CN106854179A - 地喹氯铵及其类似物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种地喹氯铵及其类似物的制备方法，具体涉及一种制备式I化合物的方法，包括以下步骤：(1)将式II化合物加入到含有Cl‑和水的溶液中，反应；(2)向步骤(1)的产物中加入氧化剂，反应；其中，R和R1各自独立地选自H原子和C1～C6烷基，n为4～20。本发明方法具有较高的收率。

Description

地喹氯铵及其类似物的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及地喹氯铵及其类似物的制备方法。
背景技术
地喹氯铵(CAS：522-51-0)，又名克菌定，为广谱抗菌药，主要用于急性咽喉炎，口腔杀菌消炎等。地喹氯铵是一种阳离子表面活性剂，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及白色念珠菌、螺旋体等均有杀灭作用。
地喹氯铵口腔用药后可以有效地杀灭导致口腔溃疡的细菌。临床研究在使用常规治疗口腔溃疡的基础上，加用具有抗菌消炎作用的地喹氯铵含片，结果治疗组的总有效率达90.7％，且未见不良反应的发生。地喹氯铵治疗轻、中度口腔溃疡具有疗效显著、使用方便、患者易于接受、副作用少等优点，值得临床推广使用。
地喹氯铵的特点是杀菌范围广、作用快、效力强，几乎无毒性和刺激性，而且其活性不受唾液和血清的影响，也不会被血液吸收，服用后随粪便排出体外。从毒性实验来看，该产品是一个安全性极高的品种，对孕妇、哺乳期妇女的危害性也很小。
随着环境的恶化，口腔和咽喉部疾病已成为常见病，多发病。地喹氯铵在临床上一直得到广泛的应用。
中国专利CN103387537A公开了一种化合物地喹氯铵的制备方法，该发明采用无毒的异戊醇作为反应溶剂，制备得到地喹氯铵，产物收率约为45％。如何提高地喹氯铵的收率是技术人员一直致力解决的问题。
发明内容
本发明人发现，采用本发明方法制备地喹氯铵及其类似物，能够提高产物收率。
本发明的一个目的是提供一种制备地喹氯铵及其类似物的方法，本发明的再一个目的是提供一种高收率制备地喹氯铵及其类似物的方法。
本发明第一方面提供一种制备式I化合物的方法，包括以下步骤：
(1)将式II化合物加入到含有Cl-和水的溶液中，反应；
(2)向步骤(1)的产物中加入氧化剂，反应；
其中，R和R1各自独立地选自H原子和C1～C6烷基，n为4～20。
在一个实施方案中，步骤(1)的产物中含有碘离子，步骤(2)加入的氧化剂能够将碘离子氧化成为碘单质。
发明人出人意料地发现，在含水的溶液中，碘离子被氧化为碘单质的反应更容易发生，且发生得更充分，通过将碘离子转化为碘单质，使得式I化合物(如地喹氯铵)的产率更高。
发明人还发现，使用不含水的溶剂(例如甲醇)作为反应溶剂时，碘离子的氧化反应不容易发生，式I化合物(如地喹氯铵)的产率较低。
在一个实施方案中，本发明任一项的制备式I化合物的方法，所述含有Cl-和水的溶液为含HCl和水的溶液，优选为盐酸。
在一个实施方案中，所述盐酸中HCl的浓度为20wt％以上，优选20～37wt％，再例如20～30wt％。
使用盐酸作为反应原料，不会引入其他盐基离子，有利于产物的提纯。
使用高浓度盐酸(HCl浓度约20～37wt％)作为反应原料，其中Cl-离子的浓度较高，有利于反应平衡向生成式I化合物(如地喹氯铵)的方向进行。
在一个实施方案中，本发明任一项的制备式I化合物的方法，其中步骤(1)，将每2～3mol的式II化合物加入到8～15L含有Cl-和水的溶液中，反应。
每2～3mol的式II化合物加入到8～15L含有Cl-和水的溶液中反应，有利于式II化合物在溶液中充分地分散和反应，避免式II化合物因溶剂过少发生聚团，不能充分参与反应。
在一个实施方案中，本发明任一项的制备式I化合物的方法，所述氧化剂是气体；
优选地，所述氧化剂包括空气、氧气和/或氯气。
在一个实施方案中，所述氧化剂为氯气，在每10L含有Cl-和水的溶液中，氯气的通入速度为0.5～1.5L/分钟，例如1L/分钟。
在一个实施方案中，所述氧化剂为空气，在每10L含有Cl-和水的溶液中，空气的通入速度为2～4L/分钟，例如3L/分钟。
在一个实施方案中，所述氧化剂为氧气，在每10L含有Cl-和水的溶液中，空气的通入速度为0.5～1.5L/分钟，例如1L/分钟。
发明人发现，若氧化性气体通入速度过慢，反应时间太长，效率太低；若氧化性气体通入速度过快，反应可能会很剧烈，导致会导致发生喷料等不良后果。
在一个实施方案中，本发明任一项的的制备式I化合物的方法，所述氧化剂能够将碘离子氧化成碘单质，所述氧化剂不能将氯离子氧化。
发明人发现，氧气、氯气或空气能够选择性地将碘离子氧化成碘单质，而不氧化氯离子。而且，氧气、氯气或空气与碘离子反应后的产物很容易通过后续处理步骤去除，基本无残留。
在一个实施方案中，本发明任一项的的制备式I化合物的方法，具有以下一项或多项特征：
a)步骤(1)中，反应在回流状态下进行；
b)步骤(1)中，反应的温度为含有Cl-和水的溶液的沸点温度(例如60～110℃，再例如80～110℃)；
c)步骤(1)中，反应的时间为1～2小时；
d)步骤(1)中，HCl与式II化合物的摩尔比大于或等于1，优选大于或等于1.5。
在一个实施方案中，本发明任一项的制备式I化合物的方法，具有以下一项或多项特征：
e)步骤(2)中，反应的温度为40～70℃(例如50℃)；
f)步骤(2)中，反应至游离碘离子基本上全部被氧化成为碘单质为止。
在一个实施方案中，步骤(1)中，反应是在常压下进行。
步骤(2)的反应温度在40～70℃(例如50℃)既有利于气体在溶液中的溶解，又能使氧化还原反应顺利进行。
此外，发明人发现，在40～70℃(例如50℃)的温度下，生成的碘单质的颗粒较小，分散性好，便于通过升华的步骤去除。若温度太低，则反应时间太长，或者不彻底，甚至可能形成碘单质成大颗粒发生包裹产物。
在一个实施方案中，本发明任一项的制备式I化合物的方法，还包括以下步骤的一步或多步：
(3)使步骤(2)的产物中的碘单质升华，
优选地，加热步骤(2)的产物使其中的碘单质升华，
进一步优选地，加热温度为约70～90℃，例如80～90℃；
可选地，还在加热时向步骤(2)的产物中通气，例如通空气；
可选地，还通过冷凝并收集升华出的碘单质。
在一个实施方案中，本发明任一项的制备式I化合物的方法，还包括以下步骤：
(4)对所得式I化合物进行以下一步或多步处理：结晶、过滤、洗涤、脱色和重结晶。
加热步骤(2)的产物使其中的碘单质升华的方法，既可以将碘单质从产物中充分分离，又可以通过进一步冷凝将碘单质回收，实现原料的充分利用。
在一个实施方案中，本发明任一项的制备式I化合物的方法，其具有以下一项或多项特征：
g)以式II化合物为原料计，式I化合物的收率大于或等于60％，优选大于或等于70％，再优选大于或等于80％。
h)式I化合物的纯度大于或等于95％，优选大于或等于98％，再优选大于或等于99％。
在一个实施方案中，本发明任一项的制备式I化合物的方法，其具有以下一项或多项特征：
i)R为甲基、乙基或丙基；
j)R1为H原子；
k)n＝8～12；
在一个实施方案中，本发明任一项的制备式I化合物的方法，式I化合物为地喹氯铵，式II化合物为地喹碘铵。
在一个实施方案中，C1～C6烷基是指饱和的直链或支链一价烃基，具有1～6个碳原子，例如1～5个碳原子，再例如1～4个碳原子，再例如1～3个碳原子，包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基，己基等。
在一个实施方案中，所述氧化剂不具有将Cl-氧化成Cl2的氧化能力。
在一个实施方案中，所述氧化剂具有能将I-氧化成I2的氧化能力。
在一个实施方案中，地喹氯铵主要由以下反应合成：以4-氨基喹哪啶(3)和1,10-二碘癸烷为起始原料，在溶剂硝基苯中反应，得到地喹碘铵(2)，再用地喹碘铵(2)制备地喹氯铵(1)，反应式如下：
在本文中，所述地喹氯铵及其类似物是指具有式I结构的化合物。
本文中如无特别说明，所有百分数均代表质量分数。
本发明的有益技术效果
本发明的一些实施例具有如下的一项或多项有益效果：
1)一些实施例制备地喹氯铵的方法，通过去除溶液中的碘离子，使反应向生成产物的方向进行，提高了地喹氯铵的收率；
2)一些实施例制备地喹氯铵的方法，去除碘离子的方式是：将地喹碘铵加入到含Cl-和水的溶液中反应，并通过加入氧化剂的方式将碘离子氧化成碘单质；
上述方法既提高地喹氯铵的收率，又能回收得到的单质碘，还有便于产物的提纯；
3)一些实施例制备地喹氯铵的方法，通过加热的方式使溶液中的碘单质升华，进一步通过冷凝的方式回收碘单质，减少了废弃物的排放，提高了原料的利用；
4)一些实施例制备地喹氯铵的方法，采用空气、氧气或氯气作为氧化剂，具有成本低，操作简单，反应后无残留的优点；
5)一些实施例制备地喹氯铵的方法，具有产物的总收率高、操作简单、生产成本低、产品质量稳定、产物纯化方便、副产物易于回收资源化等一项或多项优点，适合于工业化生产。
具体实施方式
现在将详细提及本发明的具体实施方案。尽管结合这些具体的实施方案描述本发明，但应认识到不打算限制本发明到这些具体实施方案。相反，这些实施方案意欲覆盖可包括在由权利要求限定的发明精神和范围内的替代、改变或等价实施方案。在下面的描述中，阐述了大量具体细节以便提供对本发明的全面理解。本发明可在没有部分或全部这些具体细节的情况下被实施。在其它情况下，为了不使本发明不必要地模糊，没有详细描述熟知的工艺操作。
当与本说明书和附加权利要求中的“包括”、“方法包括”、“装置包括”或类似语言联合使用时，单数形式“某”、“某个”、“该”包括复数引用，除非上下文另外清楚指明。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。
下述具体实施方式中，以地喹碘铵(一种式II化合物)和地喹氯铵(一种式I化合物)为例，描述本发明的制备方法。
下述具体实施方式中涉及到的物质的结构式、中文名称及CAS号如表1所示。
表1
下述具体实施方式中涉及的地喹碘铵由以下方法合成：
地喹碘铵的合成
将4-氨基喹哪啶4kg(25.3mol)、双碘癸烷4.3kg(10.9mol)、硝基苯9L投入到反应罐中，搅拌，加热升温至150～160℃，维持温度反应6小时，冷却至室温，过滤，分别用甲醇泡洗2次(每次4L)，滤干，用5％盐酸溶液泡洗2次，水洗至pH为6，滤干，再用适量甲醇淋洗一次，滤干，60-70℃烘干，得灰黄色粉末，即癸烷1，10-双(4-氨基喹哪啶碘代)盐(简称地喹碘铵)。所得地喹碘铵质量3.64kg，收率约47％。经检测，地喹碘铵熔点为300-308℃。
对比例1地喹氯铵的合成(甲醇+干燥氯化氢气体法)
将地喹碘铵3.6kg(5.07mol)和甲醇40L投入到反应罐中，升温回流30分钟，通入干燥的氯化氢气体至饱和，通毕，保温2小时。然后减压蒸出甲醇约为28L，冷却至室温，冷冻析结晶放置过夜，滤干，先用5％盐酸溶液泡洗两次，再用水泡洗至pH为6～7，出料，干燥得浅灰白色粉末，即地喹氯铵粗品2.69kg。收率100.5％。熔点大于308℃分解。加入30倍的沸水和1％的针剂用活性炭脱色并重结晶，得到1.3kg的白色结晶状的地喹氯铵。收率50％。经检测，地喹氯铵纯度为95.3％
实施例1地喹氯铵的合成(20wt％盐酸+氯气法)
将地喹碘铵1.8kg(2.54mol)和浓度为20wt％的盐酸10L投入到反应罐中，搅拌并升温回流(回流温度约100～110℃)，反应1小时。
将反应罐中溶液待降温到50℃，以1L/分钟的速度向溶液中缓慢通入氯气170L(540克，约为7.60mol)，同时以氢氧化钠水溶液吸收未反应的氯气，在三小时内通完，充分快速搅拌溶液，并在50℃保温1小时。观察到溶液颜色变深，并有颗粒状的碘单质生成。
将反应罐中溶液升温至约90℃，并向溶液中通入空气，使碘单质升华，并以冷凝器收集升华出来的碘。待溶液的颜色由深棕变为浅棕时，停止加热和通空气，搅拌，待溶液温降至室温。
将反应罐中的溶液冷冻并放置过夜，使地喹氯铵结晶。过滤溶液得到地喹氯铵结晶，用甲醇洗涤两次，再用水泡洗至pH为6～7，出料，干燥得灰黄色粉末，即地喹氯铵粗品1.35kg。地喹氯铵粗品的收率约100％(从地喹碘铵算起)，熔点大于310℃，同时分解。
向地喹氯铵粗品中加入30倍质量的沸水和1％的针剂用活性炭脱色，并重结晶，得到1.01kg的白色结晶状的地喹氯铵，收率76％(从地喹碘铵算起)。经检测，该地喹氯铵纯度为98.9％。
实施例2地喹氯铵的合成(30wt％盐酸+氯气法)
将地喹碘铵1.8kg(2.54mol)和浓度为30wt％的盐酸10L投入到反应罐中，搅拌并升温回流(温度约80～90℃)，反应1小时。
将反应罐中溶液待降温到50℃，以1L/分钟的速度向溶液中缓慢通入氯气170L(540克，约为7.60mol)，同时以氢氧化钠水溶液吸收未反应的氯气，在三小时内通完，充分快速搅拌溶液，并在50℃保温1小时。观察到溶液颜色变深，并有颗粒状的碘单质生成。
将反应罐中溶液升温至约90℃，并向溶液中通入空气，使碘单质升华，并以冷凝器收集升华出来的碘。待溶液的颜色由深棕变为浅棕时，停止加热和通空气，搅拌，待溶液温降至室温。
将反应罐中的溶液冷冻并放置过夜，使地喹氯铵结晶。过滤溶液得到地喹氯铵结晶，用甲醇洗涤两次，再用水泡洗至pH为6～7，出料，干燥得灰黄色粉末，即地喹氯铵粗品1.33kg。地喹氯铵粗品的收率约99％(从地喹碘铵算起)，熔点大于310℃，同时分解。
向地喹氯铵粗品中加入30倍质量的沸水和1％的针剂用活性炭脱色，并重结晶，得到1.06kg的白色结晶状的地喹氯铵，收率79％(从地喹碘铵算起)。经检测，该地喹氯铵纯度为99.0％。
实施例3地喹氯铵的合成(37wt％盐酸+氯气法)
将地喹碘铵1.8kg(2.54mol)和浓度为37wt％的盐酸10L投入到反应罐中，搅拌并升温回流(温度约60～80℃)，反应1小时。
将反应罐中溶液待降温到50℃，以1L/分钟的速度向溶液中缓慢通入氯气170L(540克，约为7.60mol)，同时以氢氧化钠水溶液吸收未反应的氯气，在三小时内通完，充分快速搅拌溶液，并在50℃保温1小时。观察到溶液颜色变深，并有颗粒状的碘单质生成。
将反应罐中溶液升温至约80℃，并向溶液中通入空气，使碘单质升华，并以冷凝器收集升华出来的碘。待溶液的颜色由深棕变为浅棕时，停止加热和通空气，搅拌，待溶液温降至室温。
将反应罐中的溶液冷冻并放置过夜，使地喹氯铵结晶。过滤溶液得到地喹氯铵结晶，用甲醇洗涤两次，再用水泡洗至pH为6～7，出料，干燥得灰黄色粉末，即地喹氯铵粗品1.33kg。地喹氯铵粗品的收率约99％(从地喹碘铵算起)，熔点大于310℃，同时分解。
向地喹氯铵粗品中加入30倍质量的沸水和1％的针剂用活性炭脱色，并重结晶，得到1.10kg的白色结晶状的地喹氯铵，收率82％(从地喹碘铵算起)。经检测，该地喹氯铵纯度为99.1％。
实施例4地喹氯铵的合成(20wt％盐酸+空气法)
将地喹碘铵1.8kg(2.54mol)和浓度为20wt％的盐酸13L投入到反应罐中，搅拌并升温回流(温度约100～110℃)，反应1小时。
将反应罐中溶液待降温到50℃，以3L/分钟的速度通入经砂芯过滤过的空气，连续通气24小时，同时充分快速搅拌溶液。如果液面明显降低，适当补充盐酸。观察到溶液颜色变深，并有颗粒状的碘单质生成。
将反应罐中溶液升温至90℃，并向溶液中通入空气，使碘单质升华，并以冷凝器收集升华出来的碘。待溶液的颜色由深棕变为浅棕时，停止加热和通空气，搅拌，待溶液温降至室温。
将反应罐中的溶液冷冻，并放置过夜，使地喹氯铵结晶。过滤溶液得到地喹氯铵结晶，用甲醇洗涤两次，再用水泡洗至pH为6～7，出料，干燥得灰黄色粉末，即地喹氯铵粗品1.40kg。地喹氯铵粗品的收率约105％(从地喹碘铵算起)，熔点大于310℃，同时分解。
向地喹氯铵粗品中加入30倍质量的沸水和1％的针剂用活性炭脱色，并重结晶，得到0.90kg的白色结晶状的地喹氯铵，收率67％(从地喹碘铵算起)。经检测，该地喹氯铵纯度为98.8％。
实施例5地喹氯铵的合成(30wt％盐酸+空气法)
将地喹碘铵1.8kg(2.54mol)和浓度为30wt％的盐酸13L投入到反应罐中，搅拌并升温回流(回流温度约80～90℃)，反应1小时。
将反应罐中溶液待降温到50℃，以3L/秒的速度通入经砂芯过滤过的空气，连续通气24小时，同时充分快速搅拌溶液。如果液面明显降低，适当补充盐酸。观察到溶液颜色变深，并有颗粒状的碘单质生成。
将反应罐中溶液升温至90℃，并向溶液中通入空气，使碘单质升华，并以冷凝器收集升华出来的碘。待溶液的颜色由深棕变为浅棕时，停止加热和通空气，搅拌，待溶液温降至室温。
将反应罐中的溶液冷冻，并放置过夜，使地喹氯铵结晶。过滤溶液得到地喹氯铵结晶，用甲醇洗涤两次，再用水泡洗至pH为6～7，出料，干燥得灰黄色粉末，即地喹氯铵粗品1.34kg。地喹氯铵粗品的收率约100％(从地喹碘铵算起)，熔点大于310℃，同时分解。
向地喹氯铵粗品中加入30倍质量的沸水和1％的针剂用活性炭脱色，并重结晶，得到0.95kg的白色结晶状的地喹氯铵，收率71％(从地喹碘铵算起)。经检测，该地喹氯铵纯度为98.7％。
实施例6地喹氯铵的合成(37wt％盐酸+空气法)
将地喹碘铵1.8kg(2.54mol)和浓度为37wt％的盐酸13L投入到反应罐中，搅拌并升温回流(温度约60～80℃)，反应1小时。
将反应罐中溶液待降温到50℃，以3L/秒的速度通入经砂芯过滤过的空气，连续通气24小时，同时充分快速搅拌溶液。如果液面明显降低，适当补充盐酸。观察到溶液颜色变深，并有颗粒状的碘单质生成。
将反应罐中溶液升温至80℃，并向溶液中通入空气，使碘单质升华，并以冷凝器收集升华出来的碘。待溶液的颜色由深棕变为浅棕时，停止加热和通空气，搅拌，待溶液温降至室温。
将反应罐中的溶液冷冻，并放置过夜，使地喹氯铵结晶。过滤溶液得到地喹氯铵结晶，用甲醇洗涤两次，再用水泡洗至pH为6～7，出料，干燥得灰黄色粉末，即地喹氯铵粗品1.34kg。地喹氯铵粗品的收率约100％(从地喹碘铵算起)，熔点大于310℃，同时分解。
向地喹氯铵粗品中加入30倍质量的沸水和1％的针剂用活性炭脱色，并重结晶，得到0.98kg的白色结晶状的地喹氯铵，收率73％(从地喹碘铵算起)。经检测，该地喹氯铵纯度为98.7％。
实施例7地喹氯铵的合成(20wt％盐酸+纯氧气法)
将地喹碘铵1.8kg(2.54mol)和浓度约20wt％的盐酸13L投入到反应罐中，搅拌并升温回流(回流温度约100～110℃)，反应1小时。
将反应罐中溶液待降温到50℃，以1L/分钟的速度向溶液中缓慢通入纯氧气，连续通气16小时，同时充分快速搅拌溶液。如果液面明显降低，适当补充盐酸。观察到溶液颜色变深，并有颗粒状的碘单质生成。
将反应罐中溶液升温至90℃，并向溶液中通入空气，使碘单质升华，并以冷凝器收集升华出来的碘。待溶液的颜色由深棕变为浅棕时，停止加热和通空气，搅拌，待溶液温降至室温。
将反应罐中的溶液冷冻，并放置过夜，使地喹氯铵结晶。过滤溶液得到地喹氯铵结晶，用甲醇洗涤两次，再用水泡洗至pH为6～7，出料，干燥得灰黄色粉末，即地喹氯铵粗品1.38kg。地喹氯铵粗品的收率约103％(从地喹碘铵算起)，熔点大于310℃，同时分解。
向地喹氯铵粗品中加入30倍质量的沸水和1％的针剂用活性炭脱色，并重结晶，得到0.92kg的白色结晶状的地喹氯铵，收率76％(从地喹碘铵算起)。经检测，该地喹氯铵纯度为98.7％。
实施例8地喹氯铵的合成(30％盐酸+纯氧气法)
将地喹碘铵1.8kg(2.54mol)和浓度约30wt％的盐酸13L投入到反应罐中，搅拌并升温回流(温度约80～90℃)，反应1小时。
将反应罐中溶液待降温到50℃，以1L/秒的速度向溶液中缓慢通入纯氧气，连续通气16小时，同时充分快速搅拌溶液。如果液面明显降低，适当补充盐酸。观察到溶液颜色变深，并有颗粒状的碘单质生成。
将反应罐中溶液升温至90℃，并向溶液中通入空气，使碘单质升华，并以冷凝器收集升华出来的碘。待溶液的颜色由深棕变为浅棕时，停止加热和通空气，搅拌，待溶液温降至室温。
将反应罐中的溶液冷冻，并放置过夜，使地喹氯铵结晶。过滤溶液得到地喹氯铵结晶，用甲醇洗涤两次，再用水泡洗至pH为6～7，出料，干燥得灰黄色粉末，即地喹氯铵粗品1.34kg。地喹氯铵粗品的收率约100％(从地喹碘铵算起)，熔点大于310℃，同时分解。
向地喹氯铵粗品中加入30倍质量的沸水和1％的针剂用活性炭脱色，并重结晶，得到0.96kg的白色结晶状的地喹氯铵，收率72％(从地喹碘铵算起)。经检测，该地喹氯铵纯度为98.9％。
实施例9地喹氯铵的合成(37％盐酸+纯氧气法)
将地喹碘铵1.8kg(2.54mol)和浓度约37wt％的盐酸13L投入到反应罐中，搅拌并升温回流(温度约60～80℃)，反应1小时。
将反应罐中溶液待降温到50℃，以1L/秒的速度向溶液中缓慢通入纯氧气，连续通气16小时，同时充分快速搅拌溶液。如果液面明显降低，适当补充盐酸。观察到溶液颜色变深，并有颗粒状的碘单质生成。
将反应罐中溶液升温至80℃，并向溶液中通入空气，使碘单质升华，并以冷凝器收集升华出来的碘。待溶液的颜色由深棕变为浅棕时，停止加热和通空气，搅拌，待溶液温降至室温。
将反应罐中的溶液冷冻，并放置过夜，使地喹氯铵结晶。过滤溶液得到地喹氯铵结晶，用甲醇洗涤两次，再用水泡洗至pH为6～7，出料，干燥得灰黄色粉末，即地喹氯铵粗品1.34kg。地喹氯铵粗品的收率约100％(从地喹碘铵算起)，熔点大于310℃，同时分解。
向地喹氯铵粗品中加入30倍质量的沸水和1％的针剂用活性炭脱色，并重结晶，得到0.99kg的白色结晶状的地喹氯铵，收率74％(从地喹碘铵算起)。经检测，该地喹氯铵纯度为98.9％。
实施例1～9制备地喹氯铵的方法与对比例1相比，能够大幅提高地喹氯铵的收率，得到高纯度的药地喹氯铵。实施例1～9的方法简单易操作，能大幅降低地喹氯铵的生产成本，且反应条件温和，适合于工业化生产。
上述具体实施方式中，地喹氯铵纯度检测方法如下：
取地喹氯铵样品约0.3g，精密称定，加冰醋酸40ml，微热并回流溶解后，乘热加醋酸汞试液5ml，冷却，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显纯蓝色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于26.38mg的地喹氯铵C30H40Cl2N4。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims (10)

1.一种制备式I化合物的方法，包括以下步骤：
(1)将式II化合物加入到含有Cl-和水的溶液中，反应；
(2)向步骤(1)的产物中加入氧化剂，反应；
其中，R和R1各自独立地选自H原子和C1～C6烷基，n为4～20。
2.根据权利要求1所述的制备式I化合物的方法，所述氧化剂是气体；
优选地，所述氧化剂包括空气、氧气和/或氯气。
3.根据权利要求1所述的制备式I化合物的方法，所述含有Cl-和水的溶液为含有HCl和水的溶液，优选为盐酸；
优选地，所述盐酸中HCl的浓度为20wt％以上，例如20～37wt％，再例如20～30wt％。
4.根据权利要求1所述的制备式I化合物的方法，所述氧化剂能够将碘离子氧化成碘单质，所述氧化剂不能将氯离子氧化。
5.根据权利要求1所述的制备式I化合物的方法，具有以下一项或多项特征：
a)步骤(1)中，反应在回流状态下进行；
b)步骤(1)中，反应的温度为含有Cl-和水的溶液的沸点温度(例如60～110℃，再例如80～110℃)；
c)步骤(1)中，反应的时间为1～2小时；
d)步骤(1)中，Cl-与式II化合物的摩尔比大于1，优选大于或等于1.5。
6.根据权利要求1所述的制备式I化合物的方法，具有以下一项或多项特征：
e)步骤(2)中，反应的温度为40～70℃(例如50℃)；
f)步骤(2)中，反应至氧化剂将基本上全部的碘离子都氧化成为碘单质为止。
7.根据权利要求1所述的制备式I化合物的方法，还包括以下步骤：
(3)使步骤(2)的产物中的碘单质升华，
优选地，加热步骤(2)的产物使其中的碘单质升华，
可选地，还在加热时向步骤(2)的产物中通气，例如通空气；
可选地，还通过冷凝并收集升华出的碘单质。
8.根据权利要求1所述的制备式I化合物的方法，还包括以下步骤：
(4)对所得式I化合物进行以下一步或多步处理：结晶、过滤、洗涤、脱色和重结晶。
9.根据权利要求1～9任一项所述的制备式I化合物的方法，其具有以下一项或多项特征：
g)R为甲基、乙基或丙基；
h)R1为H原子；
i)n＝8～12。
10.根据权利要求1～9任一项所述的制备式I化合物的方法，式I化合物为地喹氯铵，式II化合物为地喹碘铵。
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