CN106913573A - 一种高生物利用度的阿司匹林药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种高生物利用度的阿司匹林药物组合物，包含以下三种成分：阿司匹林或其盐，质子泵抑制剂或其盐，甜菜碱或其盐。其中阿司匹林用量为50-400重量份，质子泵抑制剂用量为10-80重量份，甜菜碱用量为200-2000重量份。本发明提供的阿司匹林药物组合物不仅能够缓解其在使用过程中的胃肠道不良反应，还能够提高其生物利用度。

Description

一种高生物利用度的阿司匹林药物组合物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种高生物利用度的阿司匹林药物组合物。
背景技术
阿司匹林是一种历史悠久的非甾体类解热镇痛药物，其药效随给药剂量的变化而不同。较高剂量的阿司匹林可用于解热、镇痛、抗风湿。小剂量的阿司匹林能够有效抑制血小板凝集，预防血栓形成，目前临床上常用于冠状动脉血管栓塞导致的心肌梗塞及心绞痛，脑血管栓塞导致的脑血栓中风，肺动脉栓塞导致的肺梗塞、肺源性心脏病，肢体动脉栓塞导致的肢端疼痛或坏死，肢体静脉栓塞导致的局部水肿和疼痛等。但是由于阿司匹林对胃粘膜的刺激和损害，胃肠道刺激是阿司匹林主要的不良反应，多表现为上腹疼痛，恶心，消化不良，长期大量服用阿司匹林易造成胃、十二指肠糜烂、溃疡，胃肠穿孔和出血等。
为了减轻及避免阿司匹林的胃肠道刺激及出血等副作用，阿司匹林被开发为肠溶制剂，从而减少阿司匹林在胃部的吸收，但是简单剂型的改进并不能非常有效缓解胃肠道不良反应，临床上经常采用质子泵抑制剂与阿司匹林合用。研究发现，与普通制剂相比，阿司匹林肠溶制剂的生物利用度较低，与质子泵抑制剂的合用也会导致阿司匹林的生物利用度降低。
质子泵抑制剂是近年来临床应用广泛、最有效的胃酸分泌抑制剂和抗溃疡药物，包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑等，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久。ACCF/ACG/AHA(美国心脏病学会基金会/美国胃肠病协会/美国心脏学会)、ESC(欧洲心脏病协会)和NICE(英国国家卫生和临床优选机构)等都推荐长期使用阿司匹林抗血栓的患者同时服用质子泵抑制剂。阿司匹林和质子泵抑制剂的临床连用历史超过十年，两者联用可以显著降低消化性溃疡和胃肠道出血概率。日本武田制药株式会社于2014年6月在日本上市了阿司匹林和兰索拉唑的复方干包衣片TAKELDA，其相关专利CN104080446要求保护以阿司匹林肠溶包衣片为内核、外层含质子泵抑制剂的肠溶微颗粒的干包衣片。英国阿斯利康公司于2011年11月在德国上市了阿司匹林和埃索美拉唑肠溶微丸胶囊AXANUM。除此之外，专利CN103479653A公开了阿司匹林与埃索美拉唑复方肠溶微丸制剂及制备方法。专利CN103191136A公开了阿司匹林和艾普拉唑的肠溶微丸胶囊。专利CN103338774A公开了阿司匹林和质子泵抑制剂的叠层口腔崩解片。专利US20020051814A1公开了阿司匹林和奥美拉唑制备的片剂或胶囊剂。专利US20100178334A1公开了阿司匹林和质子泵抑制剂的复方片剂或胶囊剂。专利US20110293713A1公开了阿司匹林和奥美拉唑或埃索美拉唑的复方制剂。专利US20120177736A1公开了阿司匹林为片芯，奥美拉唑为外层的复方制剂。由此可见阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂的研究已经相当广泛。但是由于存在竞争性抵抗，PPI的使用也会降低阿司匹林生物利用度。
因此，有必要解决阿司匹林胃肠道刺激的同时提高阿司匹林的生物利用度。
发明内容
本发明提供一种高生物利用度的阿司匹林药物组合物。技术方案如下：
一种高生物利用度的阿司匹林药物组合物，包含以下三种活性成分：
成分1：阿司匹林或其盐；
成分2：质子泵抑制剂或其盐；
成分3：甜菜碱或其盐。
所述阿司匹林药物组合物中，阿司匹林为50-400重量份，质子泵抑制剂为10-80重量份，甜菜碱为200-2000重量份。
所述的质子泵抑制剂选自奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑中的一种。
所述的质子泵抑制剂为兰索拉唑，其重量份为15～30，阿司匹林重量份为100～200，甜菜碱重量份为750～1500。
所述的兰索拉唑重量份为15，阿司匹林重量份为100，甜菜碱重量份为750。
上述阿司匹林药物组合物制剂中，质子泵抑制剂与阿司匹林相互隔离，质子泵抑制剂与甜菜碱也相互隔离。隔离是指在制备过程中不进行接触，在制剂中以肠溶衣或者隔离衣进行隔离。
上述阿司匹林药物组合物制剂中，阿司匹林和甜菜碱混合在一起。混合是指在制剂制备过程中阿司匹林和甜菜碱预先混合在一起，例如实施例2-4的情况。
所述阿司匹林药物组合物在制备用于解热、镇痛、抗风湿以及在脑血管和循环系统疾病中抑制血栓和栓塞等疾病的药物中的应用。
具体实施方式
对比例1 阿司匹林、兰索拉唑肠溶微丸胶囊
1，阿司匹林肠溶微丸制备
处方 用量/g
阿司匹林 100
微晶纤维素 35
羧甲基淀粉钠 5
聚乙烯吡咯烷酮 5
(1)将阿司匹林和微晶纤维素、羧甲基淀粉钠分别粉碎并过100目筛；
(2)将阿司匹林和微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀后，以聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液作为黏合剂并使用挤出-滚圆机或者离心造粒机制备成含药丸芯；
(3)肠溶包衣液配制：取尤特奇L30D55溶液1000g，加入柠檬酸三乙酯30g，滑石粉15g，搅拌分散均匀，备用；
取步骤(2)所得丸芯，置于底喷式流化床中，包上述肠溶衣，包衣增重15％-25％；
2，兰索拉唑肠溶微丸制备
处方 用量/g
兰索拉唑 15
微晶纤维素 60
羧甲基淀粉钠 15
(1)取蔗糖丸芯置于离心造粒机中，将兰索拉唑，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠混合均匀后置于供粉机内，以3％HPMC水溶液为黏合剂制备兰索拉唑丸芯。
(2)取步骤(1)制得的兰索拉唑丸芯置于流化床中，以3％HMPC水溶液为包衣液，底喷包衣，增重5％～10％。
(3)肠溶包衣液配制：取尤特奇L30D55溶液1000g，加入柠檬酸三乙酯30g，滑石粉15g，搅拌分散均匀，备用；
取步骤(2)所得微丸，置于底喷式流化床中，包上述肠溶衣，包衣增重15％-25％；
3，胶囊制备
将按上述方法制得的阿司匹林肠溶微丸，兰索拉唑肠溶微丸按一定比例(例如阿司匹林100重量份，兰索拉唑15重量份)装入胶囊，即得。
实施例1 阿司匹林、兰索拉唑、盐酸甜菜碱肠溶微丸胶囊
1，阿司匹林和兰索拉唑肠溶微丸制备方法同对比例1。
2，盐酸甜菜碱肠溶微丸制备
处方 用量/g
盐酸甜菜碱 750
微晶纤维素 300
(1)取盐酸甜菜碱和微晶纤维素分别粉碎，过筛；
(2)将盐酸甜菜碱和微晶纤维素混合均匀后，以PVP乙醇溶液为黏合剂制软材，使用挤出-滚圆机或离心造粒机得到丸芯；
(3)肠溶包衣液配制：取尤特奇L30D55溶液1000g，加入柠檬酸三乙酯30g，滑石粉15g，搅拌分散均匀，备用；
取步骤(2)所得丸芯，置于底喷式流化床中，包上述肠溶衣，包衣增重15％-25％；
3，胶囊制备
将按上述方法制得的阿司匹林肠溶微丸，兰索拉唑肠溶微丸和盐酸甜菜碱肠溶微丸按一定比例(例如阿司匹林100重量份，兰索拉唑15重量份，盐酸甜菜碱750重量份)装入胶囊，即得。
实施例2 阿司匹林盐酸甜菜碱、兰索拉唑肠溶微丸胶囊
1，阿司匹林盐酸甜菜碱肠溶微丸制备
(1)取处方量阿司匹林和盐酸甜菜碱以及辅料分别粉碎过筛；
(2)将阿司匹林、盐酸甜菜碱和微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀后，以聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液为黏合剂制软材，之后使用挤出-滚圆机或离心造粒机得到丸芯；
(3)肠溶包衣液配制：取尤特奇L30D55溶液1000g，加入柠檬酸三乙酯30g，滑石粉15g，搅拌分散均匀，备用；
取步骤(2)所得丸芯，置于底喷式流化床中，包上述肠溶衣，包衣增重15％-25％；
2，兰索拉唑肠溶微丸制备方法同对比例1；
3，胶囊制备
将按上述方法制得的阿司匹林盐酸甜菜碱肠溶微丸，兰索拉唑肠溶微丸(例如阿司匹林100重量份，盐酸甜菜碱750重量份，兰索拉唑15重量份)按一定比例装入胶囊，即得。
测试例1 阿司匹林生物利用度试验
实验动物健康Wistar大鼠36只，雌雄各半，体重200g±10g。预备饲养7天，实验前禁食不禁水12小时。
实验药物对比例1、实施例1、实施例2制得的胶囊剂。
实验动物将实验动物随机分为三组，每组12只，雌雄各半。分别为对照组、受试组1、受试组2。对照组给予对比例1制得样品，受试组1给予实施例1制得样品，受试组2给予实施例2制得样品。给药时将胶囊打开制为适宜浓度混悬液灌胃。
大鼠的给药剂量如下变所示：
按照上表给药后分别于0.5h、1h、1.5h、1.75h、2h、3h、4h、6h、8h、12h用乙醚将大鼠麻醉后眼底静脉取血0.3mL，置于含肝素钠离心管中，3000rpm离心10min，取上层血浆置冻存管内，-70℃保存，待测。
测定方法采用高效液相色谱法(HPLC)检测大鼠血浆中阿司匹林的含量。
精密量取大鼠血浆样品200μL置离心管中，依次加入内标苯甲酸溶液(100μg/mL)20μL加入甲醇1mL，涡旋30s，10000rpm离心10min，取上清液，10000rpm离心10min。进样20μL
实验结果
项目 对照组 受试组1 受试组2
1.7±0.15 1.6±0.1 1.6±0.1
69.27±1.23 88.83±1.36 98.45±1.51
341.24±9.75 426.89±10.12 507.18±12.47
以AUC0-t计算受试组1和受试组2相对于对照组中阿司匹林的相对生物利用度，结果分别为125.10％±4.51％和148.63％±5.27％。由此可见加入盐酸甜菜碱后可以提高阿司匹林和质子泵抑制剂复方制剂中阿司匹林的生物利用度，尤其当阿司匹林和盐酸甜菜碱混合制备时，对生物利用度的提高效果更为显著。
实施例3 阿司匹林柠檬酸甜菜碱、雷贝拉唑肠溶微丸胶囊
1，阿司匹林柠檬酸甜菜碱肠溶微丸制备
(1)取处方量阿司匹林和柠檬酸甜菜碱以及微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙纤维素分别粉碎过筛；
(2)将阿司匹林、柠檬酸甜菜碱和微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙纤维素混合均匀后，以PVP乙醇溶液为黏合剂制软材，之后使用挤出-滚圆机或离心造粒机得到丸芯；
(3)肠溶包衣液配制：取尤特奇L30D55溶液1000g，加入柠檬酸三乙酯30g，滑石粉15g，搅拌分散均匀，备用；
取步骤(2)所得丸芯，置于底喷式流化床中，包上述肠溶衣，包衣增重15％-25％；
2，雷贝拉唑肠溶微丸制备
(1)制备雷贝拉唑速释微丸取蔗糖丸芯置于离心造粒机中，将雷贝拉唑药粉10g，微晶纤维素150g，碳酸氢钠10g混合均匀后置于供粉机内，以3％HPMC水溶液为黏合剂制备雷贝拉唑速释微丸；
(2)包隔离衣取步骤(1)所制备的雷贝拉唑速释微丸置于流化床中，以3％HMPC水溶液为包衣液，底喷包衣，包衣增重5％-10％；
(3)制备雷贝拉唑肠溶微丸
肠溶包衣液的配制：取尤特奇L30D55溶液1000g，加入柠檬酸三乙酯30g，滑石粉15g，搅拌分散均匀，备用；
取步骤(2)所得微丸，置于底喷式流化床中，包上述肠溶衣，包衣增重15％-25％，即得雷贝拉唑肠溶微丸；
3，胶囊制备
将按上述方法制得的阿司匹林柠檬酸甜菜碱肠溶微丸，雷贝拉唑肠溶微丸(例如阿司匹林50重量份，柠檬酸甜菜碱200重量份，雷贝拉唑10重量份)按一定比例装入胶囊，即得。
实施例4 阿司匹林盐酸甜菜碱、泮托拉唑肠溶片
1、制备阿司匹林、盐酸甜菜碱片芯
处方 用量/g
1 阿司匹林 400
2 盐酸甜菜碱 2000
3 预胶化淀粉 100
4 微晶纤维素 200
5 交联聚乙烯吡咯烷酮 60
6 聚乙烯吡咯烷酮 50
7 微粉硅胶 10
(1)取阿司匹林和盐酸甜菜碱粉碎，过筛；
(2)取辅料分别过筛；
(3)将阿司匹林、盐酸甜菜碱、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，以聚乙烯吡咯烷酮水溶液为粘合剂制备颗粒；
(4)颗粒干燥后整粒，加入微粉硅胶，混合均匀后，压片，即得片芯；
2、包肠溶衣
肠溶包衣液配制：取尤特奇L30D55溶液1000g，加入柠檬酸三乙酯30g，滑石粉15g，搅拌分散均匀，备用；
取步骤1所制备的片芯置于包衣锅中，对片芯进行肠溶包衣，包衣增重8％-12％
3、包隔离衣
取步骤2所制备的包衣片，以3％HMPC水溶液为包衣液，包衣增重3％-5％；
3、泮托拉唑上药
将泮托拉唑分散于3％HMPC水溶液中，在步骤3的基础上包衣增重至每片中含泮托拉唑80mg；
4、包隔离衣
将步骤3所得片剂置于包衣锅中，以3％HMPC水溶液为包衣液，包衣增重3％-5％，即得。
5、包肠溶衣
肠溶包衣液配制：取尤特奇L30D55溶液1000g，加入柠檬酸三乙酯30g，滑石粉15g，搅拌分散均匀，备用；
取步骤4所制备的片置于包衣锅中，进行肠溶包衣，包衣增重8％-12％。
同样，可以按照上述制备方式制备奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等PPI片剂。
以上详细描述了本发明的优选实施方式。但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型。这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (8)

1.一种高生物利用度的阿司匹林药物组合物，包含以下三种活性成分：
成分1：阿司匹林或其盐；
成分2：质子泵抑制剂或其盐；
成分3：甜菜碱或其盐。
2.根据权利要求1所述的阿司匹林药物组合物，其特征在于，阿司匹林为50-400重量份，质子泵抑制剂为10-80重量份，甜菜碱为200-2000重量份。
3.根据权利要求1所述的阿司匹林药物组合物，其特征在于，所述的质子泵抑制剂选自奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑中的一种。
4.根据权利要求3所述的阿司匹林药物组合物，其特征在于，所述的质子泵抑制剂为兰索拉唑，其重量份为15~30，阿司匹林重量份为100~200，甜菜碱重量份为750~1500。
5.根据权利要求4所述的阿司匹林药物组合物，其特征在于，所述的兰索拉唑重量份为15，阿司匹林重量份为100，甜菜碱重量份为750。
6.根据权利要求1-5任一所述的阿司匹林药物组合物制剂，其特征在于，质子泵抑制剂与阿司匹林相互隔离，质子泵抑制剂与甜菜碱也相互隔离。
7.根据权利要求6所述的阿司匹林药物组合物制剂，其特征在于，阿司匹林和甜菜碱混合在一起。
8.根据权利要求1-7任一所述的药物组合物，在制备用于解热、镇痛、抗风湿以及在脑血管和循环系统疾病中抑制血栓和栓塞等疾病的药物中的应用。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2004049095A2 (en) * 2002-11-25 2004-06-10 Jallal Messadek Betaine and salicylic acid compositions
CN102225202A (zh) * 2011-06-22 2011-10-26 山东大学 一种包含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂

Patent Citations (2)

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