％，收率93％。
实施例三：
仪器装置同实例一。在CDP原料瓶中称入126.52克CDP原料。打开高低温一体机设定氧化反应温度为60℃，调节物料停留时间为50秒，打开氧源阀将氧源导入微通道连续流反应器，然后打开传输泵把CDP打入微通道连续流反应器，反应开始，反应温度维持在初始设定温度60℃，压力为0.18MPa，反应15分钟后结束，得COP产品。取样分析，通过31P-NMR测定CDP的转化率。在隔绝湿气的条件下，从CDP原料瓶倒出残留原料称得2.7克，将COP称量得产物136.5克。
图谱分析：FTIR谱出现P＝O的特征峰1310cm-1；31P-NMR谱出现COP的特征峰23.05ppm；CDP的特征峰变小，纯度91％，收率89％。
实施例四：
仪器装置同实例一。在CDP原料瓶中称入126.40克CDP原料。打开高低温一体机设定氧化反应温度为80℃，调节物料停留时间为30秒，打开富氧空气阀将90％富氧空气导入微通道连续流反应器，然后打开传输泵把CDP打入微通道连续流反应器，反应开始，反应温度维持在初始设定温度80℃，压力为0.2MPa，反应10分钟后结束，得COP产品。取样分析，通过31P-NMR测定CDP的转化率。在隔绝湿气的条件下，从CDP原料瓶倒出残留原料称得2.3克，将COP称量得产物130克。
图谱分析：FTIR谱出现P＝O的特征峰1310em-1；31P-NMR谱出现COP的特征峰23.05ppm；CDP的特征峰变小，纯度83％，收率77％。
实施例五：
本实施例所使用微通道连续流反应器包括氧源阀1；CDP原料瓶2；COP产品收集瓶3；压力计和气体流量计4；物料传输泵与控制系统(含液体流量计)5；高低温一体机(含温度计)6；微通道反应单元集成模块8；阀门、安全阀、换热控制系统9及各种相连的管道，如图1所示。所述微通道反应单元集成模块8为微通道反应单元7集成，所述单个微通道反应单元7的容量为8毫升，微通道反应单元集成模块中微通道反应单元的数量为6块。
在CDP原料瓶2中加入126.40克CDP原料，打开高低温一体机设定氧化反应温度为100℃，打开传输泵把CDP打入微通道连续流反应器，设定物料CDP流速为5.5ml/min，打开氧源阀将氧源导入微通道连续流反应器，设定氧气流速为1010ml/min，CDP和氧的摩尔比约为1∶1.33，反应开始，反应温度维持在初始设定温度100℃，压力为0.4MPa，反应32分钟后结束，在收集瓶3得到产物COP。
取样分析，分析方法31P-NMR图谱，图谱分析：31P-NMR测定的原料CDP的化学位移为167ppm，产物COP的化学位移为23.05ppm，设定COP特征峰的积分面积为1，获得CDP特征峰的积分面积为0.10，其它杂质峰的总积分面积为0.01，反应收率为90.1％。
换算公式：COP收率＝COP特征峰积分面积/(COP+CDP+其他杂质峰)总积分面积
实施例六：
本实施例所使用微通道连续流反应器包括氧源阀1；CDP原料瓶2；COP产品收集瓶3；压力计和气体流量计4；物料传输泵与控制系统(含液体流量计)5；高低温一体机(含温度计)6；微通道反应单元集成模块8；阀门、安全阀、换热控制系统9及各种相连的管道，如图1所示。所述微通道反应单元集成模块8为微通道反应单元7集成，所述单个微通道反应单元7的容量为8毫升，微通道反应单元集成模块中微通道反应单元的数量为3块。
在CDP原料瓶2中加入126.40克CDP原料，打开高低温一体机设定氧化反应温度为100℃，打开传输泵把CDP打入微通道连续流反应器，设定物料CDP流速为10ml/min，打开氧源阀将氧源导入微通道连续流反应器，设定氧气流速为1700ml/min，CDP和氧的摩尔比约为1∶1.53，反应开始，反应温度维持在初始设定温度100℃，压力为0.5MPa，反应15分钟后结束，在收集瓶3得到产物COP。
取样分析，分析方法31P-NMR图谱，图谱分析：31P-NMR测定的原料CDP的化学位移为167ppm，产物COP的化学位移为23.05ppm，设定COP特征峰的积分面积为1，获得CDP特征峰的积分面积为0.06，其它杂质峰的总积分面积为0.01，反应收率为93.5％。
换算公式：COP收率＝COP特征峰积分面积/(COP+CDP+其他杂质峰)总积分面积
实施例七：
本实施例所使用微通道连续流反应器包括氧源阀1；CDP原料瓶2；COP产品收集瓶3；压力计和气体流量计4；物料传输泵与控制系统(含液体流量计)5；高低温一体机(含温度计)6；微通道反应单元集成模块8；阀门、安全阀、换热控制系统9及各种相连的管道，如图1所示。所述微通道反应单元集成模块8为微通道反应单元7集成，所述单个微通道反应单元7的容量为8毫升，微通道反应单元集成模块中微通道反应单元的数量为3块。
在CDP原料瓶2中加入126.40克CDP原料，打开高低温一体机设定氧化反应温度为100℃，打开传输泵把CDP打入微通道连续流反应器，设定物料CDP流速为50ml/min，打开氧源阀将氧源导入微通道连续流反应器，设定氧气流速为8800ml/min，CDP和氧的摩尔比约为1∶1.6，反应开始，反应温度维持在初始设定温度100℃，压力为0.5MPa，反应3分钟后结束，在收集瓶3得到产物COP。
取样分析，分析方法31P-NMR图谱，图谱分析：31P-NMR测定的原料CDP的化学位移为167ppm，产物COP的化学位移为23.05ppm，设定COP特征峰的积分面积为1，获得CDP特征峰的积分面积为0.05，其它杂质峰的总积分面积为0.01，反应收率为94.3％。
换算公式：COP收率＝COP特征峰积分面积/(COP+CDP+其他杂质峰)总积分面积
实施例八：
在装有加热器、气体流量计、干燥器、回流冷凝管、温度计、搅拌器、通氧玻璃砂芯管的1000ml四口玻璃圆底烧瓶中称入126.40克CDP原料，加入380克苯后搅拌，通氧(670ml/min)，将反应温度设为60℃，反应放热导致苯回流，反应24小时结束，蒸出溶剂苯，得到COP。
取样分析，分析方法31P-NMR图谱，图谱分析：31P-NMR测定的原料CDP的化学位移为167ppm，产物COP的化学位移为23.05ppm，设定COP特征峰的积分面积为1，获得CDP特征峰的积分面积为0.46，其它杂质峰的总积分面积为0.12，反应收率为63.3％。
换算公式：COP收率＝COP特征峰积分面积/(COP+CDP+其他杂质峰)总积分面积
实施例九：
在装有高低温恒温器、气体流量计、干燥器、回流冷凝管、温度计、搅拌器、通氧玻璃砂芯管的四口U型玻璃反应瓶中称入126.40克CDP原料，搅拌、通氧(670ml/min)，将反应温度设为30℃，反应48小时结束，得到COP。
取样分析，分析方法31P-NMR图谱，图谱分析：31P-NMR测定的原料CDP的化学位移为167ppm，产物COP的化学位移为23.05ppm，设定COP特征峰的积分面积为1，获得CDP特征峰的积分面积为0.32，其它杂质峰的总积分面积为0.15，反应收率为68％。
换算公式：COP收率＝COP特征峰积分面积/(COP+CDP+其他杂质峰)总积分面积
从以上实施例可以看出新工艺(实施例一～实施例七)明显比现有工艺(实施例八、九)反应效率高、反应时间短、反应收率高，上所述仅是本申请的优选实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本申请的发明。对于这些实施例的多种修改及组合对于本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本申请的精神或范围的情况下，在其他实施例中实现。因此，本申请将不会被限制在本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种利用微通道连续流反应器合成COP的方法，所述微通道连续流反应器包括压力计和温度计、流量计、物料传输泵与控制系统、阀门、安全阀、换热控制系统、微通道反应单元集成模块、高低温一体机及各种相连的管道；其特征在于，合成COP的步骤如下：在CDP原料瓶中加入CDP原料，打开高低温一体机设定氧化反应温度为1～200℃，调节物料停留时间为0.05～600秒，打开氧源阀将氧源导入微通道连续流反应器，然后打开传输泵把CDP打入微通道连续流反应器，反应开始，反应温度维持在初始设定温度，压力为0.05～1.8MPa，反应时间为0.5～120分钟，反应结束后得COP产品。
2.根据权利要求1所述的利用微通道连续流反应器合成COP的方法，其特征在于，所述高低温一体机设定氧化反应温度为60～150℃。
3.根据权利要求1所述的利用微通道连续流反应器合成COP的方法，其特征在于，所述压力为0.10～0.6MPa。
4.根据权利要求1所述的利用微通道连续流反应器合成COP的方法，其特征在于，所述物料停留时间为5～60秒。
5.根据权利要求1所述的利用微通道连续流反应器合成COP的方法，其特征在于，所述氧源包括纯氧和富氧空气。
6.根据权利要求5所述的利用微通道连续流反应器合成COP的方法，其特征在于，所述富氧空气的氧含量为30％～98％，氧化反应温度为30～200℃，压力为0.15～1.8MPa。
7.根据权利要求1所述的利用微通道连续流反应器合成COP的方法，其特征在于，
所述物料停留时间的单位为秒；所述单个微通道反应单元的容量单位为毫升；所述微通道反应单元的数量单位为块；所述液体流速单位为毫升/秒；所述气体流速单位为毫升/秒。
8.根据权利要求1所述的利用微通道连续流反应器合成COP的方法，其特征在于，所述反应为无溶剂氧化反应。
9.根据权利要求1所述的利用微通道连续流反应器合成COP的方法，其特征在于，所述反应为连续出料的氧化反应。
10.根据权利要求1所述的利用微通道连续流反应器合成COP的方法，其特征在于，所述反应中CDP和氧的摩尔比为1∶1～3。
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