CN106905204A - 一种克拉霉素合成过程中甲基化反应溶剂的回收套用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种克拉霉素合成过程中甲基化反应溶剂的回收套用方法。在克拉霉素合成过程的甲基化反应结束后，采用不加水，直接第一次静置分层，分层先把上层有机层用自吸泵泵走，在下层加入少量甲基叔丁基醚或者甲苯进行萃取，萃取后进行第二次静置分层后泵走上层有机层，下层含有二甲基亚砜，通过含有干燥剂的二级过滤器进行过滤，过滤后检测水分，若水分合格，则直接回收套用到克拉霉素合成过程的甲基化反应中，若水分不合格则加入少量甲苯回流分水，直到水分合格后套用。本发明省去了二甲基亚砜的回收过程，安全操作性强，减少“三废”排放，物料成本降低。

Description

一种克拉霉素合成过程中甲基化反应溶剂的回收套用方法
技术领域
本发明涉及了一种克拉霉素合成过程中甲基化反应溶剂的回收套用方法，属于大环内酯类药物中间体及其化合物的制备技术领域。
背景技术
克拉霉素(又称甲红霉素)，其化学名为6-0-甲基红霉素，属14元环大环内酯类抗生素。现有技术中克拉霉素的合成包括下述步骤，以红霉素-A-9肟作为起始原料，依次经过醚化、硅烷化上保护基、甲基化、脱保护基的反应步骤制得目标产物。
所述的甲基化反应，是以(2′，4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟化物(以下简称化合物I)为保护物，经过6位羟基的甲基化合成克拉霉素的中间体(2′，4″-O-双三甲基硅基)-6-O-甲基红霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟化物，如下分子式。
在传统甲基化工艺是硅醚化物投入甲基叔丁醚(甲苯)中，搅拌溶解然后加入二甲基亚砜，降温到0-25度，通入溴甲烷或者加入碘甲烷，然后加入粉末状氢氧化钾，搅拌进行甲基化反应30-60分钟。甲基化反应后，加水终止反应，静置分层，有机层水洗浓缩得甲基化物，二甲基亚砜水层转入下一个工序，用精馏塔经两次精馏，水分、纯度合格后，再进行套用。
传统工艺的缺陷：
1、二甲基亚砜的精馏过程需要高温，且母液中含有大量的固体残渣，容易产生安全问题。
2、回收二甲基亚砜过程中产生大量的高COD溴化钾，处理起来成本非常高。
3、回收二甲基亚砜过程中产生的废气对周边环境影响较大，二甲基亚砜损耗大，传统工艺二甲基亚砜回收率只有80％左右。
4、二甲基亚砜水溶液中的少量有用物料在回收过程中被破坏，造成物料损失。
发明内容
为了解决背景技术中存在的问题，本发明的目的是提出了在克拉霉素合成过程中甲基化反应二甲基亚砜溶剂的回收套用方法。
(2’，4”)-O双三甲基硅基-6-O-甲基红霉素A-9[O-(1-乙氧基--1-甲乙基)]肟是合成克拉霉素的重要中间体，也是合成克拉霉素的关键。其甲基化反应流程为硅醚化物，在甲基叔丁基醚或者甲苯和二甲基亚砜混合溶剂中，通入溴甲烷和氢氧化钾反应制成。其反应如下：
为了克服传统工艺的缺陷，本发明通过以下技术方案进行实施：
在克拉霉素合成过程的甲基化反应结束后，采用不加水，直接第一次静置分层，分层先把上层有机层用自吸泵泵走，在下层加入少量甲基叔丁基醚或者甲苯进行萃取，萃取后进行第二次静置分层后泵走上层有机层，剩余下层；下层含有二甲基亚砜，通过含有干燥剂的二级过滤器进行过滤，滤饼转下一工序进行溴化钾回收套用及分子筛的再生；过滤后的滤液检测水分，若水分合格，则直接回收套用到克拉霉素合成过程的甲基化反应中，若水分不合格则加入少量甲苯回流分水，直到水分合格后套用。
本发明所述的甲基化反应溶剂指的是二甲基亚砜。甲基化反应溶剂组合可以为甲基叔丁基醚和二甲基亚砜，或者甲苯和二甲基亚砜。
甲基化结束后，将温度控制在13-45摄氏度，优选18摄氏度。
所述甲基化结束后第一次静置分层的静置时间为5-100min，优选为30min。
所述第一次静置分层后在下层加入的甲基叔丁基醚或者甲苯的体积为克拉 霉素合成过程的甲基化反应中加入的二甲基亚砜体积的0.01-0.5倍，优选0.1倍。
所述甲基叔丁基醚或者甲苯萃取后第二次静置时间为5-100min，优选30min。
所述过滤器中的干燥剂为分子筛、氯化钙、硫酸钙、硫酸钠等能够除去水分的固体物质，其中优选分子筛。
水分不合格则加入的甲苯体积为克拉霉素合成过程的甲基化反应中加入的二甲基亚砜体积的0.083倍。
相对于传统工艺，本发明的优势主要体现在以下几个方面：
1、减掉了高温回收过程，安全系数大大提高。
2、大部分固废被过滤出来，溴化钾可以废物利用，解决了回收二甲基亚砜过程中产生的废气问题。
3、二甲基亚砜的单耗降低，物料成本下降，使得回收率大大提高。传统工艺二甲基亚砜回收率只有80％左右，新工艺二甲基亚砜回收率可以达到92％以上。
具体实施方式
下面实施案例用来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
本发明的实施例如下：
以下实施例所要求达到的二甲基亚砜水分要求为小于0.2％。
实验例一：
步骤一：在装有搅拌器，温度计的500ml三口烧瓶中加入30g硅醚化物，180ml甲基叔丁基醚，搅拌半小时后充分溶解，加入二甲基亚砜180ml，降温至13-18度，加入碘甲烷10.5g和氢氧化钾7.1g后进行甲基化反应，在保温30min后，停止搅拌，静置30min，用自吸泵泵走上层醚溶液，下层加入18ml甲基叔丁基醚萃取并同时搅拌15min，再静置30min继续用自吸泵泵走上层有机层，剩下含有二甲基亚砜的下层。
步骤二：下层亚砜层，通过含有分子筛的二级过滤器进行过滤，过滤后，滤液进入下一工序回收二甲基亚砜，得到166ml，检测二甲基亚砜水分为0.11％，小于水分标准要求0.2％，因此检验合格，用于下一批次反应；滤饼加入30ml水搅拌溶解，过滤，滤饼为分子筛拿去高温再生循环使用，滤液为溴化钾水溶液，浓缩至白色晶体析出，降温过滤得溴化钾晶体。
实验例二：步骤一与实验例一相同
步骤二：下层亚砜层，通过含有分子筛的二级过滤器，过滤后，回收二甲 基亚砜，得到166ml，检测二甲基亚砜水分为0.13％，小于水分要求0.2％，因此检验合格，用于下一批次反应。滤饼加入30ml水搅拌溶解，过滤，滤饼为分子筛拿去高温再生循环使用，滤液为溴化钾水溶液，浓缩至白色晶体析出，降温过滤得溴化钾晶体。
实验例三：步骤一与实验例一相同
步骤二：下层亚砜层，通过含有分子筛的二级过滤器，过滤后，回收二甲基亚砜，得到165ml，检测二甲基亚砜水分为0.12％，小于水分要求0.2％，因此检验合格，用于下一批次反应。滤饼加入30ml水搅拌溶解，过滤，滤饼为分子筛拿去高温再生循环使用，滤液为溴化钾水溶液，浓缩至白色晶体析出，降温过滤得溴化钾晶体。
实验例四：步骤一与实验例一相同
步骤二：下层亚砜层，通过含有分子筛的二级过滤器，过滤后，回收二甲基亚砜，得到170ml，检测二甲基亚砜水分为0.17％，加入15ml甲苯，回流分水35min，检测水分为0.07％，小于水分要求0.2％，因此检验合格，用于下一批次反应。滤饼加入30ml水搅拌溶解，过滤，滤饼为分子筛拿去高温再生循环使用，滤液为溴化钾水溶液，浓缩至白色晶体析出，降温过滤得溴化钾晶体。
实验例五：在装有搅拌器，温度计的500ml三口烧瓶中加入30g硅醚化物，180ml甲苯，搅拌半小时后充分溶解，加入二甲基亚砜180ml，降温至13-18度，加入碘甲烷10.5g和氢氧化钾7.1g后进行甲基化反应，在保温30min后，停止搅拌，静置30min，用自吸泵泵走上层醚溶液，下层加入18ml甲苯萃取并同时搅拌15min，再静置30min继续用自吸泵泵走上层有机层，剩下含有二甲基亚砜的下层。
步骤二：下层亚砜层，通过含有分子筛的二级过滤器进行过滤，过滤后，回收二甲基亚砜，得到167ml，检测二甲基亚砜水分为0.10％，小于水分要求0.2％，因此检验合格，用于下一批次反应。滤饼加入30ml水搅拌溶解，过滤，滤饼为分子筛拿去高温再生循环使用，滤液为溴化钾水溶液，浓缩至白色晶体析出，降温过滤得溴化钾晶体。
实验例六：步骤一与实验例五相同
步骤二：下层亚砜层，通过含有分子筛的二级过滤器，过滤后，回收二甲基亚砜，得到166ml，检测二甲基亚砜水分为0.12％，小于水分要求0.2％，因此检验合格，用于下一批次反应。滤饼加入30ml水搅拌溶解，过滤，滤饼为分子筛拿去高温再生循环使用，滤液为溴化钾水溶液，浓缩至白色晶体析出，降温过滤得溴化钾晶体。
实验例七：步骤一与实验例五相同
步骤二：下层亚砜层，通过含有分子筛的二级过滤器，过滤后，回收二甲基亚砜，得到166ml，检测二甲基亚砜水分为0.12％，小于水分要求0.2％，因此检验合格，用于下一批次反应。滤饼加入30ml水搅拌溶解，过滤，滤饼为分子筛拿去高温再生循环使用，滤液为溴化钾水溶液，浓缩至白色晶体析出，降温过滤得溴化钾晶体。
实验例八：步骤一与实验例五相同
步骤二：下层亚砜层，通过含有分子筛的二级过滤器，过滤后，回收二甲基亚砜，得到168ml，检测二甲基亚砜水分为0.16％，小于水分要求0.2％，因此加入15ml甲苯，回流分水35min，检测水分为0.07％。检验合格，用于下一批次反应。滤饼加入30ml水搅拌溶解，过滤，滤饼为分子筛拿去高温再生循环使用，滤液为溴化钾水溶液，浓缩至白色晶体析出，降温过滤得溴化钾晶体。
上述实施例中省去了二甲基亚砜的回收过程，大部分固废被过滤出来，解决了回收二甲基亚砜过程中产生的废气问题，可见本发明具有其突出显著的技术效果，能减少“三废”排放，并且安全操作性强，使得物料成本大幅度降低。

Claims (7)

1.一种克拉霉素合成过程中甲基化反应溶剂的回收套用方法，其特征在于：在克拉霉素合成过程的甲基化反应结束后，采用不加水，直接第一次静置分层，分层后先把上层有机层用自吸泵泵走，在下层加入少量甲基叔丁基醚或者甲苯进行萃取，萃取后进行第二次静置分层后泵走上层有机层，下层含有二甲基亚砜，通过含有干燥剂的二级过滤器进行过滤，过滤后检测水分，若水分合格，则直接回收套用到克拉霉素合成过程的甲基化反应中，若水分不合格则加入少量甲苯回流分水，直到水分合格后套用。
2.如权利要求1所述的一种克拉霉素合成过程中甲基化反应溶剂的回收套用方法，其特征在于：甲基化结束后，温度控制在13-45摄氏度。
3.如权利要求1所述的一种克拉霉素合成过程中甲基化反应溶剂的回收套用方法，其特征在于：所述甲基化结束后第一次静置分层的静置时间为5-100min。
4.如权利要求1所述的一种克拉霉素合成过程中甲基化反应溶剂的回收套用方法，其特征在于：所述第一次静置分层后在下层加入的甲基叔丁基醚或者甲苯的体积为克拉霉素合成过程的甲基化反应中加入的二甲基亚砜体积的0.01-0.5倍。
5.如权利要求1所述的一种克拉霉素合成过程中甲基化反应溶剂的回收套用方法，其特征在于：所述甲基叔丁基醚或者甲苯萃取后第二次静置时间为5-100min。
6.如权利要求1所述的一种克拉霉素合成过程中甲基化反应溶剂的回收套用方法，其特征在于：所述过滤器中的干燥剂为分子筛、氯化钙、硫酸钙、硫酸钠等能够除去水分的固体物质。
7.如权利要求1所述的一种克拉霉素合成过程中甲基化反应溶剂的回收套用方法，其特征在于：水分不合格则加入的甲苯体积为克拉霉素合成过程的甲基化反应中加入的二甲基亚砜体积的0.083倍。
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