CN101146815A - 一种制备6-o-甲基红霉素a衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备6－O－甲基红霉素衍生物的改进方法，克拉霉素的中间体，是通过在温和的反应条件下，在C6－C10个碳原子的直链或环烷烃和一种极性惰性溶剂的混合物中，加有碱并使用甲基化剂时，红霉素衍生物发生选择性甲基化作用而制得。

Description

一种制备6-O-甲基红霉素A衍生物的方法
【技术领域】
本发明涉及一种制备6-0-甲基红霉素衍生物的改进方法，克拉霉素的中间体，是通过在温和的反应条件下，在C6-C10个碳原子的直链或环烷烃，如己烷、庚烷、环己烷和一种极性惰性溶剂的混合物中，加有碱并使用甲基化剂时，红霉素衍生物发生选择性甲基化作用而制得。
【背景技术】
结构式I所示的6-0-甲基红霉素(克林霉素)
Figure A20068000951200041
结构式I
是一种红霉素A的半合成大环内酯抗生素。它对于革兰氏阳性菌，一些革兰氏阴性菌，厌氧菌等有极好的抗菌活性。克林霉素口服时有效。
克林霉素已经在美国专利4,331,803中首次公开。此后，文献中也已经报道了多种不同的制备6-0-甲基红霉素A的方法。其中最有效的方法包括以下步骤：(a)用一个被取代的肟基来保护9-桥氧基；(b)保护2’和4″位的羟基；(c)甲基化6位的羟基以保护克拉霉素肟代衍生物；并(d)除去2
4″和9位的保护基。合成克林霉素的关键步骤是第三步(c)，其中包括了结构式II所示的红霉素A在6-羟基位置上的选择性甲基化作用，
Figure A20068000951200051
结构式II
其中R是氢原子或一个取代基如一个低碳数烷基，它被取代或者没有被取代，一个芳基取代甲基，一个取代烷氧基，或者一个烷硫基；R1是2’，4”-二三甲基甲硅烷基，2’-苄氧羰基，3’-二苄氧羰基或其它烃基保护基。
美国专利4,331,803公开了一种在碱和极性溶剂存在下，使用甲基化剂使红霉素的6位羟基发生甲基化作用的方法。然而，使用特殊的反应条件，其它的羟基也会随着6-0H基一起被甲基化，因此，得到所需质量的产品就需要额外的纯化，从而产量降低。
美国专利4,679,109公开了使用如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺或其混合物以及由这些溶剂和四氢呋喃组成的混合物等极性惰性溶剂在6位进行选择性甲基化。在方法实例中，使用二甲胺溶液有效终止甲基化作用后再用己烷萃取。该方法的主要缺点源自商业观点，由于四氢呋喃总是均匀的分布在二甲基亚砜水层和己烷层，因此非常难于还原。
美国专利5,719,272公开了一种甲基化作用的方法，其中推荐甲基叔丁基醚与极性惰性溶剂同时存在。
最近，一份美国专利申请US2004/0010128 A，描述了一种通过红霉素A衍生物在5-15℃时、在甲苯和极性惰性溶剂混合物中，加有碱并使用甲基化剂时红霉素A衍生物6位的羟基进行选择性甲基化作用的方法。
上述方法中大多数都具有的共同的主要缺点是产量低且纯度低。所期望的产品总是会含有其它羟基甲基化的化合物，从而为了获得要求质量的产品就需要额外的纯化。
鉴于上述情况，就迫切需要发展一种简单，经济且环保的红霉素A的6-羟基选择性甲基化作用方法，它易于工业化规模操作。
因此，本发明提供了一种简单的用于制备6-0-甲基红霉素A衍生物的选择性甲基化作用的方法，并用其所得的衍生物获得高产量、高纯度的克林霉素。
【发明概述】
本发明涉及一种制备6-0-甲基红霉素A衍生物的方法，它包括在温和的反应条件下，在C6-C10个碳原子的直链或环烷烃，如己烷、庚烷、环己烷等和一种极性惰性溶剂的混合物中，加有碱并使用甲基化剂时，红霉素衍生物发生选择性甲基化作用。
更具体地说，上述6-0-甲基红霉素A肟衍生物被用于制备高产量、高纯度的克林霉素。
【发明内容】
本发明涉及通过在红霉素A衍生物在6位上进行的选择性甲基化作用制备6-0-甲基红霉素A衍生物。红霉素A衍生物是指在2’，4”羟基的氢原子没有被取代或被常规取代基取代的红霉素A，包括2’，4”-二三甲基甲硅烷基，2’-苄氧羰基或3’-二苄氧羰基。并且红霉素A衍生物包括在9位上有共同结构的红霉素A9-肟，
Figure A20068000951200061
其中R是氢原子或一个取代基如一个低碳数烷基基团，它被取代或者没有被取代，一个芳基取代甲基，一个取代烷氧基，或者一个烷硫基。
通过现有技术中的方法可以制备红霉素A衍生物。在C6-C10个碳原子的直链或环烷烃，如己烷、庚烷、环己烷等等和一种极性惰性溶剂混合物中进行红霉素A衍生物的特殊甲基化作用。极性惰性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、六甲基磷酸三酰胺等等。
使用的甲基化剂是现有技术中公知的常规甲基化剂，如甲基碘、甲基溴、氯甲基硫酸二甲酯，对甲苯磺酸甲酯，甲基磺酸甲酯等等。
常用的碱是金属氢氧化物和金属氢化物，如氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，氢化钾等等。
使用直链或环烷烃是有效的，优选含一种极性惰性溶剂的环己烷，因为使用烷烃时，反应物分成两层，而大部分的杂质留在二甲基亚砜层，从而得到纯的产物。烷烃和极性惰性溶剂的比值选择范围为1∶0.5-1∶5，优选使用1∶1。反应优选在15-60℃下发生，最优选在18-30℃之间。在室温的温度范围内发生反应是有效的，较高的温度会形成更多不需要的副产物，而在低温下，反应速度会下降且有时反应会不完全以及因设备过冷而增加负荷。
反应通常在温合的条件下进行1/2-2小时，优选1小时完成。反应的完成通过高效液相色谱检测来控制。反应完成后，反应混合物被二甲胺和水稀释。然后有机层被分离，所需的甲基化化合物通过溶剂蒸馏被分离出来。溶剂可大量回收利用。此外，6-0-甲基衍生物被双保护，从而制得高产量、高纯度的克林霉素。本发明实现的主要优点是：
●使用烷烃优选环己烷使红霉素A衍生物在温和条件下进行选择性甲基化作用，因此有利于工业生产和环境保护。
●从该中间体能获得高产量、高纯度的克林霉素。
●反应混合物的双相性使得较易分层，从而使得操作简易。
●溶剂可大量回收利用。
【具体实施方式】
下面是本发明方法的实施例，它不是以任何方式来限制本发明的范围。
实施例一
2’、4″-0-(三甲基硅)红霉素A9-0-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟的制备
在5℃条件下，将结构式II的红霉素A肟溶液(R和Ri＝氢；100克)加入二氯甲烷(350毫升)，2-甲氧基丙烯(25克)和吡啶碱(26克)中，并在20-25℃下搅拌3-1/2小时。在15℃下加入六甲基二硅氮烷(26克)并不断搅拌2h后，加入180毫升10％碳酸氢钠水溶液后出现分层。水层用二氯甲烷(1×100毫升)萃取。合并有机层并水洗(2×200毫升)。完全蒸馏二氯甲烷以获得残渣。
2’、4″-0-二(三甲基硅)-6-0-甲基红霉素A9-0-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟的制备
将环己烷(1600毫升)加入上述残渣中得到澄清溶液。20-25℃下加入二甲基亚砜(1600毫升)。先后加入粉状氢氧化钾(36克)、碘甲烷(56克)并搅拌30分钟至60分钟。加入反应混合物甲胺(39.6克)和水(650毫升)并搅拌1/2小时。分离出有机层，水层进一步用环己烷(650毫升)提取。合并有机层并水洗(2×500毫升)，然后除去溶剂即得到标题化合物。制备克拉霉素
将通过上述步骤得到的甲基化合物溶解于600毫升乙醇/水(1∶1)。在这个溶液中加入260克亚硫酸氢钠和23克98％甲酸，并将反应混合物回流三小时。然后，将反应混合物用200毫升水稀释并用氢氧化钠溶液将ph值调整到10.2。25-35℃下搅拌反应物混合物1小时，过滤沉淀物，水洗并乙醇结晶得到56g标题化合物，用高效液相色谱法测得其纯度为98.5％。

Claims (11)

1.一种制备6-O-甲基红霉素A衍生物的方法，其特征在于包括如结构式II所示的红霉素A衍生物的选择性甲基化作用。
Figure A2006800095120002C1
结构式II
其中R是氢原子或一个取代基如一个低碳数烷基，它被取代或者没有被取代，一个芳基取代甲基，一个取代烷氧基，或者一个烷硫基；R1是2’，4”-二三甲基甲硅烷基，2’-苄氧羰基，3’-二苄氧羰基或其它烃基保护基，
在温和的反应条件下，在C6-C10个碳原子的直链或环烷烃和一种极性惰性溶剂的混合物中，加有碱并使用甲基化剂时。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于直链或环烷烃是选自C6-C10个碳原子的己烷、庚烷和环己烷。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于直链或环烷烃是环己烷。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于反应控制在12-60℃温度之间。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于反应控制在15-30℃温度之间。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于甲基化剂是甲基碘、甲基溴、甲基氯和硫酸二甲酯。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于极性惰性溶剂选自包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1，2-二甲氧基乙烷和六甲基磷酸三酰胺。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于极性惰性溶剂是二甲基亚砜。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于碱是氢氧化钾，氢氧化钠，氢化钠或氢化钾。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于碱是氢氧化钾。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于6-O-甲基红霉素A衍生物是通过常规方法被转变成如结构式I所示的克林霉素。
Figure A2006800095120003C1
结构式I
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