CN106841487A - 一种索拉非尼中杂质的检测方法及其应用 - Google Patents

一种索拉非尼中杂质的检测方法及其应用 Download PDF

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CN106841487A CN201510887153.7A CN201510887153A CN106841487A CN 106841487 A CN106841487 A CN 106841487A CN 201510887153 A CN201510887153 A CN 201510887153A CN 106841487 A CN106841487 A CN 106841487A
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salting liquid
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董晓亚
赵彤
李兴伟
黄淑云
蒋庆峰
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体提供了一种索拉非尼中杂质的液相检测方法，该检测方法采用液相色谱法。色谱条件如下：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；流动相A是盐溶液；流动相B是乙腈、甲醇、乙醇任一种或者两种的混合液；溶剂是含离子对试剂的盐溶液或其与甲醇、乙腈、乙醇任一种或两种的混合溶液。本发明提供的检测方法具有较高的灵敏度和专属性，操作简捷，分离度符合标准，可快速准确的检测出索拉非尼中的杂质，可用于索拉非尼的质量控制，并为此类化合物的研究开发及质量检测奠定了基础，具有现实意义。

Description

一种索拉非尼中杂质的检测方法及其应用
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种索拉非尼中杂质的液相检测方法及其应用。
背景技术
索拉非尼(英文名：Sorafenib)化学名为4-[4[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，分子式为C28H24CIF3N4O6S，分子量为637.03，CAS登录号:284461-73-0。其结构如式I所示。
索拉菲尼是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物。为新型口服多靶向激酶(VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、RAF、C-kit、FLT-3等)抑制剂，抑制肿瘤细胞增殖，亦可抑制肿瘤血管生成，中位无疾病进展生存期(PFS)达41周，临床76％的患者显示肿瘤缩小，安全性高，耐受性良好。本品已于2005年首次在美国上市，作为治疗晚期肾癌的一线药物。法国、德国、爱尔兰、意大利、澳大利亚等国2006年上市，日本2008年上市。2006年FDA和EMEA授予其治疗晚期肝癌罕见病用药。
通常以化合物2-吡啶甲酸为起始原料经氯化、甲酯化、酰胺化、亲核取代、缩合、成盐等反应合成索拉非尼。在此合成工艺中会产生吡啶酰胺苯基醚、PAPE-氨基甲酸乙酯、PAPE-尿素、PAPE-氨基甲酸异丙酯、CTF-苯胺、脱氯化合物、CTF-氨基甲酸乙酯、2-氯-3-TF-化合物、CTF-尿素等杂质。建立检测方法对这些杂质进行控制是十分必要的。需要建立检测索拉非尼中杂质且分离度符合标准的检测方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效液相色谱法分离测定索拉非尼中吡啶酰胺苯基醚、PAPE-氨基甲酸乙酯、PAPE-尿素、PAPE-氨基甲酸异丙酯、CTF-苯胺、脱氯化合物、CTF-氨基甲酸乙酯、2-氯-3-TF-化合物、CTF-尿素、N,N’-二[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲、N-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲12个杂质的方法，可用于索拉非尼的制备过程和最终产品的质量控制。
所述色谱条件如下：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，流动相A是盐溶液，流动相B是乙腈、甲醇、乙醇任一种或者两种的混合液，溶剂是盐溶液或其与甲醇、乙腈、乙醇任一种或两种的混合溶液。
优选地，色谱柱的理论塔板数按索拉非尼计算不低于5000。
优选地，所述的流动相A是盐溶液，流动相B为乙醇∶乙腈＝10：90～70：30的混合液，溶剂是A:B＝10：90～70：30。
优选地，所述的盐溶液pH值范围为2～7，优选pH值范围为2～4。
优选地，所述的盐溶液选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢胺、磷酸氢二胺、甲酸胺或乙酸胺的溶液；该盐溶液可以含有离子对试剂，所述的离子对试剂选用四丁基氢氧化铵、十六烷基三甲基溴化铵、四丁基溴化铵、庚烷磺酸钠、辛烷磺酸钠、己烷磺酸钠或十二烷基磺酸钠。
优选地，所述含盐溶液为磷酸二氢钾，浓度为0.001～0.01mol/L，最佳浓度约为0.006mol/L。
优选地，所述的流动相A盐溶液按如下方法配置：取磷酸二氢钾395.4mg溶于500mL水，稀磷酸调pH至2～4；流动相B为乙醇∶乙腈＝(10：90～70：30)的混合液，以流动相体积为100％计，梯度设置如下：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 75～50 25～50
2～10 75～50 25～50
10～30 50～20 50～80
30～35 75～50 25～50
35～40 75～50 25～50
根据本发明提供的检测方法，其中，所述色谱柱选自选自ZORBAX Eclipse PlusC8、ZORBAX Eclipse XDB-苯基柱、ZORBAX Eclipse XDB-CN、Waters symmetry C18；优选为Waters symmetry C18。
根据本发明提供的检测方法，其中，流动相的流速为0.2-1.2ml/min；优选为0.5-1ml/min。
根据本发明提供的检测方法，其中，所述色谱柱的柱温为20～60℃；优选为30～40℃。
根据本发明提供的检测方法，其中，所述检测器为紫外检测器，示差检测器，蒸发光散射检测器，二极管阵列检测器；优选为紫外检测器与二极管阵列检测器。
根据本发明提供的检测方法，其中，测波长为200-300nm；优选为220-260nm；更优选为235nm。
本发明还提供一种上述检测方法在索拉非尼制剂检测中的应用，其中，所述索拉非尼制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、控释制剂或缓释制剂的形式。
本发明提供的索拉非尼中杂质的检测方法采用高效液相色谱法实现了12个杂质的快速准确测定，具有较高的灵敏度和专属性，操作简捷，分离度符合标准(即，主峰与杂质分离度均大于1.50)(相邻两峰的保留时间之差与平均峰宽的比值。也叫分辨率，表示相邻两峰的分离程度。R越大，表明相邻两组分分离越好。一般说当R＜1时，两峰有部分重叠；当R＝1.0时，分离度可达98％；当R＝1.5时，分离度可达99.7％。通常用R＝1.5作为相邻两组分已完全分离的标志。当R＝1时，称为4σ分离，两峰基本分离，裸露峰面积为95.4％，内侧峰基重叠约2％。R＝1.5时，称为6σ分离，裸露峰面积为99.7％。R≥1.5称为完全分离。《中国药典》规定R应大于1.5。分离度计算公式：R＝2(tR2-tR1)/(W1+W2))，可用于索拉非尼的质量控制，并为此类化合物的研究开发及质量检测奠定了基础，具有现实意义。
附图说明
图1是实施例3中系统适应性溶液的液相色谱图；
图2是实施例3中系统适应性溶液的液相色谱图的局部放大图；
图3是实施例3中供试品溶液的液相色谱图；
图4是实施例3中供试品溶液的液相色谱图的局部放大图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1
溶剂的选择及供试品溶液的浓度的选择：
溶解样品的溶剂的选择，我们分别用水、乙腈、乙醇、流动相溶解样品，其中流动相对样品的溶解度最好。
我们使用流动相作为样品的溶剂，分别配成0.5mg/mL、0.6mg/mL和0.8mg/mL，0.8mg/mL更适于样品中杂质的检出，我们最终选择0.8mg/mL作为供试品溶液的浓度。
实施例2
流动相中盐溶液的选择：
液相色谱法常用到各种各样的盐溶液，如：磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢胺、磷酸氢二胺、甲酸胺或乙酸胺等。所述的离子对试剂选自四丁基氢氧化铵、十六烷基三甲基溴化铵、四丁基溴化铵、庚烷磺酸钠、辛烷磺酸钠、己烷磺酸钠或十二烷基磺酸钠。
盐溶液浓度的选择，我们对盐溶液浓度进行了考察，确定浓度为0.001～0.01mol/L为合适的浓度区间，最佳浓度为0.006mol/L。
实施例3
1)仪器与检测条件
美国沃特式公司生产的Waters 2695液相色谱仪，自动进样器，PDA检测器，色谱柱：Waters symmetry C18(3.5μm，4.6×150mm)；检测波长：235mn；柱温：35℃；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾395.4mg溶于500mL水，稀磷酸调pH至2)为流动相A，以乙醇∶乙腈(1∶3)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱。
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 65 35
5 65 35
28 20 80
30 65 35
35 65 35
表1杂质的相对保留时间列表
序号 杂质名称 相对保留时间
1 杂质A 0.12
2 杂质B 0.24
3 杂质C 0.28
4 杂质D 0.33
5 杂质E 0.45
6 杂质F 0.73
7 杂质G 0.90
8 杂质H 0.95
9 杂质I 1.72
10 杂质J 0.26
11 杂质K 0.30
12 杂质L 0.68
2)实验步骤
1.溶液的配制：
索拉非尼储备液的配制：取55mg对甲苯磺酸索拉非尼，精密称定于25ml容量瓶，溶于稀释剂定容，混匀，得2.2mg/mL的对甲苯磺酸索拉非尼溶液(含索拉非尼1.6mg/mL)。
杂质储备液的配制：取对甲苯磺酸索拉非尼杂质A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L16mg于100mL容量瓶，稀释剂溶解并定容；取对甲苯磺酸索拉非尼杂质I 45mg于100mL容量瓶，稀释剂溶解并定容。(1.6mg/ml、4.5mg/ml)。
系统适用性溶液：精密称取对甲苯磺酸索拉非尼标准品22mg，移取杂质储备液0.2ml到同一100ml容量瓶，稀释剂稀释至刻度，混匀。(含索拉非尼0.16mg/ml，杂质0.32μg/mL)
供试品溶液：取11mg对甲苯磺酸索拉非尼样品，精密称定于10ml容量瓶，溶于流动相，混匀。(含索拉非尼0.8mg/ml)
2.方法学验证：
2.1系统适应性溶液测定结果及精密度试验(n＝6)
取系统适应性溶液，依次连续进样测定，计算索拉非尼峰面积的RSD％。试验结果见表2。色谱图见附图1及局部放大图附图2，尽管数值有部分重叠，但是可以清楚的看出实现了很好的分离效果。
表2系统适应性溶液测定结果及精密度试验
序号 索拉非尼峰面积
1 16519470
2 16547241
3 16634284
4 16456181
5 16549674
6 16623785
平均值 16555106
RSD％ 0.41
2.2溶液稳定性试验
分别于0h、2h、6h、8h、24h取供试品溶液，进样测定，记录色谱图。计算索拉非尼的峰面积的RSD％，见表3。索拉非尼色谱峰积分面积的RSD％为1.97％，表明索拉非尼在24h内基本稳定。色谱图见附图3及局部放大图附图4。
表3溶液稳定性试验结果(n＝5)
时间 索拉非尼峰面积
0h 16603287
2h 16637521
6h 16642895
8h 16712567
24h 16856782
平均值 16690610
RSD％ 0.61
2.3线性和范围，检测限和定量限见表4
表4方法学验证结果汇总表
杂质名称 线性方程 相关系数 检出限/ng 定量限/ng
杂质A Y＝11.451X+265.13 0.9992 0.831 1.624
杂质B Y＝23.111X－21.729 0.9991 0.824 1.657
杂质C Y＝17.815X－13.5298 0.9993 0.817 1.726
杂质D Y＝76.211X+87.361 0.9995 0.828 1.658
杂质E Y＝81.253X－2.7352 0.9991 0.834 1.663
杂质F Y＝56.238X－34.2229 0.9995 0.815 1.611
杂质G Y＝11.343X－6.2466 0.9992 0.839 1.708
杂质H Y＝34.765X－12.2355 0.9992 0.820 1.728
杂质I Y＝12.333X+17.341 0.9991 1.855 3.674
杂质J Y＝56.812X－23.4821 0.9992 0.833 1.664
杂质K Y＝15314X－53678 0.9995 0.841 1.657
杂质L Y＝6391.1X－646.9 0.9993 0.826 1.699
实施例4
1)仪器与检测条件
美国沃特式公司生产的Waters 2695液相色谱仪，自动进样器，PDA检测器，色谱柱：ZORBAX Eclipse XDB-苯基柱(5μm，4.6×150mm)；检测波长：235mn；柱温：45℃；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾395.4mg溶于500mL水，稀磷酸调pH至4)为流动相A，以乙醇∶乙腈(1∶1)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱。
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 70 30
5 70 30
28 30 70
30 70 30
35 70 30
2)实验步骤
1.溶液的配制：
索拉非尼储备液的配制：取55mg对甲苯磺酸索拉非尼，精密称定于25ml容量瓶，溶于稀释剂定容，混匀，得2.2mg/mL的对甲苯磺酸索拉非尼溶液(含索拉非尼1.6mg/mL)。
杂质储备液的配制：取对甲苯磺酸索拉非尼杂质A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L16mg于100mL容量瓶，稀释剂溶解并定容；取对甲苯磺酸索拉非尼杂质I 45mg于100mL容量瓶，稀释剂溶解并定容。(1.6mg/ml、4.5mg/ml)。
系统适用性溶液：精密称取对甲苯磺酸索拉非尼标准品22mg，移取杂质储备液0.2ml到同一100ml容量瓶，稀释剂稀释至刻度，混匀。(含索拉非尼0.16mg/ml，杂质0.32μg/mL)
供试品溶液：取11mg对甲苯磺酸索拉非尼样品，精密称定于10ml容量瓶，溶于流动相，混匀。(含索拉非尼0.8mg/ml)
3)实验结果
12个杂质未能完全分离。
实施例5
1)仪器与检测条件
美国沃特式公司生产的Waters 2695液相色谱仪，自动进样器，PDA检测器，色谱柱：ZORBAX Eclipse Plus C8(5μm，4.6×150mm)；检测波长：235mn；柱温：40℃；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾395.4mg溶于500mL水，稀磷酸调pH至3)为流动相A，以乙醇∶乙腈(2∶3)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱。
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 50 50
5 50 50
28 30 70
30 50 50
35 50 50
2)实验步骤
1.溶液的配制：
索拉非尼储备液的配制：取55mg对甲苯磺酸索拉非尼，精密称定于25ml容量瓶，溶于稀释剂定容，混匀，得2.2mg/mL的对甲苯磺酸索拉非尼溶液(含索拉非尼1.6mg/mL)。
杂质储备液的配制：取对甲苯磺酸索拉非尼杂质A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L16mg于100mL容量瓶，稀释剂溶解并定容；取对甲苯磺酸索拉非尼杂质I 45mg于100mL容量瓶，稀释剂溶解并定容。(1.6mg/ml、4.5mg/ml)。
系统适用性溶液：精密称取对甲苯磺酸索拉非尼标准品22mg，移取杂质储备液0.2ml到同一100ml容量瓶，稀释剂稀释至刻度，混匀。(含索拉非尼0.16mg/ml，杂质0.32μg/mL)
供试品溶液：取11mg对甲苯磺酸索拉非尼样品，精密称定于10ml容量瓶，溶于流动相，混匀。(含索拉非尼0.8mg/ml)
3)实验结果
12个杂质未能完全分离。
实施例6
1)仪器与检测条件
美国沃特式公司生产的Waters 2695液相色谱仪，自动进样器，PDA检测器，色谱柱：ZORBAX Eclipse XDB-CN(5μm，4.6×150mm)；检测波长：235mn；柱温：40℃；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾395.4mg溶于500mL水，稀磷酸调pH至3)为流动相A，以乙醇∶乙腈(2∶3)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱。
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 50 50
5 50 50
28 30 70
30 50 50
35 50 50
2)实验步骤
1.溶液的配制：
索拉非尼储备液的配制：取55mg对甲苯磺酸索拉非尼，精密称定于25ml容量瓶，溶于稀释剂定容，混匀，得2.2mg/mL的对甲苯磺酸索拉非尼溶液(含索拉非尼1.6mg/mL)。
杂质储备液的配制：取对甲苯磺酸索拉非尼杂质A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L16mg于100mL容量瓶，稀释剂溶解并定容；取对甲苯磺酸索拉非尼杂质I 45mg于100mL容量瓶，稀释剂溶解并定容。(1.6mg/ml、4.5mg/ml)。
系统适用性溶液：精密称取对甲苯磺酸索拉非尼标准品22mg，移取杂质储备液0.2ml到同一100ml容量瓶，稀释剂稀释至刻度，混匀。(含索拉非尼0.16mg/ml，杂质0.32μg/mL)
供试品溶液：取11mg对甲苯磺酸索拉非尼样品，精密称定于10ml容量瓶，溶于流动相，混匀。(含索拉非尼0.8mg/ml)
3)实验结果
12个杂质未能完全分离。

Claims (13)

1.一种索拉非尼中杂质的检测方法，其特征在于：所述检测方法为高效液相色谱法，色谱条件如下：
色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；
流动相A是盐溶液；
流动相B是乙腈、甲醇、乙醇任一种或者两种的混合液；
溶剂是含离子对试剂的盐溶液或其与甲醇、乙腈、乙醇任一种或两种的混合溶液。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：流动相A是盐溶液，流动相B为乙腈与乙醇的混合液，溶剂是A:B＝10：90～70：30。
3.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于：流动相A是盐溶液，流动相B为乙醇∶乙腈＝10：90～70：30的混合液，溶剂是A:B＝10：90～70：30。
4.根据权利要求1-4任一项所述的检测方法，其特征在于：所述的盐溶液pH值为2～7；优选pH值为2～4。
5.根据权利要求1-4任一项所述的检测方法，其特征在于：所述的盐溶液选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢胺、磷酸氢二胺、甲酸胺或乙酸胺的溶液。
6.根据权利要求1-4任一项所述的检测方法，其特征在于：所述盐溶液为磷酸二氢钾，浓度为0.001～0.01mol/L；优选浓度为0.006mol/L。
7.根据权利要求1～4任一所述的检测方法，其特征在于：所述的流动相A盐溶液按如下方法配置：取磷酸二氢钾395.4mg溶于500mL水，稀磷酸调pH至2.4；流动相B为乙醇∶乙腈＝2∶3的混合液，以流动相体积为100％计，梯度设置如下：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％) 0 75～50 25～50 2～10 75～50 25～50 10～30 50～20 50～80 30～35 75～50 25～50 35～40 75～50 25～50
8.根据权利要求1～4任一项所述的检测方法，所述色谱柱选自ZORBAX Eclipse PlusC8、ZORBAX Eclipse XDB-苯基柱、ZORBAX Eclipse XDB-CN、Waters symmetry C18；优选为Waters symmetry C18。
9.根据权利要求1～4任一项所述的检测方法，流动相的流速为0.2-1.2ml/min；优选为0.5-1ml/min。
10.根据权利要求1～4任一项所述的检测方法，所述色谱柱的柱温为20～60℃；优选为30～40℃。
11.根据权利要求1～4任一项所述的检测方法，所述检测器选自紫外检测器，示差检测器，蒸发光散射检测器，二极管阵列检测器；优选为紫外检测器与二极管阵列检测器。
12.根据权利要求1～4任一项所述的检测方法，测波长为200-300nm；优选为220-260nm；更优选为235nm。
13.权利要求1～4任一项所述的检测方法在索拉非尼中杂质的检测中的应用。
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