CN1067991C - 氨烷基取代的苯并杂环化合物 - Google Patents

氨烷基取代的苯并杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1067991C
CN1067991C CN96121501A CN96121501A CN1067991C CN 1067991 C CN1067991 C CN 1067991C CN 96121501 A CN96121501 A CN 96121501A CN 96121501 A CN96121501 A CN 96121501A CN 1067991 C CN1067991 C CN 1067991C
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
base
allyl group
methylamine
bromophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN96121501A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1161328A (zh
Inventor
J·埃比
H·德姆洛
J·海姆伯
H-P·玛基
H·伦格斯菲尔德
O·莫兰德
G·施米德
季玉华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1161328A publication Critical patent/CN1161328A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1067991C publication Critical patent/CN1067991C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C07D239/82—Oxygen atoms with an aryl radical attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Abstract

本发明涉及下式的氨烷基取代的苯并杂环化合物及其酸加成盐：
式中R，T，Q和M如说明书中所定义，涉及其制备方法及含此类化合物的药物制剂。

Description

氨烷基取代的苯并杂环化合物
本发明涉及新颖的氨烷基取代的苯并杂环化合物，其制造方法，含此类化合物的药物制剂以及这些化合物在生产药物制剂中的用途。
特别地，本发明涉及下式的氨烷基取代的苯并杂环化合物及其酸加成盐：
Figure C9612150100131
式中R为下式基团：T为H，烷基，卤素，N(R2,R21),CONH2,CN,NO2,CF3,OH或烷基(O或S)，R2和R21为烷基或H，以及Q为环烷基，R3取代的苯基或任选地用OH取代的具有13个以内碳原子的链烯基或链二烯基，或当M未被O原子隔开时，Q还可以为任选地由OH取代的C1-C13烷基，或者式中R和T中之一为卤素或H，而另一个为H，烷基，卤素，N(R2,R21),CONH2,CN,NO2,CF3,OH或烷基(O或S)，以及Q为下式基团：
Figure C9612150100133
A1为烷基或链烯基，和A2为环烷基，环烷基-烷基或任选地由R4取代的烷基或链烯基，或A1和A2一起为任选地由R4取代的具有5个以内碳原子的亚烷基或亚链烯基A1-A2，R4为键于A2或A1-A2的饱和碳原子上的OH或烷基(O或S)，因而被R4取代的碳原子或存在于A1,A2或A1-A2中的不饱和碳原子应键于N(A1A2)的α-位以外的位置，L1为直接或经由O,NH或N(烷基或链烷酰基)键于苯并基团上的基团L，L2为经由O,NH或N(烷基或链烷酰基)键于苯基上的基团L，L为总共具有11个以内碳原子且在两个自由价之间分别具有至少4个或3个碳原子的亚烷基或亚链烯基，或经亚环烷基键于亚甲基上的(C3-6亚环烷基)亚烷基，R3和R31为H，烷基，卤素，N(R5,R51),CONH2,CN,NO2,CF3,OH或烷基(O或S)，R5和R51为烷基或H，发源于M的虚线键是选择性可有可无的，M为可含有O或S原子或基团S(O),S(O)2或C(O)和/或两个以内N原子或基团N(R6)和/或两个以内基团C(R6)或CH(R6)的2-或3-元基团，但总共含有至少一个任选被取代的杂原子，和R6为H或烷基。
在本发明范围内，术语如“烷基”，“链烯基”和“链二烯基”单独或组合(如在环烷基-烷基中)表示一价且具有20个以内，尤其13个以内，优选8个以内碳原子的直链或支链(除非另有说明)基团，在烷基和链烯基情况下，具有6个以内，尤其4个以内碳原子。烷基的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，正-、仲-和叔丁基，戊基，己基，癸基和十二烷基，链烷酰基的实例是甲酰基和乙酰基，链烯基的实例是乙烯基，烯丙基，丙烯基，丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，4-甲基-3-戊烯基和十一碳烯基(undodecenyl)，链二烯基的实例是4-甲基-1,3-戊二烯基，3,7-二甲基-2,6-辛二烯基和4,8-二甲基-3,7-壬二烯基。“亚烷基”和“亚链烯基”表示分别对应于上面定义的一价烷基和链烯基的二价基团，如亚戊基和3-甲基亚戊基，亚丙烯基和2,6-二甲基-1-亚己烯基。“环烷基”和“亚环烷基”单独或组合含有3-6个碳原子，如环丙基和环己基以及亚环丙基。
优选A1表示甲基或烯丙基；A2表示甲基，烯丙基，2-甲硫基-乙基或环丙基；L1和L2表示(CH2)5O,CH2=CHCH2O或亚环丙基-亚甲基氧基；Q表示溴苯基，甲基，4-甲基-3-戊烯基，2-羟基-4-甲基-3-戊烯基或4-甲基-2,4-戊二烯基；R和T表示H或F；R3表示H,Br或F以及R6表示H或甲基。
化合物Ⅰ与无机和有机酸如HCl、HBr、H2SO4、HNO3、柠檬酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸及对甲苯磺酸的盐可考虑作为药用酸加成盐。
含有一个或多个不对称碳原子的式Ⅰ化合物可以对映体，非对映体或其混合物如外消旋物存在。
落在式Ⅰ下的化合物是：
a)下式化合物式中T’为H，烷基，卤素，N(R2,R21),CONH2,CN,NO2,CF3,OH或烷基(O或S)，Q’为环烷基，R3取代的苯基或任选地用OH取代的具有13个以内碳原子的链烯基或链二烯基，或当M不被O原子隔开时，Q也可以为任选地由OH取代的C1-C13烷基，L1为直接或经由O、NH或N(烷基或链烷酰基)键于苯并基团上的基团L，和A1,A2,L,M,R2,R21和R3具有上述定义，b)下式化合物式中R”和T”之一为卤素或H，而另一个为H，烷基，卤素，N(R2,R21),CONH2,CN,NO2,CF3,OH或烷基(O或S)，L2为经由O,NH或N(烷基或链烷酰基)键于苯基上的基团L，和A1,A2,L,M,R2,R21和R3具有上述含义。
本发明优选的化合物是：A)下式化合物式中基团X=Y-Z含有一个或两个N原子和两个或1个CH或C(烷基)基团，尤其是式中X=Y-Z为基团CH=CH-N,CH=N-N,N=CH-N,N=CH-NH,N=CH-CH或N=C(烷基)-CH,特别是N=C(CH3)-CH,B)下式化合物式中X为O或S原子或SO2,NH或N(烷基)基团，尤其是N(CH3)，且Y为N原子或CH，C)下式
Figure C9612150100164
式中基团X-Y-Z可含有O原子或基团C(O)和/或2个以内N原子或N(R6)基团和/或两个以内C(R6)或CH(R6)基团，但总共含有1或2个任选被取代的杂原子，尤其是式中X-Y-Z为基团CH2-O-N,O-CH2-CH,CH2-CH2-N,N(R6)-C(O)-N，尤其是N(CH3)-C(O)-N或CH2-CH2-N(R6)，特别是CH2-CH2-NH或CH2-CH2-N(CH3)，D)下式化合物式中Z为O或S原子或SO2或N(烷基)基团，尤其是N-甲基，或式中Z和N一起为CH2-O-N基团。
优选的式Ⅰ’A化合物是如下化合物：其中A1为烷基，A2为链烯基或环烷基，T’为氢，Q’为R3取代的苯基，L1为经由O原子键于苯并基团上的基团L和/或式中X=Y-Z为基团CH=CH-N,CH=N-N,N=CH-N或N=CH-CH，尤其是式中A1为甲基，A2为烯丙基或环丙基，L1为亚正戊基氧基或亚环丙基亚甲基氧基，T’为氢和Q’为溴取代的苯基，特别是如下化合物：
烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)异喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺
(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)异喹啉-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺
烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-2,3-二氮杂萘-6-基氧基]己基]-甲基胺
烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)喹唑啉-7-基氧基]己基]-甲基胺
烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)喹啉-7-基氧基]己基]-甲基胺和
(1RS,2RS)-[2-[1-(4-溴苯基)异喹啉-6-基氧基甲基]环丙基甲基]-环丙基-甲基胺以及如下化合物：
(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)异喹啉-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺
5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-2-(4-溴苯甲酰基)苯甲醛和
烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-2-甲基喹啉-7-基氧基]己基]-甲基胺
优选的式IB化合物是如下化合物：其中A1是烷基，A2是链烯基，环烷基或烷基-S-烷基，L1是总共具有11个以内碳原子且在两个自由价之间分别具有至少4个或3个碳原子的经O原子键于苯并基团的亚烷基或亚链烯基，T’为氢或卤素，O’为R3取代的苯基或具有13个以内碳原子的烷基或任选OH-取代的链烯基或链二烯基和/或
式中X-Y是S-CH,O-N,S-N,NH-N或N(CH3)-N基团，尤其是式中A1为甲基，A2为烯丙基，环丙基或甲硫基乙基，L1为亚正戊基氧基或亚正丙烯基氧基，Q1为溴苯基或4-甲基戊-3-烯基和T’为氢或氟，特别是如下化合物：
烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]己基]-甲基胺
6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]己基]-甲基-(2-甲硫基乙基)-胺
烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-6-基氧基]己基]-甲基胺
(E)-烯丙基-甲基-[4-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺
(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噁唑-6-基氧基]丁-2-烯基-甲基胺
(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺
烯丙基-甲基-[6-[1-甲基-3-(4-甲基戊-3-烯基)-1H-吲唑-6-基氧基]己基]胺
(E)-烯丙基-甲基-[4-[1-甲基-3-(4-甲基戊-3-烯基)-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺
[6-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]己基]-环丙基-甲基胺和
烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)-1H-吲唑-6-基氧基]己基]-甲基胺以及如下化合物：
(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺
(E)-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]甲基-(2-甲硫基乙基)胺
烯丙基-甲基-[6-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基氧基)己基]胺
(E)-烯丙基-甲基-[4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺
(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺
烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-己基胺
(E)-烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-1,3-二烯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]己基]胺
(RS)-1-[6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯并[d]异噻唑-3-基]-4-甲基戊-3-烯-2-醇
(E)-(RS)-1-[6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]苯并[d]异噻唑-3-基]-4-甲基戊-3-烯-2-醇
烯丙基-甲基-[(E)-4-[3-[(E)-4-甲基戊-1,3-二烯基]苯并[d]异噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺
(E)-烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-2,4-二烯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]己基]胺和(E)-烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-1,3-二烯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]己基]胺的7∶3混合物
烯丙基-[6-[4-(6-溴-1,1-二氧代-苯并[d]异噻唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺
烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噁唑-6-基氧基]己基]-甲基胺
[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噁唑-6-基氧基]己基]-环丙基-甲基胺
(E)-烯丙基-甲基-[4-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]异噁唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺
(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺
烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-基氧基]己基]-甲基胺
烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺
(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺
烯丙基-[6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基氧基)己基]-甲基胺
(E)-烯丙基-[4-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基氧基)丁-2-烯基]-甲基胺和
环丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-3-烯基)-1H-吲唑-6-基氧基]己基]胺。
式Ⅰ’C的优选化合物是如下化合物：其中A1为烷基，A2为链烯基，L1为具有总共11个以内碳原子且在2个自由价之间分别具有至少4个或3个碳原子的经由O原子键于苯并基团上的亚烷基或亚链烯基，T’为氢和Q’为R3取代的苯基和/或
其中X-Y-Z为CH2-O-N,CH2-CH2-N或O-CH2-CH基团，尤其是其中A1为甲基，A2为烯丙基，L1为亚正戊基氧基或亚正丙烯基氧基，T’为氢和Q’为溴苯基，特别是如下化合物：
(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)-3,4-二氢异喹啉-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺
(E)-烯丙基-[4-[4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1,2]噁嗪-7-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺和
烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-2H-苯并吡喃-7-基氧基]己基]-甲基胺以及如下化合物：
烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-3,4-二氢异喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺
(RS)-烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺
(RS)-烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺
烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1,2]噁嗪-7-基氧基]己基-甲基胺和
7-[6-烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-喹唑啉-2-酮。
优选的式Ⅰ”d化合物是如下化合物：式中A1为烷基，A2为链烯基，L2为总共具有11个以内碳原子且在两个自由价之间分别具有至少4个或3个碳原子的经O原子键于苯基上的亚烷基或亚链烯基，R3为氢和R”和T”为氢或卤素，和/或其中Z为O或S原子或SO2或N-甲基，或其中Z和N一起为CH2-O-N基团，尤其是其中A1为甲基，A2为烯丙基，L2为亚正戊基氧基或亚正丙基氧基，R3为氢或氟，R”为氢或溴和T”为氢或氟，特别是如下化合物：
烯丙基-[6-[4-(6-溴苯并[d]异噻唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺
(E)-烯丙基-[4-[4-(6-溴苯并[d]异噻唑-3-基)苯氧基]丁-2-烯基]-甲基胺
烯丙基-[6-[4-(6-溴-1,1-二氧代苯并[d]异噻唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺
烯丙基-[6-[4-(6-溴苯并[d]异噁唑-3-基)苯氧基]-己基]-甲基胺(E)-烯丙基-[4-[4-(6-溴苯并[d]异噁唑-3-基]苯氧基]丁-2-烯基]-甲基胺
烯丙基-[6-[4-(7-溴-1H-苯并[d][1,2]噁嗪-4-基)苯氧基]己基]-甲基胺
(E)-烯丙基-[4-[4-(7-溴-1H-苯并[d][1,2]噁嗪-4-基)苯氧基]丁-2-烯基]-甲基胺
(E)-烯丙基-[4-[2-氟-4-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)苯氧基]丁-2-烯基]-甲基胺和
烯丙基-[6-[4-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺。
本发明还涉及一种制备式Ⅰ化合物的方法。该方法包括a)使下式的溴化物与胺HN(A1,A2)反应：b)借助H2NNH-R6环化下式的酮：
Figure C9612150100222
Figure C9612150100223
d)借助肼环化下式的醛：e)环化下式的胺
Figure C9612150100232
f)环化下式的苯酚：
Figure C9612150100233
或下式的苯胺：
Figure C9612150100234
g)使下式的苯酚与氨基醇(A1,A2)NCH2-L-OH反应：h)若需要，将式Ⅰ化合物中存在的活性基团进行官能化改性，和i)如果需要，将式Ⅰ的胺转化成生理上相容的酸加成盐或将式Ⅰ化合物的酸加成盐转化成式Ⅰ的胺。
本方法以及用于制备式Ⅱ′和Ⅱ”-Ⅸ′和Ⅸ”的原料的方法可按本身已知的方式进行。因此，溴化物Ⅱ′或Ⅱ”与胺HN(A1,A2)的反应a)在二甲基乙酰胺(DMA)或二甲基甲酰胺(DMF)中或在丙酮中在K2CO3存在下进行。
其中L1(或L2)为经由O键合的基团L的溴化物Ⅱ′(或Ⅱ”)通过二溴化物BrCH2-L-Br与式Ⅸ′或Ⅸ”的相应苯酚反应而得到。该苯酚由相应的甲基醚制备且后者通过环化下式的甲基醚而制备：该环化反应可通过在叔丁醇钾存在下在THF中用苄基硫醇使氟化物Ⅹ′或Ⅹ”反应，用磺酰氯在二氯甲烷中处理所得到的苄硫基醚以及用氨的乙醇溶液在THF中环化所产生的化合物而进行。
在一种变换方法中，下式的甲基醚
Figure C9612150100242
经由下式化合物转化为下式的苯酚
Figure C9612150100244
借助任选烷基化的式H2NNH-R6的肼对酮Ⅲ′或Ⅲ”的环化作用b)在碳酸钾存在下在DMA中于150℃以内的温度，优选约120℃下进行。由此得到其中M为N(R6)-N基团的式Ⅰ化合物。
酮Ⅲ′和Ⅲ”分别从相应的甲基醚Ⅹ′和Ⅹ”经由相应的苯酚得到，例如如在下文实施例A和B中所述。
肟Ⅳ′或Ⅳ”的环化c)在碳酸钾存在下同时在160℃以内，优选约130℃的温度下加热而在DMA中进行。由此得到其中M为ON基团的化合物Ⅰ。
肟Ⅳ′和Ⅳ”通过分别使酮Ⅲ′和Ⅲ”在乙酸钠存在下同时在约90℃温度下加热而在乙醇中与NH2OH,HCl反应得到。
醛Ⅴ′或Ⅴ”可借助水合肼在乙醇中环化成其中M为CH=N-N基团的式Ⅰ化合物。醛Ⅴ′和Ⅴ”分别从相应的式Ⅺ′和Ⅺ”经由下式的二溴化物
Figure C9612150100251
和下式的醛而得到：
式Ⅵ′或Ⅵ”的胺的环化e)产生其中M为N=CH-NH,N(R6)-C(O)-N或N=C(R6)-CH的式Ⅰ化合物，这取决于1)其中R6表示H的胺Ⅵ′或Ⅵ”与甲酸和甲酰胺在高温下反应，2)其中R6表示烷基的胺Ⅵ′或Ⅵ”与氯磺酰基异氰酸酯在二氯甲烷中于冷却下反应或3)其中R6为H的胺Ⅵ′或Ⅵ”与酮R6-C(O)-CH3在乙酸和硫酸中于加热下反应。
胺Ⅵ′和Ⅵ”分别从化合物Ⅲ′和Ⅲ”得到。存在于后一化合物中的氟原子或者通过与甲氧基苄胺在碱如碳酸钾存在下于甲苯中反应，然后与三氟乙酸反应转化为游离氨基或者通过在DMA中与乙醇中的烷基胺R6-NH2反应转化为烷基氨基R6-NH。
苯酚Ⅶ′(或Ⅶ”)或苯胺Ⅷ′(或Ⅷ”)的环化产生其中M分别为O-CH-CH或N=CH-CH基团和化合物Ⅰ。苯酚Ⅶ′或Ⅶ”在溶剂如邻二甲苯中于高温，优选在该反应溶液的沸点下在脱水器上环化。苯胺Ⅷ′或Ⅷ”的环化在氯代铬酸吡啶鎓存在下同时冷却，优选冷却至约0℃下于溶剂如二氯甲烷中进行。
苯酚Ⅶ′或Ⅶ”通过使下式的相应化合物
Figure C9612150100261
与乙烯基氯化镁在THF/乙醚中于约0℃下反应得到。类似地，苯胺Ⅷ′和Ⅷ”由其中R6为H的相应式Ⅵ′和Ⅵ”化合物得到。苯酚ⅩⅥ′和ⅩⅥ”从相应的氟化物Ⅲ′和Ⅲ”通过首先与甲醇钠反应，随后借助乙酸/氢溴酸分解所产生的甲基醚而得到。
反应g)借助偶氮二羧酸二乙酯在三苯基膦，式Ⅸ′或Ⅸ”的苯酚和式(A1,A2)NCH2-L-OH的氨基醇的THF溶液中进行。下面说明式Ⅰ化合物中存在的活性基团的官能转变h)：
1)通过首先用二异丙基氨化锂在THF中于-78℃下使其中Q’为甲基的式Ⅰ’化合物脱质子，然后在该温度下与溴化物BrCH2-R7或醛HC(O)-R7(其中R7为具有12个以内碳原子的烷基，链烯基或链二烯基)反应，得到其中Q’表示CH2-CH2-R7或CH2CH(OH)-R7的相应化合物Ⅰ’。2)通过例如用硼氢化钠氢化其中M为CH2-CH2-N基团的化合物Ⅰ，该基团可转化为CH2-CH2-NH基团。3)其中M为CH2-CH2-NH基团的化合物Ⅰ可借助甲醛在NaH2PO3存在下于二噁烷中甲基化成其中M为CH2-CH2-N(CH3)基团的相应化合物Ⅰ。
某些上述原料和中间体的制备在下文实施例A和B中说明。
本发明涉及用作治疗活性物质的式Ⅰ化合物及其盐，含式Ⅰ化合物或其盐作活性成分，若需要还一起含有治疗惰性载体的抗霉菌活性和胆甾醇降低药物，以及式Ⅰ化合物及其盐在生产上述药物中的用途。
胆甾醇是粥样硬化血小板中的主要组分。在冠心病(CHD)和血浆中高LDL胆甾醇浓度(LDL=低密度脂蛋白)之间的关系和降低高LDL浓度的治疗优点现今已通常被认识到(Gotto等，Circula-tion 81,1990,1721-1733；Stein等，Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.2,1992,113-156)。粥样硬化血小板可能生长并导致血管闭塞，从而产生局部缺血或梗塞。对初级预防的研究表明血浆中LDL浓度的降低减少了CHD的非致命发生频率，同时总发病率保持不变。患有临床确诊的CHD(二级干预)的患者血浆中LDL胆甾醇浓度的降低减少了CHD媒介的死亡率和发病率；不同研究的中间分析表明这一降低与LDL胆甾醇的下降成正比。
降低胆甾醇的临床优点对患有确诊的CHD的患者比对患有血胆甾醇过多的无症状患者甚至更大。对于大多数经受住心肌梗塞的患者以及经受过心胶痛或另一种粥样硬化疾病的患者来说，用类脂降低药物治疗是可行的，此时应争取的是LDL胆甾醇浓度为2.6mmol/l。
制剂如胆甾烷酸分离制剂，fibrate，烟酸，普罗布考以及他汀类(statins)(HMG-Co-A还原酶抑制剂)如洛伐他汀和西伐他汀用于常规的标准治疗。新的胆甾醇降低药物对于具有高LDL胆甾醇浓度且其中2.5-3.0mmol/l的期望值不能用他汀类达到的CHD患者将显著有利。
此外，他汀类具有不希望有的副效应。它们在合成阶段的早期抑制胆甾醇生产，还抑制非甾醇的类异戊二烯的形成。后者对细胞功能是不可缺少的。因而细胞循环的调节，白蛋白的改性以及电子在二氧化碳链中的运送受他汀类的影响。
为此，已进行了许多试验以发现血浆胆甾醇降低药物，它们一方面在法呢基焦磷酸盐阶段之后抑制胆甾醇合成以不抑制非甾醇类异戊二烯的形成，另一方面在羊毛甾醇之前抑制胆甾醇合成以避免甾醇中间体的聚集。欧洲专利申请No.636367中所述的抑制2,3-环氧角鲨烯羊毛甾醇环化酶(OSC)且降低血浆中的总胆甾醇的化合物属于这些物质。
本发明式Ⅰ化合物抑制胆甾醇合成并减少血浆中的总胆甾醇。因而它们可用于血胆甾醇过多，高血脂和动脉粥样硬化的治疗和预防。与已知化合物相反，它们的耐受性更好且更具活性。此外，它们可用于治疗霉菌病和增生性疾病。进行如下试验以证实式Ⅰ化合物及其盐的活性。
人肝微粒体的2,3-环氧角鲨烯羊毛甾醇环化酶(OSC)的抑制
来自健康志愿者的肝微粒体在磷酸钠缓冲液(pH7.4)中制备。在还含有1mM EDTA和1mM二硫苏糖醇的相同缓冲液中测量OSC活性。在冷磷酸盐缓冲液中将微粒体稀释至0.8mg/ml蛋白质。用乙醇稀释无水[14C]R,S-单环氧角鲨烯(MOS；12.8mCi/mmol)至20nCi/μl并与磷酸盐缓冲液-1％BSA(牛血清白蛋白)混合。用磷酸盐缓冲液-1％BSA将试验物质在DMSO中的1mM储液稀释至期望浓度。将40μl微粒体与20μl试验物质溶液混合，随后用20μl[14C]R,S-MOS溶液开始反应。最终条件是：0.4mg/ml微粒体蛋白质和30μl[14C]R,S-MOS，于磷酸盐缓冲液中，pH7.4，含0.5％白蛋白，DMSO＜0.1％和乙醇＜2％，总体积为80μl。
在37℃下1小时后，加入含有25μg非辐射活性MOS和25μg羊毛甾醇作载体的0.6ml10％KOH-甲醇，0.7ml水和0.1ml己烷∶乙醚(1∶1,v/v)来终止反应。振摇后加入1ml己烷∶乙醚(1∶1,v/v)到各试管中，再次振摇，然后离心分离。将上层相转移到玻璃试管中，下层相再次用己烷∶乙醚萃取并与第一萃取液合并。将整个萃取液用氮气蒸发至干，残余物悬浮于50μl己烷∶乙醚中并施于硅胶板上。以己烷∶乙醚(1∶1，v/v)作洗脱剂进行色谱分离。MOS底物和羊毛甾醇产品的Rf值分别为0.91和0.54。干燥后在硅胶板上观察到辐射活性MOS和羊毛甾醇。从辐射活性谱带确定MOS与羊毛甾醇的比率以测定OSC抑制率。
用稳定的试验物质浓度100nM进行试验并计算与对照物相比的OSC百分抑制率。此外，用不同试验物质浓度进行试验，然后计算IC50值，即将MOS到羊毛甾醇的转化率减小至对照值的50％所要求的浓度。结果示于下表：
   实施例号的产品    1   2a   2b   3   6   12   14
    OSC抑制(％)   96   92   32   99   62   61   30
     IC50(nM)   3.3  1.65   4.0
 23  24  26  27  29   31  32e  32h  32i  32k
 99  98  95  96  85   79  75  54  55  62
 1.6   2.1   3.7   29
  33    37   38    39
  94    84   77    83
 12.3   11.4   24    3.6
脂肪喂养的仓鼠中的胆甾醇降低
用含磨碎的椰子的食物(40cal.％脂肪)预处理单独喂养的雄性金色仓鼠7天。然后将这些动物分成各含5只动物的组，在治疗期间各动物接受相同食物。各测试物质首先在9ml水中均化，然后与磨碎的食物混合。对照组仅收到用水转化成糊的食物。用剂量为200μmol(约70-120mg/kg/天)的试验物质治疗动物10天。在预处理的最后1天和试验物质最后施加后的一天在轻度麻醉下经颈静脉取出血样(200μl)。使用比色酶分析法测定血浆胆甾醇浓度。血浆脂蛋白通过排阻色谱法分离(Hennes等，Science Tools,36,1992,10-12)。使用荧光酶分析法测定各级分中的总胆甾醇(Gamble等，J.Lipid Res.,19,1978,1068-1071)，以计算LDL和HDL级分中胆甾醇量。对于实施例8a和12的产品，以对照组动物的百分数表示的对血浆胆甾醇和LDL及HDL胆甾醇的活性示于下表中：
    实施例      23
   总胆甾醇LDL胆甾醇HDL胆甾醇     -33％-36％-27％     -15％-23％-2％
如上所示，式Ⅰ化合物及其药用酸加成盐此外具有有价值的抗真菌性能。它们对许多引起局部和全身感染的病原真菌如白色念珠菌(Candida albicans)，新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)以及烟曲霉(Aspergillus fumigatus)具有活性。体外抗真菌活性
使用在微滴定盘(每盘96孔)上的微稀释法测试化合物对白色念珠菌，新型隐球菌以及烟曲霉的抗真菌活性。使用1％葡萄糖和0.25％磷酸二钾补足的酵母作为三个真菌菌株。在每孔1ml培养基中以3×104CFU(菌落形成单位)接种真菌细胞。培养基含有浓度增加的试验物质。在27℃温育24或48小时后，用微滴定盘读数器测定各孔中的浊度。与对照组(无试验物质)相比计算生长抑制率。下表中给出的IC50值为生长被抑制50％时试验物质的浓度。
实施例号的化合物 IC50(mg/ml)
白色含珠菌 新型隐球菌48小时后 烟曲霉48小时后
24小时后 48小时后
1212429a34 ＜0.32＜0.32＜0.32＜0.321.6 3.601.301.401.106.50 ＜0.32＜0.32＜0.32＜0.32＜0.32 3.904.101.900.373.90
式Ⅰ化合物及其药用酸加成盐可用作药物，例如以用于肠内，非肠道或局部给药的药物制剂形式。它们可经口，例如以片剂、包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或悬浮剂形式，经直肠，例如以栓剂形式，经胃肠外，例如以注射液或输注液形式，或经局部，例如以软膏、乳膏或油形式给药。
药物制剂的生产可以本领域熟练技术人员所熟悉的方式通过如下方法进行：将所述式Ⅰ化合物及其药用酸加成盐，任选地与其他治疗活性物质组合，与合适的无毒、惰性、治疗上相容的固体或液体载体材料和若需要还有常用的药物助剂一起制成草药给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，还有有机载体材料。因此例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可用作片剂、包衣片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料是植物油，蜡，脂肪和半固体及液态多醇(取决于活性成分的本质，但在软明胶胶囊情况下无需载体)。生产溶液剂和糖浆的合适载体是水、多醇、蔗糖、转化糖等。注射液的合适载体材料是水、醇类、多醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体是天然或硬化油，蜡，脂肪和半固体或液体多醇。局部制剂的合适载体是甘油酯，半合成和合成甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇，聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑将常规稳定剂，防腐剂，润湿和乳化剂，稠度增加剂，香味改进剂，用于改变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂以及抗氧剂用作药物助剂。
式Ⅰ化合物的剂量可取决于待控制的病原真菌，患者的年龄和个人症状以及给药方式广泛变化，当然在各种具体情况下将适应具体的要求。对于成年患者，日剂量为约0.01g至约4g。尤其是约0.05g至约2g，用来防止和控制病原真菌的局部和全身感染。对于降低胆甾醇，日剂量对成年患者合适的是1-1200mg，优选5-100mg。取决于该剂量，有利的是以几个剂量单位施给日剂量用药物。
药物制剂合适的是含有约1-500mg，优选2-200mg式Ⅰ化合物。
下列实施例用来更详细地说明本发明。但它们不应用来限制本发明范围。所用温度均以摄氏度给出。
              实施例A
Aa)将30ml硝基苯在冰浴中冷却并在最大6℃下连续用6.6g氯化铝和10.95g4-溴-2-氟苯甲酰氯(由10g4-溴-2-氟苯甲酸和4.34ml草酰氯在二氯甲烷中用5滴DMF作催化剂制备)在20ml硝基苯中处理。搅拌混合物，然后加入4.5ml茴香醚，其加入应不使温度升到6℃以上。温热该溶液至室温一夜，倾于冰-水上并用二氟甲烷萃取。有机相用水和10％氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。在环己烷中结晶后得到11.3g(4-溴-2-氟苯基)-(4-甲氧基苯基)甲酮，m.p.93-94℃。Ab)将11.14g来自Aa)的产品在70ml乙酸和50ml62％HBr水溶液中的溶液在回流下沸腾，然后蒸发，再用甲苯蒸发，并溶于乙酸乙酯中。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和10％氯化钠溶液洗涤并干燥。得到10.5g(4-溴-2-氟苯基)-(4-羟基苯基)甲酮，MS:m/e 294(M,1Br)。Ac)将5.25g来自实施例Ab)的产品溶于170ml丙酮中并用7.35g碳酸钾和8.13ml1,6-二溴己烷处理。悬浮液在回流下加热4小时，然后冷却，过滤并浓缩。除去过量1,6-二溴己烷并在环己烷中结晶后得到4.25g[4-[6-溴己氧基]苯基]-(4-溴-2-氟苯基)甲酮。Ad)将4.1g Ac)的产品溶于30ml二甲基乙酰胺(DMA)中，在0℃下用1.77ml N-烯丙基甲基胺处理，一天后再用1.77ml N-烯丙基甲基胺处理，再过30分钟后浓缩。残余油溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤并干燥。将在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)纯化后得到的[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯基]-(4-溴-2-氟苯基)甲酮溶于乙醇中并用1.45g富马酸处理。蒸发均质溶液并干燥。得到粘滞油状[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯基]-(4-溴-2-氟苯基)甲酮·富马酸盐(1∶1)，MS:m/e 447(M,1Br)。
                  实施例B
类似于Ac)和Ad)，由2-氟-4-羟基苯乙酮经1-[4-[6-溴己氧基]-2-氟苯基]乙酮得到1-[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]乙酮，将其转化成富马酸盐，MS:m/e 308(M+H+)。
                 实施例1
烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]己基]-甲基胺a)将4.3g叔丁醇钾溶于160ml THF中并用4.5ml苄基硫醇缓慢处理。悬浮液于室温下搅拌，然后用10g(4-溴苯基)-(2-氟-4-甲氧苯基)甲酮在200ml THF中进行处理。室温搅拌溶液并用100ml氯化铵溶液以及200ml碳酸氢钠溶液进行处理。分离各相，无机相用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤并干燥。得到15.8g(2-苄硫基-4-甲氧基苯基)-(4-溴苯基)甲酮，将其溶于160ml二氯甲烷中，用3.4ml磺酰氯处理并在室温下搅拌。蒸去磺酰氯后将残余物溶于160ml THF中，用120ml在乙醇中的饱和氨溶液处理并搅拌。加入100ml碳酸氢钠溶液。除去溶剂并再次将残余物溶于碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯中。分离各相并用乙酸乙酯和乙醚萃取无机相。有机相用氯化钠溶液洗涤并干燥。用乙酸乙酯/乙醇重结晶得7.52g3-(4-溴苯基)-6-甲氧基-[d]苯并异噻唑，MS:m/e 318(M,1Br)。b)将6.32g来自a)的产品溶于395ml冷却到-78℃的二氯甲烷中并用49.3ml三溴化硼溶液(在二氯甲烷中，1M)处理。将该溶液融化一夜，然后于室温下搅拌。将该溶液加到碳酸氢钠溶液中，分离各相并用150ml二氯甲烷萃取水相。有机相用氯化钠溶液洗涤并干燥。在二氯甲烷中结晶而由粗产物得到1.5g(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑-6-醇。浓缩母液，溶于320ml二氯甲烷中并在-78℃用40ml三溴化硼溶液(1M，在二氯甲烷中)处理。处理和结晶后再得到2.24g3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑-6-醇。c)将3.0g来自b)的产物在氩气下溶于50ml丙酮中并用8.73g碳酸钾和3.85ml1,6-二溴己烷处理。在回流下加热悬浮液，然后冷却。用二氯甲烷处理并过滤。洗涤残余物。浓缩混合物并将残余物溶于二氯甲烷中，干燥。浓缩粗产物并除去过量1,6-二溴己烷。得到4.18g浅棕色6-(6-溴己氧基)-3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑。d)将4.15g来自c)的产物溶于40mlDMA中并在氩气下用2.6mlN-烯丙基甲胺处理，并在室温下搅拌。再加入1.7ml N-烯丙基甲胺并在氩气下搅拌混合物。除去溶剂和过量N-烯丙基甲胺。粗产物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤并干燥，用柱色谱法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇(95∶5))提纯粗产物。得到3.02g黄色油状烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]己基]-甲基胺。将其溶于50ml乙醇和7ml二氯甲烷中并用750mg在20ml乙醇中的富马酸处理。浓缩该溶液，再次溶于25ml乙酸乙酯和3ml乙醇中，将该溶液加热至60℃，然后冷却并结晶。得到3.43g无色烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]己基]-甲胺·富马酸盐(1∶1)，m.p.122-123.5℃，MS:m/e 459(M+H+,1Br)。
                 实施例2
类似于实施例1：
a)由3-(4-溴苯基)-6-甲氧基-[d]苯并异噻唑(实施例1a)，在断裂甲氧基保护基，与(E)-1,4-二溴丁烯和N-烯丙基甲胺反应以及成盐之后，经3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑-6-醇和(E)-6-(4-溴丁-2-烯基氧基)-3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑得到(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲胺·富马酸盐(1∶1)，MS:m/e429(M+H+,1Br)。
b)由3-(4-溴苯基)-6-甲氧基[d]苯并异噻唑(实施例1a)，在甲氧基保护基断裂，与1,6-二溴己烷和甲基-(2-甲硫基乙基)胺反应以及成盐后，经3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑-6-醇和6-(6-溴己氧基)-3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑得到6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]己基]-甲基-[2-甲硫基乙基)胺·富马酸盐(1∶1)，MS:m/e431(M-C2H5S+,1Br)。
c)由3-(4-溴苯基)-6-甲氧基[d]苯并异噻唑(实施例1a)，在甲氧基保护基断裂，与(E)-1,4-二溴丁烯和甲基-(2-甲硫基乙基)胺反应以及成盐后，经3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑-6-醇和(E)-6-(4-溴丁-2-烯基氧基)-3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑得到(E)-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基-(2-甲硫基乙基)胺·富马酸盐(1∶1)，MS:m/e401(M-C2H5S+,1Br)。
d)由2-氟-4-甲氧基苯乙酮与苄基硫醇，磺酰氯和氨在乙醇中经1-(2-苄硫基-4-甲氧苯基)乙酮得到6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异噻唑，mp.75-76℃,MS:m/e179(M+)，且在甲氧基保护基断裂，与1,6-二溴己烷和N-烯丙基甲胺反应以及成盐后，经3-甲基苯并[d]异噻唑-6醇和6-(6-溴己氧基)-3-甲基苯并[d]异噻唑得到烯丙基-甲基-[6-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基氧基)己基]胺·富马酸盐(1∶1)，MS:m/e318(M)，
e)由6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异噻唑(实施例2d中的中间体)，在甲氧基保护基断裂，与(E)-1,4-二溴丁烯和N-烯丙基甲胺反应以及成盐后，经3-甲基苯并[d]异噻唑-6-醇和(E)-6-(4-溴丁-2-烯基氧基)-3-甲基苯并[d]异噻唑得到(E)-烯丙基-甲基-[4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基氧基)丁-2-烯基]胺·富马酸盐(1∶1)，MS:m/e289(M+H+)。
f)由(4-溴-2-氟苯基)-(4-甲氧苯基)甲酮(实施例Aa)经(2-苄硫基-4-溴苯基)-(4-甲氧苯基)甲酮和6-溴-3-(4-甲氧苯基)-[d]苯并异噻唑，MS:m/e319(M,1Br)，并在甲氧基保护基断裂，与1,6-二溴己烷和N-烯丙基甲胺反应以及成盐后，经4-(6-溴苯并[d]异噻唑-3-基)苯酚和6-溴-3-[4-(6-溴己氧基)苯基]苯并[d]异噻唑得到烯丙基-[6-[4-(6-溴苯并[d]异噻唑-3-基)苯氧基]己基]甲胺·富马酸盐(1∶1)，MS:m/e 458(M,1Br)。
g)由6-溴-3-(4-甲氧苯基)-[d]-苯并异噻唑(实施例2f中的中间体)，在甲氧基保护基断裂，与(E)-1,4-二溴丁烯和N-烯丙基甲胺反应以及成盐后，经4-(6-溴苯并[d]异噻唑-3-基)苯酚和(E)-6-溴-3-[4-(4-溴丁-2-烯基氧基)苯基]苯并[d]异噻唑得到(E)-烯丙基-[4-[4-(6-溴苯并[d]异噻唑-3-基)苯氧基]丁-2-烯基]甲胺·富马酸盐(1∶1)，m.p.125-125.5℃。
               实施例3
烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-6-基氧基]己基]-甲胺
a)将1.45gNaSMe(95％)悬浮于80mlTHF中并在1.5小时内用5.51g 100mlTHF中的(4-溴苯基)-(2-氟-4-甲氧苯基)甲酮处理。室温搅拌溶液，再用264mg NaSMe处理，搅拌并在10分钟时间后用50ml饱和NH4Cl溶液和100ml碳酸氢钠溶液处理。无机相用CH2Cl2萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液以及氯化钠溶液洗涤并干燥。粗产物用柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶2)纯化。得到5.88g黄色油状(4-溴苯基)-(4-甲氧基-2-甲硫基苯基)甲酮。
b)将2.55g叔丁醇钾置入15mlTHF中并用2.50g在12mlTHF中的来自a)的产物处理。在回流下加热混合物，然后用水和NH4Cl处理。无机相用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤并干燥。浓缩后所得粗产物(2.08g)溶于14ml甲苯中并用6m10℃的三氟乙酸处理。混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和。无机相用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤并干燥。所得粗产物由柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶6)提纯，并在乙酸乙酯∶己烷中结晶，得到476mg白色晶状3-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩，m.p.102.5-104.5℃,MS:m/e 318(M,Br)。
c)由3-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩，在甲氧基保护基断裂(类似于实施例Ab)，与1,6-二溴己烷(类似于实施例Ac)和N-烯丙基甲胺反应以及成盐(类似于实施例Ad)后，经3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-6-醇和6-(6-溴己氧基)-3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩得到烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-6-基氧基]己基]-甲胺·富马酸盐(1∶1)，MS:m/e457(M+H+,Br)。
                  实施例4
类似于实施例3，由3-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(实施例3b)，在甲氧基保护基断裂，与(E)-1,4-二溴丁烯和N-烯丙基甲胺反应以及成盐后，经3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-6-醇和6-[4-(E)-溴丁-2-烯基氧基)-3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩得到(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲胺·富马酸盐(1∶1)，MS:m/e428(M+H+,Br)。
                实施例5
烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-己胺
将2mlTHF中的105mg烯丙基-甲基-[6-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基氧基)己基]胺(实施例2d)在20分钟内于-78℃下滴加到预先由100μl二异丙胺和425μl正丁基锂(1.6M己烷熔液)在2mlTHF中制备的二异丙基氨化锂(LDA)溶液中。于-78℃下搅拌该混合物，用3,3-二甲基烯丙基溴处理并融化一夜。为了处理，将混合物再次冷却到-78℃并用42μl在0.3ml乙醚中的乙酸处理。将混合物加入冰冷的碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取无机相。有机相用氯化钠溶液洗涤并干燥。浓缩后所得粗产物用柱色谱法(硅胶，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH 95∶5∶0.5)提纯。得到63mg烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-己基胺。将其溶于2ml乙醇中并用18.1mg富马酸处理。搅拌后除去溶剂并冻干残余物。得到80mg烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-己基胺·富马酸盐(1∶1)，MS:m/e357(M+H+)。
                实施例6
类似于实施例5，由(E)-烯丙基-甲基-[4-(3-甲基-苯并[d]异噻唑-6-基氧基)丁-2-烯基]-胺(实施例2e)和3,3-二甲基烯丙基溴与THF中的LDA，然后成盐得到(E)-烯丙基-甲基-[4-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺·富马酸盐(1∶1)，MS:m/e357(M+H+)。
               实施例7
(E)-烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-1,3-二烯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]己基]胺
a)将7.0g6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异噻唑(实施例2d中的中间体)溶于77ml乙酸和用45ml62％HBr水溶液处理，并加热至125℃一夜。用碳酸氢钠溶液处理该溶液。无机相用乙酸乙酯萃取，有机相用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤并干燥。用CH2Cl2结晶出5.12g3-甲基苯并[d]异噻唑-6-醇。
b)将在26mlTHF中的1.5g3-甲基苯并[d]异噻唑-6-醇加到预先由3.9ml二异丙基胺和16.0ml正丁基锂(1.6M己烷溶液)在23mlTHF中制备的LDA溶液中，并于-78℃下搅拌混合物。加入2.5ml在40mlTHF中的3-甲基-2-丁烯醛。将反应混合物融化一夜并用3.9ml在20ml乙醚中的乙酸中和。将混合物加入碳酸氢钠溶液中，无机相用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤并干燥。粗产物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶1)提纯。得到1.5g(RS)-3-(2-羟基-4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]异噻唑-6-醇。
c)用285mg在7ml甲苯中的对甲苯磺酸处理在甲苯和THF的1∶1混合物中的308mg来自b)的产品。再过48小时后加入额外的对甲苯磺酸并将反应混合物加热至60℃并保持6小时。加入水后无机相用乙酸乙酯萃取。有机相用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤并干燥。得到296mg3-(4-甲基戊-2,4-二烯基)苯并[d]异噻唑-6-醇和3-(4-甲基戊-1,3-二烯基)苯并[d]异噻唑-6-醇的混合物，MS:m/e357(M+H+)。
d)将307mg来自c)的产品溶于12ml甲苯中，用1ml三氟乙酸处理并在60℃下搅拌。将反应溶液倾入碳酸钠溶液中，无机相用乙酸乙酯萃取，而有机相用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤并干燥。粗产物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶2)提纯。得到190mg3-(4-甲基戊-1,3-二烯基)苯并[d]异噻唑-6-醇。
e)从来自c)的产物和1,6-二溴己烷(类似于实施例1c)和N-烯丙基甲胺以及成盐(类似于实施例1d)，经6-(6-溴己氧基)-3-(4-甲基戊-1,3-二烯基)苯并[d]异噻唑得到(E)-烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-1,3-二烯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]己基]胺·富马酸盐(1∶1)，MS:m/e385(M+H+)。
                实施例8
类似于实施例7
a)由(RS)-3-(2-羟基-4-甲基戊-3-烯基)苯并[d ]异噻唑-6-醇(实施例7b)与1,6-二溴己烷和N-烯丙基甲胺以及成盐(类似于实施例1d)，经(RS)-1-[6-(6-溴己氧基)苯并[d]异噻唑-3-基]-4-甲基戊-3-烯-2-醇得到(RS)-1-[6-(6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯并[d]异噻唑-3-基]-4-甲基戊-3-烯-2-醇富马酸盐(1∶1)，MS:m/e403(M+H+)。
b)由(RS)-3-(2-羟基-4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]异噻唑-6-醇(实施例7b)与(E)-1,4-二溴丁烯和N-烯丙基甲胺经(E)-1-[6-(4-溴丁-2-烯基氧基)苯并[d]异噻唑-3-基]-4-甲基戊-3-烯-2-醇得到(E)-(RS)-1-[6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]苯并[d]异噻唑-3-基]-4-甲基戊-3-烯-2-醇，MS:m/e373(M+H+)。
c)由3-(4-甲基戊-2,4-二烯基)苯并[d]异噻唑-6-醇和3-(4-甲基戊-1,3-二烯基)苯并[d]异噻唑-6-醇(实施例7c)与(E)-1,4-二溴丁烯和N-烯丙基甲胺，经6-(4-溴丁-2-烯基氧基)-3-(4-甲基戊-1,3-二烯基)苯并[d]异噻唑和6-(4-溴丁-2-烯基氧基)-3-(4-甲基戊-2,4-二烯基)苯并[d]异噻唑，得到烯丙基-甲基-[(E)-4-[3-[(E)-4-甲基戊-2,4-二烯基]苯并[d]异噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺和烯丙基-甲基-[(E)-4-[3-[(E)-4-甲基戊-1,3-二烯基]苯并[d]异噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺的7∶3混合物，MS:m/e355(M+H+)。
                  实施例9
(E)-烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-2,4-二烯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]己基]胺和(E)-烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-1,3-二烯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]己基]胺的7∶3混合物。
将116mg对甲苯磺酸加到97mg在7ml甲苯和5mlTHF中的(RS)-1-[6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯并[d]异噻唑-3-基]-4-甲基戊-3-烯-2-醇(实施例8a)中，搅拌1夜后再加入92mg对甲苯磺酸。再搅拌反应混合物，然后浓缩并用水处理。无机相用二氯甲烷萃取。有机萃取液用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤并干燥。所得粗产物用柱色谱法(硅胶，CH2Cl2∶MeOH)纯化。得到75mg标题混合物，MS:m/e385(M+H+)。
                实施例10
烯丙基-[6-[4-(6-溴-1,1-二氧代苯并[d]异噻唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺
a)将650mg6-(6-溴己氧基)-3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑(实施例1c)溶于60mlCH2Cl2中并用3g高锰酸钾(在硅胶上)处理。室温搅拌悬浮液，然后用硫酸钠处理并用硅胶过滤。浓缩后在乙酸乙酯、己烷和二氯甲烷中结晶出439mg6-(6-溴己氧基)-3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，MS:m/e499(M,1Br)。
b)由来自a)的产物和N-烯丙基甲胺并在成盐后得到(类似于实施例1d)烯丙基-[6-[4-(6-溴-1,1-二氧代苯并[d]异噻唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺·富马酸盐(1∶1)，MS:m/e491(M+H+,1Br)。
                 实施例11
类似于实施例10，由6-溴-3-[4-(6-溴己氧基)苯基]苯并[d]异噻唑(实施例2f的中间体)在用KMnO4氧化后得到6-溴-3-[4-(6-溴己氧基)苯基]苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，其与N-烯丙基甲胺在成盐(类似于实施例1d)后得到烯丙基-[6-[4-(6-溴-1,1-二氧代苯并[d]异噻唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺·富马酸盐(1∶1),MS:m/e491(M+H+,1Br)。
                  实施例12
a)在回流下加热100ml乙醇中的4.25g(4-溴苯基)-(2,4-二羟基苯基)甲酮，3.22g羟胺·盐酸盐和2.85g乙酸钠的混合物。浓缩反应混合物，用100ml饱和碳酸氢钠水溶液处理并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸发。残余物用200ml乙醇处理。加入1.1g对甲苯磺酸后将混合物加热至85℃并保持24小时。为了处理，浓缩反应混合物并将残余物溶于250ml乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥并蒸发有机相。得到4.0g3-(4-溴苯基)苯并[d]异噁唑-6-醇，MS:m/e289(M+H+,1Br)。b)类似于实施例1，由3-(4-溴苯基)苯并[d]异噁唑-6-醇和(E)-1,4-二溴丁-2-烯经(E)-6-(4-溴丁-2-烯基氧基)-3-(4-溴苯基)苯并[d]异噁唑并通过与N-烯丙基甲胺反应，得到转化为富马酸盐的(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噁唑-6-基氧基]丁-2-烯基-甲基胺，MS:m/e412(M+,1Br)。
                实施例13
类似于实施例12b，由3-(4-溴苯基)苯并[d]异噁唑-6-醇和1,6-二溴己烷经6-(6-溴己氧基)-3-(4-溴苯基)苯并[d]异噁唑并通过与N-烯丙基甲胺反应，得到转化为富马酸盐的烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噁唑-6-基氧基]己基]-甲基胺，MS:m/e443(M+H+,1Br)。
               实施例14
a)将7.2g氯化铝在5℃下加到80ml硝基苯中并将8g4-溴-2-氯苯甲酰氯在20ml硝基苯中的溶液滴加入其中，其加入应使温度不超过10℃。搅拌和加入3.26ml茴香醚后，将反应混合物温热至室温，搅拌，然后倾于冰水上并用CH2Cl2萃取。萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸发。得到10.0g(4-溴-2-氯苯基)-(4-甲氧苯基)甲酮，MS:m/e324(M+H+,1Br)。
b)在回流下将4.0g来自a)的产物，3.41g盐酸羟胺和3.0g乙酸钠在80ml乙醇中的混合物加热3天。浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液处理并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸发。残余物溶于二甲基乙酰胺中并用7.1gK2CO3处理。在120℃搅拌并冷却后过滤反应混合物。浓缩滤液并用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶9-2∶8)提纯残余物。得到3.5g6-溴-3-(4-甲氧苯基)苯并[d]异噁唑，MS:m/e303(M+H+,1Br)。
c)将3.4g来自b)的产物，80ml乙酸和50ml62％HBr水溶液的混合物于95℃下搅拌8小时，然后蒸发，溶于乙酸乙酯中，倾入饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸发。残余物色谱分离(硅胶，乙酸乙酯/己烷3∶7)后得2.7g4-(6-溴苯并[d]异噁唑-3-基)苯酚，MS:m/e289(M+H+,1Br)。
d)类似于实施例1，由4-(6-溴苯并[d]异噁唑-3-基)苯酚和1,6-二溴己烷经6-溴-3-[4-(6-溴己氧基)苯基]苯并[d]异噁唑以及通过与N-烯丙基甲胺反应，得到转化成富马酸盐的烯丙基-[6-[4-(6-溴苯并[d]异噁唑-3-基)苯氧基]己基-甲基胺，MS:m/e442(M+H+,1Br)。
                 实施例15
类似于实施例14d，由4-(6-溴苯并[d]异噁唑-3-基)苯酚和(E)-1,4-二溴-2-丁烯经(E)-6-溴-3-[4-(4-溴丁-2-烯基氧基)苯基]苯并[d]异噁唑以及通过与N-烯丙基甲胺反应，得到转化成富马酸盐的(E)-烯丙基-[4-[4-(6-溴苯并[d]异噁唑-3-基)苯氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，MS:m/e413(M+H+,1Br)。
                 实施例16
将0.15g(4-溴苯基)-[4-[6-(环丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]甲酮，0.17g盐酸羟胺和0.20g乙酸钠在14ml乙醇中的混合物加热至90℃并保持32小时，然后浓缩。将残余物(含对应于起始酮的肟)溶于50mlCH2Cl2中，用饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠溶液洗涤。干燥并蒸发有机相。残余物溶于15mlDMA中并用0.22gK2CO3处理。混合物于130℃加热5小时。为了处理，过滤反应混合物，浓缩滤液，残余物用色谱法(硅胶，甲苯/丙酮/三乙胺92∶7∶1)纯化。得到0.077g转化为富马酸盐的[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噁唑-6-基氧基]己基]-环丙基-甲基胺，MS:m/e443(M+H+,1Br)。
起始物质，MS:m/e 447(M,1Br)通过使[4-(6-溴己氧基)-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮与N-甲基环丙基胺·盐酸盐反应而得到。
             实施例17
类似于实施例16，由(E)-1-[4-[(E)-4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-2-氟苯基]-5-甲基-4-己烯-1-酮和盐酸羟胺并用碳酸钾环化，得到转化为富马酸盐的(E)-烯丙基-甲基-[4-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]异噁唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺，MS:m/e341(M)。
起始物质按如下得到：
将52.0ml二异丙胺在600mlTHF中的溶液在0℃下用230ml1.6M丁基锂的己烷溶液滴加处理。在0℃下1.5小时后，冷却混合物至-78℃并用26.8g在120mlTHF中的2-氟-4-羟基苯乙酮滴加处理。在-78℃下1小时后，滴加23.7ml在24mlTHF中的3,3-二甲基烯丙基溴。混合物温热至室温，然后在-78℃下喷入34ml在100ml乙醚中的乙酸。将该溶液倾入饱和氯化铵溶液/乙醚中并用10％氯化钠溶液洗涤。干燥和蒸发有机相后从乙醚/戊烷中得到33.8g1-(2-氟-4-羟基苯基)-5-甲基己-4-烯-1-酮，m.p.100-101℃。使该化合物与(E)-1,4-二溴-2-丁烯反应，然后与N-烯丙基甲胺反应，得到(E)-1-[4-[(E)-4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-2-氟苯基]-5-甲基-4-己烯-1-酮，MS:m/e345(M)。
                 实施例18
a)将11.5g4-溴苯甲酰甲基溴溶于250ml丙酮中，在加入5.75gK2CO3和4.5ml3-甲氧基苯酚后，搅拌反应混合物并随后过滤，浓缩滤液，残余物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(5∶95-10∶90)色谱分离。得到7.3g1-(4-溴苯基)-2-(3-甲氧基苯氧基)乙酮，MS:m/e320(M+,1Br)。
b)用53g聚磷酸处理5.0g来自a)的产品并加热至80℃。为了处理，用饱和碳酸钠溶液调节混合物至pH～8，然后冷却，随后用乙酸乙酯萃取。干燥并浓缩有机萃取液。得到4.6g3-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并呋喃，MS:m/e320(M+,1Br)。
c)在0℃下用100ml 1M三溴化硼的CH2Cl2溶液处理3.0g3-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并呋喃。除去冰浴并搅拌反应混合物，随后倾入饱和Na2CO3溶液中并用CH2Cl2萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸发。得到2.9g3-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-醇，MS:m/e288(M+,1Br)。
d)类似于实施例1，由3-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-醇和(E)-1,4-二溴-2-丁烯经(E)-6-(4-溴丁-2-烯基氧基)-3-(4-溴苯基)苯并呋喃并通过与N-烯丙基甲胺反应，得到转化为富马酸盐的(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲胺，MS:m/e412(M+H+,1Br)。
             实施例19
类似于实施例18d，由3-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-醇和1,6-二溴己烷经6-(6-溴己氧基)-3-(4-溴苯基)苯并呋喃并通过与N-烯丙基甲胺反应，得到转化为富马酸盐的烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-基氧基]己基]-甲胺，MS:m/e442(M+H+,1Br)。
              实施例20
a)将29.2ml2-(4-甲氧苯基)乙基胺和34.2ml二异丙基乙基胺在0℃连续滴加入43.9g4-溴苯甲酰氯在500mlCH2Cl2中的溶液中。反应混合物温热至室温并搅拌，然后用CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3溶液处理。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤。干燥并浓缩。得到66.1g4-溴-N-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯甲酰胺，MS:m/e333(M+,1Br)。
b)将50g4-溴-N-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯甲酰胺溶于750ml乙腈中并在氩气下用55ml三氯氧化磷处理。加热至80℃后除去大部分溶剂，残余物用浓氨溶液调节至pH＞12并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，干燥并浓缩，得到46.4gl-(4-溴苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉，MS:m/e314(M+,1Br)。
c)用95ml乙酸和65ml62％HBr水溶液在100℃下断开1-(4-溴苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉(15g)的甲氧基保护基(类似于实施例14c)，得到13.7gl-(4-溴苯基)-3,4-二氢异喹啉-6-醇，MS:m/e301(M+,1Br)。
d)类似于实施例1，由1-(4-溴苯基)-3,4-二氢异喹啉-6-醇和1,6-二溴己烷得到6-(6-溴己氧基)-1-(4-溴苯基)-3,4-二氢异喹啉，在与N-烯丙基甲胺反应后得到转化为富马酸盐的烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-3,4-二氢异喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺，MS:m/e455(M+H+,1Br)。
             实施例21
将0.3g烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-3,4-二氢异喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺(实施例20d)溶于50ml乙醇中并用冰浴冷却到0℃。在10分钟内分三次加入总共0.185g硼氢化钠并将混合物温热到室温并搅拌一夜。为了处理，将反应混合物蒸发至1/4，并用2MHCl溶液调节至pH～2，再用浓氨溶液调成碱性并用CH2C12萃取3次。蒸发有机萃取液并在硅胶上用甲苯/丙酮/三乙胺(50∶49∶1)作洗脱剂色谱分离残余物后，得到0.23g转化为盐酸盐的(RS)-烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺，MS:m/e457(M+H+,1Br)。
                 实施例22
将0.1g(RS)-烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺(实施例21)溶于2ml 1MNaH2PO3溶液中并用2ml二噁烷作增溶剂处理。加入2ml37％甲醛水溶液后将混合物加热至65℃并保持48小时。为了处理，用4MNaOH水溶液调节混合物至pH＞12并用乙酸乙酯萃取。蒸发萃取液并用色谱法分离残余物(硅胶，甲苯/丙酮/三乙胺，24∶74∶1)后，得到转化为盐酸盐的(RS)-烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺、MS:m/e471(M+H+,1Br)。
               实施例23
a)将10gl-(4-溴苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉(实施例20b)溶于500ml甲苯中，用60g无水Na2SO4和15gMnO2处理并在回流下煮沸24小时。冷却后过滤并浓缩反应混合物。
b)将所得1-(4-溴苯基)-6-甲氧基异喹啉于回流下在53ml乙酸和37ml62％HBr水溶液中煮沸。然后，在冷却至室温和加入150ml乙酸乙酯后，过滤分离出的沉淀。用乙酸乙酯洗涤晶体并干燥。得到7.6gl-(4-溴苯基)异喹啉-6-醇，MS:m/e300(M+H+,1Br)。
c)类似于实施例1，由1-(4-溴苯基)异喹啉-6-醇和1,6-二溴己烷得到6-(6-溴己氧基)-1-(4-溴苯基)异喹啉，在与N-烯丙基甲胺反应后得到烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)异喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺，将其转化为富马酸盐和二盐酸盐，MS:m/e453(M+H+,1Br)。
             实施例24
类似于实施例23c，由1-(4-溴苯基)异喹啉-6-醇和1,6-二溴己烷得到6-(6-溴己氧基)-1-(4-溴苯基)异喹啉，在与N-环丙基甲胺反应后得到转化为富马酸盐的[6-[1-(4-溴苯基)异喹啉-6-基氧基]己基]环丙基-甲基胺，MS:m/e453(M+H+,1Br)。
                实施例25
将0.5g 1-(4-溴苯基)异喹啉-6-醇在15mlDMF中的悬浮液冷却至0℃并用0.15g～55％氢化钠处理。搅拌混合物40分钟，得到溶液。在-20℃下滴加0.39g(E)-1,4-二溴-2-丁烯在5mlDMF中的溶液。在-15至-20℃搅拌3小时后加入0.8mlN-烯丙基甲胺，混合物搅拌一夜并温热至室温。然后，浓缩反应混合物并用NaHCO3溶液处理残余物并用CH2Cl2萃取。有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物用甲苯/丙酮/三乙胺(90∶9∶1-70∶29∶1)进行色谱分离。得到0.1g转化为富马酸盐的(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)异喹啉-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，MS:m/e423(M+H+,1Br)。
                    实施例26
类似于实施例25，由1-(4-溴苯基)-3,4-二氢异喹啉-6-醇和(E)-1,4-二溴-2-丁烯以及与N-烯丙基甲胺反应后，得到(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)-3,4-二氢异喹啉-6-基氧基]丁-2-烯基]甲基胺，将其转化为富马酸盐，MS:m/e425(M+H+,1Br)。
               实施例27
a)3g(4-溴苯基)-(2-甲基-4-甲氧苯基)甲酮(类似于实施例14a由3-甲基茴香醚和4-溴苯甲酰氯通过Friedel-Crafts反应制备)在100mlCCl4中的溶液用2.1gN-溴代琥珀酰亚胺和-刮勺尖过氧化二苯甲酰处理。在辐照下室温搅拌反应混合物6小时，然后用100mlCH2Cl2稀释，并用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl容液连续洗涤。有机相干燥，过滤和立即反应。将该溶液滴加至预先在0℃下搅拌的2.13gN-羟基氨基甲酸叔丁酯和0.38g氢化钠在30mlTHF中的混合物中。反应混合物温热至室温并搅拌。为了处理，用60ml饱和NH4Cl溶液处理，分离出的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物经色谱分离(硅胶，乙酸乙酯-己烷，10∶90-25∶75)后得到2.65g[2-(4-溴苯甲酰基)-5-甲氧基苄氧基]氨基甲酸叔丁酯，MS:m/e436(M+H+,1Br)。
b)将1.9g来自a)的产品在57ml乙酸中的溶液用38ml62％HBr水溶液处理。混合物在回流下沸腾总共3.5天，然后浓缩并将残余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤。有机相干燥并浓缩。得到1.2g4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1,2]噁嗪-7-醇，MS:m/e302(M-H-,1Br)。
c)将1.28g4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1,2]噁嗪-7-醇，2.71g(E)-1,4-二溴-2-丁烯和1.74gK2CO3在80ml丙酮中的混合物在65℃下搅拌。冷却后过滤反应混合物，浓缩滤液并用色谱法(硅胶，甲苯/丙酮98∶2)提纯。得到1.44g7-(4-溴丁-2-烯基氧基)-4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1,2]噁嗪，MS:m/e437(64％,M+,2Br)。
d)将1.35g7-(4-溴丁-2-烯基氧基)-4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1,2]噁嗪溶于50ml丙酮中并用3.83mlN-烯丙基甲胺和1.28gK2CO3处理。混合物搅拌，然后过滤。浓缩后将滤液在硅胶上用甲苯/丙酮/三乙胺(92∶7∶1)进行色谱分离。得到1.09g转化为富马酸盐的(E)-烯丙基-[4-[4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1,2]噁嗪-7-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，MS:m/e427(M+H+,1Br)。
                    实施例28
类似于实施例27：
a)由4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1,2]噁嗪-7-醇和1,6-二溴己烷得到7-(6-溴己氧基)-4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1,2]噁嗪，通过与N-烯丙基甲胺反应得到转化为富马酸盐的烯丙基-6-[4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1,2]噁嗪-7-基氧基]-己基-甲基胺，MS:m/e457(M+H+,1Br)。
b)由茴香醚和4-溴-2-甲基苯甲酰氯得到(4-溴-2-甲基苯基)-(4-甲氧苯基)甲酮，其经溴化，加入N-羟基氨基甲酸叔丁酯，然后环化并断开甲氧基保护基后得到4-(7-溴-1H-苯并[d][1,2]噁嗪-4-基)苯酚，MS:m/e303(M+,1Br)。用1,6-二溴己烷将其转化为7-溴-4-[4-(6-溴己氧基)苯基]-1H-苯并[d][1,2]噁嗪，通过与N-烯丙基甲胺反应生成转化为富马酸盐的烯丙基-[6-[4-(7-溴-1H-苯并[d][1,2]噁嗪-4-基)苯氧基]己基]-甲基胺，MS:m/e457(M+H+,1Br)。
c)由4-(7-溴-1H-苯并[d][1,2]噁嗪-4-基)苯酚(实施例28b的中间体)和(E)-1,4-二溴丁烯得到7-溴-4-[4-(4-溴丁-2-烯基氧基)苯基]-1H-苯并[d][1,2]噁嗪，通过与N-烯丙基甲胺反应得到转化为富马酸盐的(E)-烯丙基-[4-[4-(7-溴-1H-苯并[d][1,2]噁嗪-4-基)苯氧基]丁-2-烯基-甲基胺，MS:m/e427(M+H+,1Br)。
                 实施例29
a)将3g(4-溴苯基)-(2-甲基-4-甲氧苯基)甲酮(实施例27a的中间体)在250mlCCl4中的溶液用3.9gN-溴代琥珀酰亚胺和一刮勺尖过氧化二苯甲酰处理。辐照反应混合物，室温搅拌，然后过滤分离出的沉淀。在用饱和NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤并浓缩后由滤液分离出4.5g(4-溴苯基)-(2-二溴甲基-4-甲氧苯基)甲酮，MS:m/e460(M+,2Br)。
b)类似于实施例1b)用50ml BBr3的1M CH2Cl2溶液断裂甲氧基保护基，得到4.0g(4-溴苯基)-(2-二溴甲基-4-羟基苯基)甲酮，MS:m/e446(M+,2Br)。
c)用200ml85％甲酸处理该化合物并加热至90℃保持1.5小时。浓缩后将残余物溶于CH2Cl2中并用饱和NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。有机相干燥并浓缩。得到2.5g2-(4-溴苯甲酰基)-5-羟基苯甲醛，MS:m/e304(M+,1Br)。
d)类似于实施例27c，由2-(4-溴苯甲酰基)-5-羟基苯甲醛和1,6-二溴己烷得到2-(4-溴苯甲酰基)-5-(6-溴己氧基)苯甲醛，通过与N-烯丙基甲胺反应得到5-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-(4-溴苯甲酰基)苯甲醛，MS:m/e458(M+H+,1Br)。
e)将0.22g来自d)的醛与0.12ml水合肼在10ml乙醇中于室温下搅拌。然后浓缩反应混合物并将残余物溶于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。得到转化成富马酸盐的0.2g烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-2,3-二氮杂萘-6-基氧基]己基]-甲胺，MS:m/e454(M+H+,1Br)。
                实施例30
类似于实施例29，由2-(4-溴苯甲酰基)-5-羟基苯甲醛和(E)-1,4-二溴丁烯得到2-(4-溴苯甲酰基)-5-(4-溴丁-2-烯基氧基)苯甲醛，然后与N-烯丙基甲胺反应得到5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-2-(4-溴苯甲酰基)苯甲醛，MS:m/e428(M+H+,1Br)。
后者与水合肼-起得到转化为其富马酸盐和其盐酸盐的(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)-2,3-二氮杂萘-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，MS:m/e424(M+H+,1Br)。
               实施例31
(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺
将0.53ml甲基肼和0.17gK2CO3的混合物在5mlDMA中于室温下搅拌。加入0.44g在5mlDMA中的(E)-[4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-2,5-二氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮后混合物在120℃下煮沸。过滤后在80℃/0.3乇下浓缩滤液，溶于CH2Cl2中，在Na2SO4上过滤并浓缩。将含标题化合物的残余物溶于乙醚/己烷中，用0.11g富马酸处理并搅拌。过滤和干燥后得到0.41g(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺·富马酸盐，m.p.135-137℃。
将0.21g富马酸盐用CH2Cl2/饱和NaHCO3溶液转化成游离碱并在CH2Cl2中于0℃下用乙醚中的4.8M盐酸处理。蒸发后得到0.15g(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺·盐酸盐，MS:m/e444(M+H+,1Br)。
起始物质(盐酸盐的熔点：150℃)由4-溴苯甲酰氯和2,5-二氟茴香醚以及(E)-1,4-二溴丁烯经(4-溴苯基)-(2,5-二氟-4-甲氧苯基)甲酮，(4-溴苯基)-(2,5-二氟-4-羟基苯基)甲酮和(E)-[4-(4-溴丁-2-烯基氧基)-2,5-二氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮得到。
            实施例32
类似于实施例31，
a)由[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮得到烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基氧基]己基]-甲基胺·富马酸盐(1∶1)，MS:m/e456(M+H+,1Br)。
b)由(E)-[4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-3-氟苯基]-(2,6-二氟苯基)甲酮得到(E)-烯丙基-[4-[2-氟-4-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)苯氧基]丁-2-烯基]-甲基胺·富马酸盐(1∶1)，m.p.108-110℃。
c)由(E)-[4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮得到(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺·富马酸盐(1∶1)，m.p.50-60℃(分解)，MS:m/e426(M+H+,1Br)。
d)由[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯基]-(4-溴-2-氟苯基)甲酮(实施例Ad)得到烯丙基-[6-[4-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺·富马酸盐(1∶1)，m.p.152-154℃(分解)。
e)由1-[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]-5-甲基己-5-烯-1-酮得到烯丙基-甲基-[6-[1-甲基-3-(4-甲基戊-3-烯基)-1H-吲唑-6-基氧基]己基]胺·富马酸盐(1∶1)，MS:m/e383(M)。
f)由1-[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]乙酮(实施例Ae)得到烯丙基-[6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基氧基)己基]-甲基胺·富马酸盐(1∶1)，MS:m/e315(M)。
g)由(E)-1-[4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-2-氟苯基]乙酮得到(E)-烯丙基-[4-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基氧基)丁-2-烯基]-甲基胺·富马酸盐(1∶1)，MS:m/e286(M+H+)。
h)由(E)-1-[4-[(E)-4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-2-氟苯基]-5-甲基-4-己烯-1-酮得到(E)-烯丙基-甲基-[4-[1-甲基-3-(4-甲基戊-3-烯基]-1H-吲唑-6-基氧基)丁-2-烯基]-甲基胺·富马酸盐(1∶1),MS:m/e354(M+H+)。
i)由(4-溴苯基)-[4-[6-(环丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]甲酮得到[6-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]己基]-环丙基-甲基胺·富马酸盐(1∶1)，m.p.141-143℃。
j)由1-[4-[6-(环丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]-5-甲基-己-4-烯-1-酮得到环丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-3-烯基)-1H-吲唑-6-基氧基]己基]胺·富马酸盐(1∶1)，m.p.78-79℃。
k)由[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮与水合肼在DMSO中得到烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)-1H-吲唑-6-基氧基]己基]-甲基胺·富马酸盐，m.p.162-166℃。
原料：
由1-(2-氟-4-羟苯基)-5-甲基己-4-烯-1-酮，1,6-二溴己烷和N-烯丙基甲胺得到1-[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基-5-甲基己-5-烯-1-酮，MS:m/e375(M)，用于实施例32e)原料。
由2-氟-4-羟基苯乙酮，(E)-1,4-二溴丁烯和N-烯丙基甲胺得到(E)-1-[4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-2-氟苯基]乙酮，MS:m/e278(M+H+)，用于实施例32g)的原料。
由[4-(6-溴己氧基)-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮和N-甲基环丙基胺·盐酸盐得到(4-溴苯基)-[4-[6-(环丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]甲酮，MS:m/e447(M,1Br)，用于实施例32i)的原料。
由1-(2-氟-4-羟基苯基)-5-甲基己-4-烯-1-酮，1,6-二溴己烷和环丙基-甲基胺·盐酸盐得到1-[4-[6-(环丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]-5-甲基己-4-烯-1-酮，MS:m/e376(M+H+)，用于实施例32j)的原料。
             实施例33
烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)喹唑啉-7-基氧基]己基]-甲基胺
将230mg[2-氨基-4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮在0.5ml甲酸和2ml甲酰胺中的溶液在165℃下沸腾25分钟，然后浓缩并用CH2Cl2/饱和NaHCO3溶液转化为游离胺(标题化合物)。纯化(硅胶，CH2Cl2/CH3OH 2.5％-10％)后残余物溶于CH2Cl2/乙醚中并用23.7mg富马酸处理。搅拌并过滤后得到30mg烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)喹唑啉-7-基氧基]己基]-甲基胺·富马酸盐(1∶1)，m.p.90-95℃，MS:m/e454(M+H+,1Br)。
原料：
将17.55g[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]-4-溴苯基)甲酮在回流下与50.7ml4-甲氧基苄胺和6.5gK2CO3在600ml甲苯中沸腾23小时。过滤，蒸发和在硅胶上用CH2Cl2/CH3OH(2.5％-10％)纯化后得到17.43g[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-[(4-甲氧苄基)氨基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮。将该物质在200ml三氟乙酸中的溶液室温搅拌45小时，蒸发并用CH2Cl2/饱和NaHCO3溶液转化为游离碱。在硅胶上用CH2Cl2/CH3OH(9∶1)纯化后得到13.23g[2-氨基-4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮，富马酸盐的熔点：78℃(分解)。
                  实施例34
(RS)-烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基氧基]己基]-甲基胺
将445mg[2-氨基-4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮在1ml甲酸和4ml甲酰胺中的溶液在160℃下沸腾35小时，然后浓缩并用CH2Cl2饱和的NaHCO3溶液转化为游离碱(标题化合物)。残余物溶于CH2Cl2/乙醚中并用73mg富马酸处理。搅拌后滗析混合物，残余物用乙醚研制并过滤。得到30mg(RS)-烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基氧基]己基]-甲基胺·富马酸盐(1∶1)，m.p.120℃(分解)，MS:m/e456(M+H+,1Br)。
                  实施例35
7-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-喹唑啉-2-酮
将0.16ml氯磺酰基异氰酸酯在0.8mlCH2Cl2中的溶液在0℃滴加至0.69g[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-甲氨基苯基]-(4-溴苯基)甲酮在4mlCH2Cl2中的溶液中。室温下3小时后，混合物再次冷却至0℃并滴加0.8ml在0.5mlCH2Cl2中的氯磺酰基异氰酸酯。在室温下1小时后混合物用饱和NaHCO3溶液/CH2Cl2处理并在硅胶上用CH2Cl2/CH3OH/25％氢氧化铵水溶液(95∶5∶0.5)纯化，得到0.26g7-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-喹唑啉-2-酮，MS:m/e484(M+H+,1Br)。
原料：
将2.6g[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮在115ml二甲基乙酰胺中的溶液在120℃与7.2ml8.03M甲胺的乙醇溶液一起煮沸3小时，浓缩并在硅胶上用CH2Cl2/CH3OH(2.5％-10％)色谱分离。得到[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-甲氨基苯基]-4(溴苯基)甲酮，富马酸盐的m.p.72℃。
                 实施例36
烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-2-甲基喹啉-7-基氧基]己基]-甲基胺
将360mg[2-氨基-4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮在1.6ml乙酸中的溶液用0.01mlH2SO4和0.4ml丙酮处理并在95℃下与另外0.4ml丙酮(6小时后加入)一起沸腾21小时。在0℃下将反应混合物倾入冰冷的1.2ml25％氢氧化铵溶液在3.5ml水中的溶液中，然后用CH2Cl2萃取混合物。干燥后蒸发有机相并将残余物在硅胶上用CH2Cl2/CH3OH(95∶5)纯化。所得标题化合物(200mg)用24.6mg富马酸从CH2Cl2/CH3OH/乙醚中结晶。得到56mg烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-2-甲基喹啉-7-基氧基]己基]-甲基胺·富马酸盐(1∶1)，m.p.88-93℃,MS:m/e467(M+H+,1Br)。
                    实施例37
烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-2H-苯并吡喃-7-基氧基]己基]-甲基胺
将0.26g(RS)-5-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-[1-(4-溴苯基)-1-羟基烯丙基]苯酚在50ml邻二甲苯中的溶液在170℃下在脱水器上沸腾2小时，蒸发并将残余物在硅胶上用CH2Cl2/CH3OH(95∶5)纯化。得到0.18g烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-2H-苯并吡喃-7-基氧基]己基]-甲基胺，MS:m/e456(M+H+,1Br)。
原料：
将8.97g在450mlTHF中的[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮与37ml5.4M甲醇钠的甲醇溶液一起在室温下搅拌14小时并在回流下搅拌1小时。蒸发溶液并将残余物溶于CH2Cl2/10％NaCl溶液中。有机相干燥，溶于乙醚中并与2.08g富马酸搅拌一夜。得到8.17g[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-甲氧基苯基]-(4-溴苯基)甲酮·富马酸盐(m.p.108-113℃)。
所得富马酸盐溶于CH2Cl2/饱和NaHCO3溶液中，干燥并浓缩有机相。将3.09g由此得到的[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-甲氧基苯基]-(4-溴苯基)甲酮在13ml乙酸/7.7ml62％HBr水溶液中于90℃下沸腾2小时。浓缩反应混合物并将残余物用CH2Cl2/饱和NaHCO3溶液转化为游离碱。残余物含有[4-[6-(烯丙基-甲氨基)己氧基]-2-羟基苯基]-(4-溴苯基)甲酮，MS:m/e446(M+H+,1Br)。
将1.0g在9mlTHF/乙醚(1∶1)中的[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-羟苯基]-(4-溴苯基)甲酮在45分钟内于0℃滴加入4.8ml(1.7M THF溶液)乙烯基氯化镁溶液中。将反应溶液温热至室温一夜，用3ml乙酸/水(1∶1)处理并用饱和NaHCO3溶液/CH2Cl2处理。干燥后浓缩有机相并在硅胶上用CH2Cl2/CH3OH(95∶5)提纯。得到0.64g(RS)-5-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-[1-(4-溴苯基)-1-羟基烯丙基]苯酚，MS:m/e474(M+H+,1Br)。
              实施例38
烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)喹啉-7-基氧基]己基]-甲基胺
将0.5g(RS)-1-[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氨基苯基]-1-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-醇的溶液在0℃下在10分钟内滴加入0.25g氯代铬酸吡啶鎓在CH2Cl2中的悬浮液中。于室温下1.5小时后，加入水，混合物用2M NaOH调至pH12并用CH2Cl2萃取。有机相干燥，浓缩并将残余物在硅胶上用CH2Cl2/CH3OH(95∶5)作洗脱剂提纯。得到80mg标题化合物。将其53mg溶于CH2Cl2/乙酸乙酯中并与26mg富马酸一起搅拌。过滤后得到烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)喹啉-7-基氧基]己基]-甲基胺·富马酸盐(1∶3)，m.p.70℃,MS:m/e453(M+H+,1Br)。
原料(RS)-1-[4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-2-氨基苯基]-1-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇，MS:m/e473(M+H+,1Br)，通过乙烯基氯化镁与[2-氨基-4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮反应得到。
              实施例39
(1RS,2RS)-[2-[1-(4-溴苯基)异喹啉-6-基氧基甲基]环丙基甲基]-环丙基-甲基胺
将350mg三苯膦，200mg1-(4-溴苯基)异喹啉-6-醇(实施例23b)和103.4mg(1RS,2RS)-[2-[(环丙基-甲基-氨基)甲基]环丙基]甲醇在5.4mlTHF中的溶液在室温下在1小时内用0.22ml在0.5mlTHF中的偶氮二甲酸二乙酯处理。搅拌16小时后浓缩混合物。残余物溶于乙醚中并用己烷沉淀。浓缩母液并将残余物在硅胶上用乙酸乙酯作洗脱剂纯化。所得75mg标题化合物在CH2Cl2/CH3OH中用17.9mg富马酸处理并用乙酸乙酯/乙醚沉淀。得到33mg(1RS,2RS)-[2-[1-(4-溴苯基)异喹啉-6-基氧基甲基]环丙基甲基]-环丙基-甲胺·富马酸盐(1∶1)，MS:m/e437(M+H+,1Br)。
原料：
将13.4ml2M KOH的甲醇溶液加入5.0g(1RS,2RS)-1,2-环丙烷二甲酸二乙酯在9ml甲醇中的溶液中。2.5小时后用8％磷酸酸化混合物并用饱和NaCl溶液/CH2Cl2萃取，干燥并浓缩得到5.1g(1RS,2RS)-1,2-环丙烷二甲酸单甲酯。
将9.3g(1RS,2RS)-1,2-环丙烷二甲酸单甲酯，4.0mlN-环丙基胺和11.6gN-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐在210ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用0.7g二甲氨基吡啶处理，随后在室温搅拌2小时。反应溶液用CH2Cl2/10％KHSO4溶液处理。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤。干燥并浓缩，得10.6g(1RS,2RS)-2-环丙基氨基甲酰基环丙烷甲酸甲酯。
将4.9g(1RS,2RS)-2-环丙基氨基甲酰基环丙烷甲酸甲酯和10.8mlCH3I在120ml1,2-二甲氧基乙烷中的溶液在0℃下用1.2g55％氢化钠处理，混合物在0℃下搅拌22小时。加入水后蒸发混合物。残余物用10％KHSO4溶液/乙醚萃取，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥有机相。
将(1RS,2RS)-2-(环丙基-甲基-氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯粗产物溶于9mlTHF中并滴加到1.4g氢化铝锂在40mlTHF的沸腾悬浮液中。反应混合物再沸腾24小时，然后冷却到0℃并用9ml水处理，干燥，过滤并浓缩。所得油溶于CH2Cl2中，干燥并浓缩得到4.2g(1RS,2RS)-[2-[2-[(环丙基-甲基-氨基)-甲基]环丙基]甲醇，MS:m/e156(M+H+)。
下列组合物的药用形式可以本身已知的方式生产：
             实施例a
含5mg烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)异喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺作活性成分的片剂
组成：       1片含有：
活性成分     5.0mg
乳糖         148.0mg
土豆淀粉     65.0mg
硬脂酸镁     2.0mg
             220.0mg
                 实施例b
含5mg烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)异喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺的糖衣丸
按已知程序用基本由糖和滑石组成的涂覆物覆盖实施例A的片剂。成型的糖衣丸用蜂蜡磨光。
糖衣丸重：300mg
                  实施例c
含5mg烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)异喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺作活性成分的栓剂
组成：                           1个栓剂含有：
活性成分                         5.0mg
栓剂块(如Witepsol W 45_        1695.0mg
                                1700.0mg
                   实施例d
含5mg烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)异喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺作活性成分的胶囊
组成：                1个胶囊含有：
活性成分               5.0mg
乳糖                   82.0mg
淀粉                   82.0mg
硬脂酸镁               1.0mg
                       170.0mg

Claims (21)

1．下式的氨烷基取代的苯并杂环化合物及其酸加成盐：式中R为下式基团：T为H，烷基，卤素，N(R2,R21),CONH2,CN,NO2,CF3,OH或烷基(O或S)，R2和R21为烷基或H，以及Q为环烷基，R3取代的苯基或任选地用OH取代的具有13个以内碳原子的链烯基或链二烯基，或当M未被O原子隔开时，Q还可以为任选地由OH取代的C1-C13烷基，或者式中R和T中之一为卤素或H，而另一个为H，烷基，卤素，N(R2,R21),CONH2,CN,NO2,CF3,OH或烷基(O或S)，以及Q为下式基团：A1为烷基或链烯基，和A2为环烷基，环烷基-烷基或任选地由R4取代的烷基或链烯基，或A1和A2一起为任选地由R4取代的具有5个以内碳原子的亚烷基或亚链烯基A1-A2，R4为键于A2或A1-A2的饱和碳原子上的OH或烷基(O或S)，因而被R4取代的碳原子或存在于A1,A2或A1-A2中的不饱和碳原子应键于N(A1A2)的α-位以外的位置，L1为直接或经由O,NH或N(烷基或链烷酰基)键于苯并基团上的基团L，L2为经由O,NH或N(烷基或链烷酰基)键于苯基上的基团L，L为总共具有11个以内碳原子且在两个自由价之间分别具有至少4个或3个碳原子的亚烷基或亚链烯基，或经亚环烷基键于亚甲基上的(C3-6亚环烷基)亚烷基，R3为H，烷基，卤素，N(R5,R51),CONH2,CN,NO2,CF3,OH或烷基(O或S)，R5和R51为烷基或H，发源于M的虚线键是选择性可有可无的，M为可含有O或S原子或基团S(O),S(O)2或C(O)和/或两个以内N原子或基团N(R6)和/或两个以内基团C(R6)或CH(R6)的2-或3-元基团，但总共含有至少一个任选被取代的杂原子，和R6为H或烷基。
2．根据权利要求1的下式化合物
Figure C9612150100031
式中T’为H，烷基，卤素，N(R2,R21),CONH2,CN,NO2,CF3,OH或烷基(O或S)，Q′为环烷基，R3取代的苯基或任选地用OH取代的具有13个以内碳原子的链烯基或链二烯基，或当M不被O原子隔开时，Q也可以为任选地由OH取代的C1-C13烷基，L1为直接或经由O、NH或N(烷基或链烷酰基)键于苯并基团上的基团L，和A1,A2,L,M,R2,R21和R3具有权利要求1中的相同定义，
3．根据权利要求1的下式化合物式中R”和T”之一为卤素或H，而另一个为H，烷基，卤素，N(R2,R21),CONH2,CN,NO2,CF3,OH或烷基(O或S)，L2为经由O,NH或N(烷基或链烷酰基)键于苯基上的基团L，和A1,A2,L,M,R2,R21和R3具有权利要求1中的相同含义。
4．根据权利要求1或2的下式化合物
Figure C9612150100042
式中基团X=Y-Z含有一个或两个N原子和两个或一个CH或C(烷基)基团，尤其是式中X=Y-Z为基团CH=CH-N,CH=N-N,N=CH-N,N=CH-NH,N=CH-CH或N=C(烷基)-CH,特别是N=C(CH3)-CH。
5．根据权利要求1或2的下式化合物式中X为O或S原子或SO2,NH或N(烷基)基团，尤其是N(CH3),且Y为N原子或CH。
6．根据权利要求1或2的下式化合物式中基团X-Y-Z可含有O原子或基团C(O)和/或2个以内N原子或N(R6)基团和/或两个以内C(R6)或CH(R6)基团，但总共含有1或2个任选被取代的杂原子，尤其是式中X-Y-Z为基团CH2-O-N,O-CH2-CH,CH2-CH2-N,N(R6)-C(O)-N，尤其是N(CH3)-C(O)-N或CH2-CH2-N(R6)，特别是CH2-CH2-NH或CH2-CH2-N(CH3)。
7．根据权利要求1或3的下式化合物式中Z为O或S原子或SO2或N(烷基)基团，尤其是N-甲基，或式中Z和N一起为CH2-O-N基团。
8．根据权利要求4的化合物，其中A1为烷基，A2为链烯基或环烷基，L1为经由O原子键于苯并基团上的基团L,T’为氢，而Q’为R3取代的苯基。
9．根据权利要求5的化合物，其中A1为烷基，A2为链烯基，环烷基或烷基-S-烷基，L1为总共具有11个以内碳原子且在两个自由价之间分别具有至少4个或3个碳原子的经由O原子键于苯并基团上的亚烷基或亚链烯基，T’为氢或卤素，Q为R3取代的苯基或具有13个以内碳原子的烷基或任选OH取代的链烯基或链二烯基。
10．根据权利要求6的化合物，其中A1为烷基，A2为链烯基，L1为总共具有11个以内碳原子且在两个自由价之间分别具有至少4个或3个碳原子的经由O原子键于苯并基团上的亚烷基或亚链烯基，T’为氢，Q’为R3取代的苯基。
11．根据权利要求7的化合物，其中A1为烷基，A2为链烯基，L2为具有总共11个以内碳原子且在两个自由价之间分别具有至少4个或3个碳原子的经由O原子键于苯基上的亚烷基或亚链烯基，R3为氢，而R31,R”和T”为氢或卤素。
12．根据权利要求4的化合物，其中X=Y-Z为基团CH=CH-N,CH=N-N,N=CH-N或N=CH-CH，尤其是式中A1为甲基，A2为烯丙基或环丙基，L1为亚正戊基氧基或亚环丙基亚甲基氧基，T’为氢和Q’为溴取代的苯基，特别是如下化合物：
烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)异喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺，
[6-[1-(4-溴苯基)异喹啉-6-基氧基]己基]-环丙基-甲基胺，
烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-2,3-二氮杂萘-6-基氧基]己基]-甲基胺，
烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)喹唑啉-7-基氧基]己基]-甲基胺，
烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)喹啉-7-基氧基]己基]-甲基胺和
(1RS,2RS)-[2-[1-(4-溴苯基)异喹啉-6-基氧基甲基]环丙基甲基]-环丙基-甲基胺。
13．根据权利要求4的化合物：
(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)异喹啉-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，
(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)-2,3-二氮杂萘-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺和
烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-2-甲基喹啉-7-基氧基]己基]-甲基胺。
14．根据权利要求5的化合物，其中X-Y是S-CH,O-N,S-N,NH-N或N(CH3)-N基团，尤其是式中A1为甲基，A2为烯丙基，环丙基或甲硫基乙基，L1为亚正戊基氧基或亚正丙基氧基，Q’为溴苯基或4-甲基戊-3-烯基和T’为氢或氟，特别是如下化合物：
烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]己基]-甲基胺，
6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]己基]-甲基-(2-甲硫基乙基)胺，
烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-6-基氧基]己基]-甲基胺，
(E)-烯丙基-甲基-[4-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺，
(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噁唑-6-基氧基]丁-2-烯基-甲基胺，
(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，
烯丙基-甲基-[6-[1-甲基-3-(4-甲基戊-3-烯基)-1H-吲唑-6-基氧基]己基]胺，
(E)-烯丙基-甲基-[4-[1-甲基-3-(4-甲基戊-3-烯基)-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺，
[6-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]己基]-环丙基-甲基胺和
烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)-1H-吲唑-6-基氧基]己基]-甲基胺。
15．根据权利要求5的化合物：
(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，
(E)-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]甲基-(2-甲硫基乙基)胺，
烯丙基-甲基-[6-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基氧基)己基]胺，
(E)-烯丙基-甲基-[4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺，
(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，
烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-己基胺，
(E)-烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-1,3-二烯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]己基]胺，
(RS)-1-[6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)己氧基]苯并[d]异噻唑-3-基]-4-甲基戊-3-烯-2-醇，
(E)-(RS)-1-[6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]苯并[d]异噻唑-3-基]-4-甲基戊-3-烯-2-醇，
烯丙基-甲基-[(E)-4-[3-[(E)-4-甲基戊-1,3-二烯基]苯并[d]异噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺，
(E)-烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-2,4-二烯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]己基]胺和(E)-烯丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-1,3-二烯基)苯并[d]异噻唑-6-基氧基]己基]胺的7∶3混合物，
烯丙基-[6-[4-(6-溴-1,1-二氧代-苯并[d]异噻唑-3-基)苯氧基]己基]甲基胺，
烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噁唑-6-基氧基]己基]-甲基胺，
[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]异噁唑-6-基氧基]己基]-环丙基-甲基胺，
(E)-烯丙基-甲基-[4-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]异噁唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺，
(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，
烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-基氧基]己基]-甲基胺，
烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，
(E)-烯丙基-[4-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，
烯丙基-[6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基氧基)己基]-甲基胺，
(E)-烯丙基-[4-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基氧基)丁-2-烯基]-甲基胺和
环丙基-甲基-[6-[3-(4-甲基戊-3-烯基)-1H-吲唑-6-基氧基]己基]胺。
16．根据权利要求6的化合物，其中X-Y-Z为CH2-O-N,CH2-CH2-N或O-CH2-CH基团，尤其是其中A1为甲基，A2为烯丙基，L1为亚正戊基氧基或亚正丙烯基氧基，T’为氢和Q’为溴苯基，特别是如下化合物：
(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)-3,4-二氢异喹啉-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，
(E)-烯丙基-[4-[4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1,2]噁嗪-7-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺和
烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-2H-苯并吡喃-7-基氧基]己基]-甲基胺。
17．根据权利要求6的化合物：
烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-3,4-二氢异喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺，
(RS)-烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺，
(RS)-烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺，
烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-1H-苯并[d][1,2]恶嗪-7-基氧基]-己基-甲基胺和
7-[6-烯丙基-甲基-氨基)己氧基]-4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-喹唑啉-2-酮。
18．根据权利要求7的化合物，其中Z为O或S原子或SO2或N-甲基，或其中Z和N一起为CH2-O-N基团，尤其是其中A1为甲基，A2为烯丙基，L2为亚正戊基氧基或亚正丙基氧基，R3为氢，R31为氢或氟，R”为氢或溴和T”为氢或氟，特别是如下化合物：
烯丙基-[6-[4-(6-溴苯并[d]异噻唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺，
(E)-烯丙基-[4-[4-(6-溴苯并[d]异噻唑-3-基)苯氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，
烯丙基-[6-[4-(6-溴-1,1-二氧代苯并[d]异噻唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺，
烯丙基-[6-[4-[6-溴苯并[d]异噁唑-3-基)苯氧基]-己基-甲基胺，
(E)-烯丙基-[4-[4-(6-溴苯并[d]异噁唑-3-基)苯氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，
烯丙基-[6-[4-(7-溴-1H-苯并[d][1,2]噁嗪-4-基)苯氧基]己基]-甲基胺，
(E)-烯丙基-[4-[4-(7-溴-1H-苯并[d][1,2]噁嗪-4-基)苯氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，
(E)-烯丙基-[4-[2-氟-4-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)苯氧基]丁-2-烯基]-甲基胺和
烯丙基-[6-[4-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)苯氧基]己基]-甲基胺。
19．一种制备根据权利要求1的化合物的方法，该方法包括a)使下式的溴化物与胺HN(A1,A2)反应：
Figure C9612150100101
b)借助H2NNH-R6环化下式的酮：
Figure C9612150100102
c)环化下式的肟：d)借助肼环化下式的醛：
Figure C9612150100112
e)环化下式的胺，f)环化下式的苯酚：或下式的苯胺：
Figure C9612150100115
g)使下式的苯酚与氨基醇(A1,A2)NCH2-L-OH反应：h)若需要，将式Ⅰ化合物中存在的活性基团进行官能化改性，和i)如果需要，将式Ⅰ的胺转化成生理上相容的酸加成盐或将式Ⅰ化合物的酸加成盐转化成式Ⅰ的胺。
20．抗霉菌活性和胆甾醇降低药物，含有根据权利要求1-18中任一项的化合物作活性成分，若需要还一起含有一种治疗惰性载体。
21．根据权利要求1-18中任一项的化合物在生产抗霉菌活性和胆甾醇降低药物中的用途。
CN96121501A 1995-12-08 1996-12-06 氨烷基取代的苯并杂环化合物 Expired - Fee Related CN1067991C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH3480/1995 1995-12-08
CH348095 1995-12-08
CH3480/95 1995-12-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1161328A CN1161328A (zh) 1997-10-08
CN1067991C true CN1067991C (zh) 2001-07-04

Family

ID=4256892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96121501A Expired - Fee Related CN1067991C (zh) 1995-12-08 1996-12-06 氨烷基取代的苯并杂环化合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5856503A (zh)
EP (1) EP0778271A3 (zh)
JP (1) JPH09176123A (zh)
CN (1) CN1067991C (zh)
AR (1) AR005244A1 (zh)
BR (1) BR9605906A (zh)
CA (1) CA2190708A1 (zh)
MX (1) MX9606176A (zh)
TR (1) TR199600959A2 (zh)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1098843C (zh) * 1994-08-30 2003-01-15 三共株式会社 异噁唑衍生物
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
CA2258915A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Michael Robert Wiley Anticoagulant agents
GB9614347D0 (en) * 1996-07-09 1996-09-04 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6262269B1 (en) 1997-02-04 2001-07-17 Trega Biosciences, Inc. 4-Substituted-quinoline derivatives and 4-substituted-quinoline combinatorial libraries
JP2001515893A (ja) 1997-09-05 2001-09-25 ワーナー−ランバート・カンパニー 特定のベンゾチアジンジオキシドエンドセリンアンタゴニスト類およびその製造方法
AU5652399A (en) * 1998-09-24 2000-04-10 Shionogi & Co., Ltd. Herbicides containing benzoxazine derivatives
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
BR0115075A (pt) 2000-11-02 2003-07-29 Hoffmann La Roche Benzo'b!tiofenos e benzo'd!isotiazóis para baixamento de colesterol
AR038658A1 (es) * 2001-06-15 2005-01-26 Novartis Ag Derivados de 4-aril-2(1h) quinazolinona y 4-aril-quinazolina 2-sustituidas, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento
BR0214939A (pt) * 2001-12-12 2004-12-28 Hoffmann La Roche Compostos, processo para a manufatura de compostos, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com "osc" e utilização dos compostos
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
TW200409759A (en) * 2002-09-25 2004-06-16 Wyeth Corp Substituted 4-(indazol-3-yl)phenols
US6727277B1 (en) 2002-11-12 2004-04-27 Kansas State University Research Foundation Compounds affecting cholesterol absorption
GB0230015D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2004094394A1 (en) * 2003-04-01 2004-11-04 Eli Lilly And Company Benzisothiazol-3-one-carboxylic acid amides as phospholipase inhibitors
HUE028976T2 (en) * 2003-06-17 2017-02-28 Arena Pharm Inc 8-Chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride
EA016558B1 (ru) * 2003-06-17 2012-05-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Производные бензазепина, используемые для лечения заболеваний, ассоциированных с 5-ht-рецептором
US7238538B2 (en) 2003-09-19 2007-07-03 Freitag Helmut E Chromatographic assay device and methods
US20080009478A1 (en) * 2003-10-22 2008-01-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2c Receptor Associated Diseases
WO2005042490A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
EP1733232A1 (en) * 2004-03-23 2006-12-20 Quidel Corporation Hybrid phase lateral flow assay
JP5270167B2 (ja) 2004-12-21 2013-08-21 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド （ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形
CN102631349A (zh) 2004-12-23 2012-08-15 艾尼纳制药公司 5HT2c受体调节剂组合物和使用方法
CA2643963A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2007098214A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
US20070287707A1 (en) * 2006-02-28 2007-12-13 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
CA2644850A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Amgen Inc. Quinoline and isoquinoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
JP5199997B2 (ja) 2006-04-03 2013-05-15 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンズアゼピンおよびこれに関連する中間体を調製するためのプロセス
CN101547892B (zh) * 2006-12-05 2014-08-20 艾尼纳制药公司 制备(r)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的方法和其中间体
JP5491421B2 (ja) * 2008-03-04 2014-05-14 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ｃアゴニストである（ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連する中間体の調製のためのプロセス
WO2010148207A2 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
WO2011153206A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
US8999970B2 (en) 2010-09-01 2015-04-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of an anti-obesity compound to individuals with renal impairment
SG188362A1 (en) 2010-09-01 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management
EP2611433A2 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
SG10201506870PA (en) 2010-09-01 2015-10-29 Arena Pharm Inc Salts of lorcaserin with optically active acids
KR20150070249A (ko) 2012-10-09 2015-06-24 아레나 파마슈티칼스, 인크. 체중 관리 방법
KR102375929B1 (ko) 2016-03-31 2022-03-16 온크터널 테라퓨틱스, 인코포레이티드. 인돌린 유사체 및 이의 용도
WO2019136314A1 (en) * 2018-01-05 2019-07-11 The Curators Of The University Of Missouri Compounds and methods for treatment of cystic fibrosis

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1103781A (zh) * 1993-07-14 1995-06-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯烷基胺的用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670920A1 (de) * 1967-09-09 1971-04-01 Bayer Ag N-Disubstituierte 3-Amino-1,2-benzisothiazol-Derivate
DE1809454A1 (de) * 1968-11-18 1970-07-09 Merck Anlagen Gmbh 2-Methyl-3-aryl-benzazine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1917739A1 (de) * 1969-04-05 1970-10-08 Bayer Ag Neue Derivate der Thiocarbamidsaeure
DE1960026A1 (de) * 1969-11-29 1971-06-03 Bayer Ag Neue Derivate des 3-Amino-1,2-benzisothiazols und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
GB1486001A (en) * 1974-07-30 1977-09-14 Beecham Group Ltd 7-aminoalkoxy substituted benzopyrans benzo thiopyrans and naphthalenes
IE892088L (en) * 1988-07-12 1990-01-12 William Henry Deryk Morris Quinoline derivatives, their production and use
IE902750A1 (en) * 1989-07-31 1991-02-27 Sankyo Co Coumarin derivatives, their preparation and their use in the¹treatment of cerebrovascular disorders
US4956371A (en) * 1989-09-19 1990-09-11 Euroceltique, S.A. Substituted isoquinolines and methods of using same
CA2098912A1 (en) * 1990-12-28 1992-06-29 Tatsuki Shiota Benzoxa condensed ring compound, process for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same
WO1995011898A1 (en) * 1992-05-12 1995-05-04 Nissan Chemical Industries Ltd. Condensed pyridine type mevalonolactone intermediate and process for its production
DE4216942A1 (de) * 1992-05-22 1993-11-25 Basf Ag Tetrahydro- und Perhydroisochinolin-Derivate und diese enthaltende therapeutische Mittel
JPH06206872A (ja) * 1992-10-06 1994-07-26 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合型ピラゾール化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1103781A (zh) * 1993-07-14 1995-06-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯烷基胺的用途

Also Published As

Publication number Publication date
US5856503A (en) 1999-01-05
JPH09176123A (ja) 1997-07-08
TR199600959A3 (zh) 1997-06-23
CN1161328A (zh) 1997-10-08
TR199600959A2 (tr) 1997-06-21
BR9605906A (pt) 1998-08-18
EP0778271A2 (de) 1997-06-11
AR005244A1 (es) 1999-04-28
MX9606176A (es) 1997-06-28
CA2190708A1 (en) 1997-06-09
EP0778271A3 (de) 2000-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1067991C (zh) 氨烷基取代的苯并杂环化合物
CN1319950C (zh) 3－取代的－4－嘧啶酮衍生物
CN1118459C (zh) 用作α1－肾上腺素能受体拮抗剂的嘧啶二酮、嘧啶三酮、三嗪二酮衍生物
CN1147471C (zh) 肾素抑制剂
CN1142148C (zh) 新颖的哒嗪衍生物和含有其作为有效成分的药物
CN1134420C (zh) 新的取代咪唑化合物
CN1109022C (zh) 芳基链烷酰基哒嗪衍生物、其制备方法和含有它们的药物以及应用
CN1103770C (zh) 喹喔啉二酮化合物
CN1173132A (zh) 二氢嘧啶类化合物及其用途
CN1214339A (zh) 吡唑衍生物、其制备方法和在药物中的应用
CN1890218A (zh) 微管蛋白抑制剂
CN1906180A (zh) 新的长效β－2－激动剂及其作为药物的用途
CN1374953A (zh) 含氮的6－员芳香环化合物
CN1234031A (zh) 吲唑衍生物及其作为磷酸二酯酶(pde)iv型和肿瘤坏死因子(tnf)产生的抑制剂的应用
CN1168720C (zh) 芳基链烷酰基哒嗪化合物
CN1135754A (zh) 治疗药剂
CN1042133C (zh) N－取代的氮杂双环庚烷衍生物及其用途
CN1726196A (zh) 基于吡嗪的微管蛋白抑制剂
CN1091636A (zh) 药物
CN1098260C (zh) 2,4－二氨基嘧啶衍生物
CN1635877A (zh) 通过烟碱性受体激动剂和单胺能物质的联合作用治疗情感性精神障碍
CN1303384A (zh) 吡咯并[1,2－a]吡嗪sPLA2抑制剂
CN1960971A (zh) 取代的吡咯烷－2－酮
CN1058207A (zh) 新的哌啶化合物及其制备方法
CN1158844A (zh) 叔胺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee