CN106794211A - 多聚半乳糖醛酸‑鼠李聚糖半乳糖醛酸(pgrg1)组合物 - Google Patents
多聚半乳糖醛酸‑鼠李聚糖半乳糖醛酸(pgrg1)组合物 Download PDFInfo
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- A61K2236/10—Preparation or pretreatment of starting material
- A61K2236/15—Preparation or pretreatment of starting material involving mechanical treatment, e.g. chopping up, cutting or grinding
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/10—Preparation or pretreatment of starting material
- A61K2236/17—Preparation or pretreatment of starting material involving drying, e.g. sun-drying or wilting
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/33—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones
Abstract
多聚半乳糖醛酸‑鼠李聚糖半乳糖醛酸(PGRG1)组合物,以及制作方法和以医学有用的和药学有用的形式使用该组合物的方法。具体地,本申请提供了从植物黄芪属的根部并且更特别地从黄芪种属分离纯化的PGRG1组合物,以及重均分子量至少为40千道尔顿(kDa)的PGRG1组合物。
Description
技术领域
本申请一般涉及连接组合物和将天然连接材料转换成包括多聚半乳糖醛酸-鼠李聚糖半乳糖醛酸(PGRG1)的医学有用的和药学可接受的组合物的方法,以及制作方法和该组合物的使用方法。具体地,本申请提供了从植物黄芪属的根部并且更特别地从黄芪种属分离纯化的PGRG1组合物,以及重均分子量至少为40千道尔顿(kDa)的PGRG1组合物。
背景技术
黄芪属(Astragalus)是一个被发现广泛分布在世界各地的大属(豆科),为一年生和多年生开花草本和小灌木。在中医学和波斯医学中,黄芪属植物已经使用了几个世纪,并于20世纪80年代在美国变得日益风行。在中国,黄芪是中医学体系中使用的50种基本草药之一,被称为黄芪(“黄耆”或“黄芪”、“北芪”和“黄花黄耆”)。黄芪经常与其他草药结合使用,诸如人参、当归和甘草,以支持和增强免疫系统,而且它在中国仍然广泛用于治疗慢性肝炎,并作为癌症的辅助治疗。它还作为民间或传统疗法用于感冒和上呼吸道感染以及心脏病。
黄芪(Astragalus membranaceus,Astragalus propinquus)常用名包括milkvetch、locoweed和胶黄芪(A.gummifer,A.tragacanthus)。蒙古黄芪(Astragalusmongholicus)的干根制剂是中药中最常用的黄芪品种。
虽然黄芪包括2000多个种属,但在医药上最常用的两个种属为膜荚黄芪(Astragalus membranaceus)和蒙古黄芪(Astragalus mongholicus)。例如,膜荚黄芪已经用于治疗肺病和胃病,并且用作止汗剂和利尿剂。膜荚黄芪的根被用作补充剂来增强新陈代谢和排汗,促进愈合,并减少疲劳,改善肺部、肾上腺和胃肠道功能。膜荚黄芪还在克罗地亚注册的草药和矿物质复合物食品补充剂中作为活性成分,用于治疗季节性过敏性鼻炎。黄芪根(Radix Astragali)是指达乌里黄芪和蒙古黄芪(Astragalusmongholicus Bunge var.Dahuricus(DC.)Podlech and var.Mongholicus)的整个干根。黄芪根的成分包括多糖、三萜(黄芪皂苷)和异黄酮(包括竹素、毛蕊异黄酮和芒柄花素),及其糖苷和丙二酸酯。已对黄芪根提取物的多糖组合物进行了分析和表征(徐等人,2008年,“黄芪的分子量和单糖组成”(Molecular weight and monosaccharide composition ofAstragalus polysaccharides),《分子》(Molecules),第13(10)期,第2408-2415页)。
黄芪制剂也已经用于癌症治疗;例如,黄芪胶(紫云英根的胶液)和苦马豆素(一种由数种称为洛苛草的植物产生的水溶性吲哚生物碱)已经在药学上使用。在药物和纺织品中使用的天然黄芪胶是由分布在中东的几种黄芪种属制成,包括胶黄芪(A.adscendens、A.tragacanthus、A.gummifer)、短萼黄芪(A.brachycalyx)。正在研究的其他黄芪种属的抗癌特性,诸如土耳其种属,其包括短茎黄芪(Astragalus brachypterus)、大头黄芪(Astragalus cephalotes)、小头黄芪(Astragalus microcephalus)和特洛伊黄芪(Astragalus trojanus)。东俄洛黄芪(Astragalus tongolensis)和糙叶黄芪(Astragalusscaberrimus)已被用于治疗腹泻、肌肉麻木、循环不畅、肺部虚弱、哮喘、神经紧张、梅毒、淋巴结核和胆病。二尖齿黄芪(Astragalus multiceps)和Astragalus harmosus的种子用于绞痛、麻风病、润肤和镇痛。
生物技术公司也一直在努力识别黄芪中的活性成分。黄芪(Astragaluspropinquus,Astragalus membranaceus,)提取物已作为具有延年益寿功效的提取物上市销售,供人类使用;例如,含有皂苷“环黄芪醇”(又名“TAT2”)的被称为TA-65的专有干根提取物,与免疫系统中的显著逆龄效应相关,因为在使用6至12个月后,其会降低衰老毒性T细胞和自然杀伤细胞的百分比(Harley等人,2011年,《抗衰老研究》(RejuvenationResearch),第14(1)期,第45-56页)。此外,正在研究环黄芪醇,以帮助抵抗HIV,以及与慢性疾病或衰老相关的感染。UCLA艾滋病研究所的研究集中在环黄芪醇在免疫细胞的衰老过程中的功用,以及其对细胞的病毒感染反应的影响。环黄芪醇似乎可增加端粒酶的产生,端粒酶是一种对被称为端粒的短段DNA的替换进行介导的酶,其保护染色体末端,并在细胞复制中(包括在癌症过程中)发挥着关键性的作用(Fauce等人,2008年,《免疫学杂志》(J.Immunology),第181(10)期,第7400-7406页)。
虽然植物的几个部分似乎都含有活性成分,但草药配方中通常使用根部。黄芪属植物富含多糖、皂苷、异黄酮和类黄酮。源自黄芪属的多糖称为“黄芪多糖”。皂苷(或三萜糖苷,也称为“黄芪糖苷”)、异黄酮、和黄酮由苷元或糖苷组成。根据根部的根龄、大小和生长条件,干根中的黄芪糖苷、三糖和类黄酮成分的数量可能会不同。此外,还在对黄芪种属在开发疫苗佐剂中的有用性进行研究,因为据报道,可能是由于触发先天性免疫,植物性皂苷会刺激分泌大量细胞因子。(宋和胡,2009年,“中草药中皂苷的佐剂活性”(Adjuvantactivities of saponins from traditional Chinese medicinal herbs),《疫苗》(Vaccine),第27(36)期,第4883-90页)。
植物中细胞壁组分果胶无处不在。果胶是植物细胞壁中含量丰富的高度异质类含有GalA的多糖。果胶多糖包括结构类同聚半乳糖醛酸(HG)、木糖聚半乳糖醛酸(XGA)、芹半乳糖醛酸(AGA)和被称为鼠李聚糖半乳糖醛酸(RG)的支链多糖。在果胶多糖中,含量最丰富的是可以被甲基酯化和乙酰化的同聚半乳糖醛酸(HG)、(1-4)-α-D-半乳糖醛酸(GalA)残基的均聚物;HG包括包含约70%的果胶,其中RG-I包括约35%的果胶而RG-II包括约10%的果胶。
RG是一组紧密相关的细胞壁果胶多糖;两种RG是鼠李聚糖半乳糖醛酸I型(也称为“RG-I”或“RGI”)和鼠李聚糖半乳糖醛酸II型(“RG-II”或“RGII”)(Zakharova等人,2013年,《有机快报》(Organic Letters),第15(8)期,第1826-1829页)。RG-I的化学结构较为复杂,其主链由重复交替的α-连接的L-鼠李糖和D-半乳糖醛酸二糖单元以及位于鼠李糖残基的C-4处的许多阿拉伯聚糖、半乳聚糖或阿拉伯半乳聚糖支链组成(McNeil等人,1980年,《植物生理学》(Plant Physiol.),第66期,第1128-1134页;Zakharova等人,2013年,《有机快报》(Organic Letters),第15(8)期,第1826-1829页)。因此,鼠李聚糖半乳糖醛酸I(RG-I)的主链结构含有重复的二糖单元:[→a-D-GalpA-l,2-a-L-Rhap-l,4→]n(Caffall等人,2009年,《碳水化合物研究》(Carb.Res.)第344期,第1879-1900页)。
果胶的结构复杂性赋予了与某些令人感兴趣的生物和工业功能相关的各种物理和生物化学性质。通过遗传操纵和常规育种技术以及化学合成,已经对果胶和其它壁多糖的质量和数量的操纵进行了大量研究(Bacic,2006年,《美国科学院院刊》(Proc.Natl.Acad.Sci.)第102(15)期,第5639-5640页)。
然而,许多植物性组合物的化学性质较为复杂,使得难以以可预测的受控方式对其进行使用。由植物性材料生产的草药,对希望实现药物所需的控制、再现性和标准化的制造商提出了一个独特的问题。草药中包含多种组分,而且原料生长和收获条件会引起组成和效力发生变化巨大,因此,会导致所获得的不同批次的植物制剂的化学组成出现不可预测的变化,使这些制剂不适于在临床中使用。
因此,尽管将黄芪种属制剂作为药物使用历史悠久,但仍然需要如本文所述的所要求保护的医药上有用的组合物。
相关技术的前述示例以及与其相关的限制均为说明性的,而非排他性的。在阅读说明书并研究附图之后,对本领域技术人员而言,相关技术的其他限制将变得显而易见。
发明内容
在一方面,提供了一种从黄芪根部获得的分离的多聚半乳糖醛酸-鼠李聚糖半乳糖醛酸1(PGRG1)组合物,其中,所述组合物中的PGRG1的重均分子量为10kDa至50kDa,鼠李糖/半乳糖醛酸(Rha:GalA)的摩尔百分比至少为0.06。
在一方面,提供了一种PGRG1-5K组合物,其重均分子量范围为40-120kDa,其中,所述PGRG1-5K组合物从PGRG1组合物中纯化。
在一些实施例中,PGRG1组合物或PGRG1-5K组合物中分离的PGRG1的主链结构为[1,4和1,2-连接的RhaGalA]m,其间散布[1,4-连接的GalAGalA]n。
在一些实施例中,分离的PGRG1组合物或PGRG1-5K组合物是从选自膜荚黄芪(Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.)和蒙古黄芪(Astragalus membranaceus(Fisch.)var.mongholicus(Bge.)Hsiao)两个品种的黄芪分离出。
在一些实施例中,PGRG1组合物或PGRG1-5K组合物是从选自山西、内蒙古、甘肃、河北和辽宁的中华人民共和国的一个省份种植的黄芪的根部分离出。
在一些实施例中,PGRG1组合物或PGRG1-5K组合物是从栽培至两年以上或以下的黄芪植物中分离出。在一些实施例中,PGRG1组合物或PGRG1-5K组合物是从栽培至两至三年间的黄芪植物中分离出。在一些实施例中,PGRG1组合物或PGRG1-5K组合物是从大约三至十年间的野生型黄芪植物中分离出。
在一些实施例中,本文所描述的PGRG1组合物仅源自黄芪种属,例如源自膜荚黄芪,但不会源自或包括当归提取物,诸如源自当归(Angelica sinensis Diels)、圆叶当归(Angelica archangelica)或欧当归(Levisticum officinale Koch)的多糖。
在一个方面,提供了PGRG1口服制剂,所述制剂包含治疗有效量的分离的PGRG1组合物或PGRG1-5K组合物,以及,可选地,药学上合适的赋形剂。
在一些实施例中,组合物或制剂与能够(或者不能)增强药物功效的赋形剂或其它植物提取物组合给药。
在一个方面,提供了一种通过降低血肌酐水平治疗哺乳动物的肾脏疾病的方法,所述方法包括向哺乳动物口服施用一定量的与未治疗哺乳动物的血肌酐水平相比可有效降低血液肌酐水平的分离的PGRG1组合物或者PGRG1-5K组合物。在一个方面,提供了一种如通过维持或降低哺乳动物血肌酐水平进行测量来抑制慢性肾脏疾病(CKD)的进程的方法。
在一个方面,提供了一种如通过血细胞计数升高进行测量的诱导哺乳动物造血作用的方法,所述方法包括向哺乳动物口服施用一定量的有效诱导造血作用的纯化的PGRG1组合物或PGRG1-5K组合物。
在一个方面,提供了一种免疫系统的调节方法。
在一个方面,提供了一种免疫系统功能障碍的治疗方法,所述方法包括向哺乳动物口服施用一定量的有效治疗免疫系统功能障碍纯化的PGRG1组合物或PGRG1-5K组合物。
在一些实施例中,所述哺乳动物是人类。
在一些实施例中,所述方法进一步包括与PGRG1组合物或PGRG1-5K组合物组合施用至少一种附加治疗剂。
在一个方面,提供了一种PGRG1组合物或PGRG1-5K组合物的生产方法,所述方法包括在约100℃的水溶液中对所述黄芪的干根进行提取,时间共计9小时;以及向提取物中加入足量的低级烷醇以沉淀PGRG1组合物,从而得到分离的沉淀的PGRG1组合物。
在一个方面,提供了一种PGRG1-5K分离组合物的生产方法,所述方法包括通过截留分子量为5kDa的过滤器对分离的PGRG1组合物的水溶液进行超滤,并从渗余物中分离PGRG1-5K组合物。
在一个方面,提供了一种包膳食补充剂,其包括纯化的PGRG1组合物或PGRG1-5K组合物。
本申请的方法和组合物等的其它实施例将从以下描述、附图、示例和权利要求中变得显而易见。从前述和以下描述可以认识到,对于本文所描述的每个和各个特征以及这些特征中的两个或更多个的每个和各个组合,只要这种组合中包括的特征不是相互矛盾的,其均包括在本申请的范围内。此外,可以特别从本申请的任何实施例中排除任何特征或任何特征组合。在以下描述和权利要求中,特别结合所附示例和附图进行考虑,阐述了本申请的其它方面和优点。
附图说明
图1示出了在多糖中发现的示例性糖残基;
图2示出了示例性PGRG1化学结构;
图3显示了如HPLC-RI所分析的PGRG1和PGRG1-5K的分子量分布;
图4A至图4C显示了通过HPLC-RI对PGRG1进行的三次重均分子量(waMW)分析;
图5A至图5C显示了通过HPLC-RI对PGRG1-5K进行的三次waMW分析;
图6显示了PGRG1对血肌酐水平的影响;以及
图7A至图7D分别显示了PGRG1对血小板、白细胞、嗜中性粒细胞和红细胞的影响。
具体实施方式
下文更全面地阐述和描述了本申请的各个方面和实施例。这些方面均为示例性和说明性的,并非对范围进行限制,并且可以以许多不同的形式实施;这些方面和实施例不应被解释为限于本文所明确阐述的那些。相反,提供这些方面和实施例以使本申请变得彻底和完整,并且将向本领域技术人员充分传达其范围。
除非另有说明,否则本申请的实践将采用本技术领域内的常规化学、生物化学和药理学方法。在文献中对这些技术进行充分解释。参见,例如,A.L.Lehninger,《生物化学》(Biochemistry)(沃茨出版公司,现行版);Morrison和Boyd,《有机化学》(OrganicChemistry)(Allyn and Bacon出版公司,现行版);J.March,《高级有机化学》(AdvancedOrganic Chemistry)(麦格劳-希尔公司,现行版);雷明顿:《药剂学的科学与实践》(TheScience and Practice of Pharmacy),A.Gennaro编写,第20版;Goodman&Gilman,《治疗学的药理学基础》(The Pharmacological Basis of Therapeutics),J.Griffith Hardman,L.L.Limbird,A.Gilman,第10版,“肽和模拟肽的合成”(Synthesis of peptides andpeptidomimetics),《有机化学方法》(Methods of organic chemistry)(Houben-Weyl):第四版其他补充卷,2004年,Goodman,Murray;Toniolo,Claudio;Moroder,Luis;Felix,Aurthur;Thieme医疗出版公司
1.定义
除非另有定义,否则本文使用的所有技术和科学术语均与本领域普通技术人员通常理解的含义相同。与本文所描述的那些相似或等同的任何方法、装置和材料,均可在本发明的实践或测试中使用。本文提及的所有出版物均通过引用并入本文,用于描述和公开可能与本申请结合使用的出版物中所报道的方法和材料。
如在本说明书和所附权利要求中所使用的,除非上下文另有明确指示,否则单数形式“一”和“该”均包括复数指示物。因此,例如,提及“一种碳水化合物”包括单一碳水化合物分子以及两种或更多种相同或不同的碳水化合物,提及“一种果胶”包括单一类型的果胶以及两种或更多种相同或不同类型的果胶,提及一种“赋形剂”包括单一赋形剂以及两种或更多种相同或不同的赋形剂,等等。
在提供数值范围的情况下,其意指在该范围的上限和下限之间的每个中间值以及在所陈述范围内的任何其他陈述值的或中间值均包括在本申请内;涵盖了在陈述的范围中的任何陈述值或中间值与在该陈述范围内的任何其它陈述值或中间值之间的每一个更小范围。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括或排除在该范围内,并且还涵盖了其中任一个、非任一个或两个限值都包括在较小范围内的每个范围,受限于所陈述范围中的任何特别排除的限值。当所陈述的范围包括一个或两个限值时,也包括排除那些所包括的限值中的一个或两个的范围。例如,如果陈述了1%至8%的范围,则意在还明确公开了2%、3%、4%、5%、6%和7%,以及大于或等于1%的值的范围,和小于或等于8%的值的范围。类似地,如果陈述了1μm至8μm的范围,则意在还明确公开了2μm、3μm、4μm、5μm、6μm和7μm,以及大于或等于1μm的值的范围,和小于或等于8μm的值的范围。
本文提供了一种从黄芪根部获得的多聚半乳糖醛酸-鼠李聚糖半乳糖醛酸1(PGRG1)分离组合物,其中,所述组合物中的PGRG1的重均分子量(waMW)为10kDa至50kDa,鼠李糖/半乳糖醛酸(Rha:GalA)的摩尔百分比至少为0.06。换句话说,组合物中的PGRG1的鼠李糖/半乳糖醛酸的比率至少为0.06(以摩尔百分比测量)。
还提供了从PGRG1组合物中纯化的并且具有40-120kDa的重均分子量范围的PGRG1-5K组合物。
在一些实施例中,分离的PGRG1组合物或PGRG1-5K组合物是从选自膜荚黄芪(Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.)和蒙古黄芪(Astragalus membranaceus(Fisch.)var.mongholicus(Bge.)Hsiao)两种的黄芪品种中分离出。
在一些实施例中,PGRG1组合物或PGRG1-5K组合物是从选自山西、内蒙古、甘肃、河北和辽宁的中华人民共和国的一个省份种植的黄芪中分离出。
在一些实施例中,PGRG1组合物或PGRG1-5K组合物是从栽培两年以上或以下的黄芪植物中分离出。在一些实施例中,PGRG1组合物或PGRG1-5K组合物是从栽培至二至三年间的黄芪植物中分离出。在一些实施例中,PGRG1组合物或PGRG1-5K组合物是从大约三至十年间的野生型黄芪植物中分理处。
在一些实施例中,PGRG1组合物或PGRG1-5K组合物中PGRG1的主链结构为[1,4和1,2-连接的RhaGalA]m,其间散布[1,4-连接的GalAGalA]n。
还提供了一种PGRG1口服制剂,其包含治疗有效量的分离的PGRG1组合物或PGRG1-5K组合物,以及,可选地,药学上合适的赋形剂。
还提供了一种PGRG1组合物的生产方法,其包括(a)在约100℃的水溶液中对所述黄芪的干根进行提取,时间共计9小时;以及(b)向提取物中加入足量的低级烷醇以沉淀PGRG1组合物,从而得到分离的PGRG1组合物。
还提供了一种PGRG1-5K组合物的生产方法,该方法包括通过截留分子量为5kDa的过滤器对PGRG1组合物的水溶液进行超滤;以及从渗余物中分离PGRG1-5K组合物。
还提供了一种通过降低血肌酐水平治疗哺乳动物肾脏疾病的方法,包括向所述哺乳动物口服施用PGRG1组合物、PGRG1-5K组合物、或者其口服制剂,与未治疗哺乳动物的血肌酐水平相比用量有效降低血液肌酐水平。
还提供了一种通过对哺乳动物口服施用PGRG1组合物、PGRG1-5K组合物、或者其口服制剂来在哺乳动物中诱导造血作用的方法(如通过血细胞计数升高进行测量),用量有效诱导造血作用。
还提供了一种通过向哺乳动物口服施用有效治疗免疫系统功能障碍的PGRG1组合物、PGRG1-5K组合物或者其口服制剂来治疗免疫系统功能障碍的方法。
在一些实施例中,所述哺乳动物是人类。
在一些实施例中,所述方法进一步包括施用至少一种附加治疗剂。
还提供了一种包括纯化的PGRG1组合物或PGRG1-5K组合物的膳食补充剂。
在一些实施例中,所述品种是黄芪。在一些实施例中,用于制备组合物的植物组织仅从植物的根部取得。在一些实施例中,主链结构是[1,4和1,2-连接的RhaGalA]m,其间散布[1,4-连接的GalAGalA]n。在一些实施例中,生物活性是造血作用和肾脏保护。在一些实施例中,通过5k透析纯化PGRG1。
如本文所使用的,以下术语意在具有以下含义:
短语“核酸序列”(或核酸分子)是指单链或双链形式的DNA或RNA分子,尤其是编码根据本申请的蛋白质或蛋白质片段的DNA。“分离的核酸序列”是指不再处于将其从中分离的天然环境中的核酸序列,例如,在细菌宿主细胞中或者在植物细胞核或质体基因组中的核酸序列。
术语“蛋白质”或“多肽”可互换使用,并且是指由氨基酸链组成的分子,但不涉及特定的作用模式、大小、三维结构或来源。因此,蛋白质的“片段”或“部分”仍然可以称为“蛋白质”,或者可以称为“多肽”或“肽”。“分离的蛋白质”用于指不再处于其天然环境中(例如在体外或者在重组细菌或植物宿主细胞中)的蛋白质。酶是包含酶活性的蛋白质。
在一些实施例中,本文所描述的PGRG1或PGRG1-5K组合物至少部分地从获自黄芪的叶、茎和/或根的提取物中纯化。
本文所用的术语“纯化的”、“基本上纯化的”和“分离的”是指不含PGRG1或PGRG1-5K通常在其天然状态与其相关的其它不同化合物的状态。优选地,“纯化的”、“基本上纯化的”和“分离的”是指组合物包含至少0.5%、1%、5%、10%、20%、30%或40%、至少50%、60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%或者至少90%的质量。在一些实施例中,这些术语是指其中PGRG1或PGRG1-5K包括给定样品至少95%的质量的组合物。如本文所使用的,当提及PGRG1或PGRG1-5K组合物时,术语“纯化的”、“基本上纯化的”和“分离的”也指与在植物性中可能天然发生的纯化或浓缩不同的状态。大于来源中天然存在的纯度或浓度的任何程度的纯化或浓度,包括(1)从其它相关结构或化合物中纯化,或者(2)与在植物性中通常不与其缔合的结构或化合物的缔合,均落入“分离的”的含义内。根据本领域技术人员公知的多种方法和过程,可以分离本文所描述的PGRG1或PGRG1-5K组合物,或者以其他方式将其与在天然状态下通常不缔合的结构或化合物缔合。
进一步地,本文所使用的术语“基本上纯化的”是指从其天然环境中移出,对其分离或分开,并且至少60%、有时75%、有时90%、并且有时95%游离于其他组分的PGRG1或PGRG1-5K组合物,它们可以在纯化过程中以其他方式与这些组分自然缔合或者变得缔合。
在一些实施例中,通过例如采用热、光、pH变化、自动氧化、溶液中平衡移动或者浓度或离子强度变化进行处理,使PGRG1或PGRG1-5K组合物至少被部分地从其它植物组分中纯化或释放。因此,与在其天然存在的植物学背景中的原始PGRG1或PGRG1-5K相比,本文所描述的组合物中的PGRG1或PGRG1-5K可以被化学改性或热改性。
与蛋白质类似,多糖存在一级、二级、三级和四级结构组织;因此,可以在分子、簇(聚集体)、网络或者相互作用的水平对多糖进行描述。多糖的三维分子结构分析是一个新型的研究领域。此外,可以通过多糖的(1)一级结构,即聚合物链中单糖残基的共价序列;(2)二级“有序”结构,其限定了一级序列可以采用的空间中的任何几何正则布置;(3)三级结构,其定义二阶安排包装在一起的方式;和(4)较高四级结构,其限定了多糖-多糖的相互作用。已经针对角叉菜胶、藻酸盐、果胶和胶凝糖,对多糖簇和凝胶网络进行了观察。对于半乳甘露聚糖或魔芋葡甘聚糖与形成螺旋的藻类多糖或黄原胶的协同相互作用,已经阐明了更高级别的结构组织(多糖-多糖相互作用)。(Eggleston和Doyle,“生物聚合物的进展:分子、簇、网络和相互作用(Advances in Biopolymers:Molecules,Clusters,Networks,andInteractions”,第2章,第19-34页,第935卷,2006年8月28日出版,Eds.MarshallL.Fishman,Phoebe X.Qi和Louise Wicker)。
本文列出的示例性糖残基包括:阿拉伯糖基(Ara)残基、鼠李糖基(Rha)残基、半乳糖醛酸(GalA)残基、半乳糖基(Gal)残基和葡糖基(Glc)残基。
【图1】
术语“药物级”是指植物性药物中的某些指定的生物活性和/或非活性组分必须处于某一特定的绝对和/或相对浓度范围内,和/或组分必须表现出如通过疾病、失调或病症特异性生物活性测定锁测量的某些活性水平。疾病、失调或病症会让人或动物饱受折磨。
如本文所使用的,“组分”是指天然存在于植物性组合物中或者已经加入到植物性药物中以制备具有限定的生物活性范围和/或组成范围内的组分的药物级植物性药物的离散化合物(即化学品)。
“活性组分”是指在疾病特异性生物测定中单个组分活性的总和占所观察到的植物性材料的生物活性的大部分的一种或多种组分。在一些实施例中,活性组分活性的总和占所观察到的生物活性的大部分(大于50%)。
如本文所使用的,“级分”通常是指具有诸如溶解度、分子量范围、极性范围、吸附系数、结合特性、化学反应性或选择性溶解度之类的限定参数的一组组分或一类结构相似的组分。最常见地,级分将是色谱分离技术的产物,即,快速色谱法、制备型高效液相色谱法(HPLC)、制备型气相色谱法、制备型薄层色谱法、亲和色谱法、尺寸排阻色谱法、液-液色谱法,例如逆流色谱法或向心色谱法。
单独或组合形式的多聚乙酰、生物碱、碳水化合物、类胡萝卜素、肉桂酸衍生物、脂肪酸、脂肪酸酯、类黄酮、糖苷、类异戊二烯、大环抗生素、核酸、青霉素、肽、酚、聚乙炔、聚酮、多酚、多糖、蛋白质、前列腺素、类固醇和萜类化合物,可以是本文所述的PGRG1组合物的活性组分。
在这些方法中,等分试样可以分为生物活性组分和生物非活性组分。此外,级分可以包括一类相关组分。
“重均分子量(waMW)”是基于组合物中聚合物(即多糖)的重量分布。首先,计算数均分子量,其定义为样品中分子总重量除以样品中分子总数:∑NiMi/∑Ni),其中Ni是分子数,Mi是每个分子的质量。接下来,由每种类型的分子的重量分数计算重均分子量(waMW)(其中Wi表示由每种类型的分子表示的总重量的分数)。因此,重均分子量(waMW)等于∑WiMi·。
植物性药物的生物活性/临床适应症可以和人类或其他动物的任何疾病、失调或病症相关联。因此,所述方法可用于生产用于治疗和/或改善和/或预防人类和/或兽类疾病、失调或病症的药物级植物性药物。示例性适应症包括但不限于,过敏性/炎症性失调、心血管失调、癌症或中枢神经系统失调、胃肠失调、代谢失调、恶心或由微生物或病毒引起的失调。
“哺乳动物”包括人类和非人哺乳动物,诸如伴侣动物(猫、狗等)和农场动物(牛、马、绵羊、山羊、猪等)。
“发病”是指损害生物体诸如动物的健康和福利的病症,诸如疾病或失调。发病易感性基因或发病相关基因是指当例如通过核苷酸序列变异而改变时,促进特定疾病临床表型的表达的基因。因此,发病易感性基因在改变时,具有增加生物体患上特定疾病的可能性或一般风险的潜在可能。
“死亡率”是指生物体,特别是动物,在整个预测寿命内不能存活的统计可能性。因此,在群体的年轻年龄段中观察到与死亡率升高相关的性状或标志物(诸如多态性)的频率较低。
“疾病”包括动物的任何非健康状况,其中包括由医学治疗引起的健康有害状况(“副作用”),并且可以包括自身免疫性疾病和内脏器诸如肾脏的病症。
“患上疾病或失调的诱因”是指与不具有基因型和/或单体型的受试者相比,具有特定基因型和/或单体型的受试者具有更高的患上特定疾病或失调的可能性。
“改善”是指在治疗病理或病症中的任何成功的指示,包括任何客观或主观参数,诸如症状的减轻、缓解或减少,或者患者身体或精神健康的改善。症状的改善可以基于客观或主观参数;包括身体检查和/或精神评估的结果。
疾病的“为……治疗”或“治疗”包括预防在可能易患疾病但尚未经历或表现出疾病症状的动物中发病(预防性治疗),抑制疾病(减缓或阻止其发展),缓解疾病的症状或副作用(包括姑息疗法),以及缓解疾病(使疾病消退)。
“治疗有效量”是指当施用于动物用于治疗疾病时足以实现治疗该疾病的量。
一般而言,本申请的活性化合物和组合物以有效治疗或预防所治疗的特定疾病的量使用。可以治疗性地施用组合物来获得治疗益处,或者可以预防性地施用来获得预防益处。治疗益处是指根除或改善所治疗的潜在病症,例如根除或改善潜在疾病、失调或过敏症,和/或根除或改善与潜在疾病、失调或过敏症相关联的一种或多种症状,使患者报告感觉或病症得到改善,尽管患者可能仍然患有潜在病症。例如,向患有过敏症的患者施用活性化合物,不仅在根除或改善潜在过敏反应时,而且当患者报告在暴露于过敏原后与过敏症相关的症状的严重性或持续时间减少时,提供了治疗益处。治疗益处还包括停止或减缓病症、失调、疾病或过敏症的进展,无论是否已实现改善。
施用的活性化合物的量将取决于多种因素,包括,例如,所治疗的具体适应症、施用模式、期望的益处是预防性还是治疗性的、所治疗的适应症的严重程度以及患者的年龄和体重、特定活性化合物的生物利用度等。而有效剂量的测定完全在本领域技术人员的能力范围内。初始剂量可以从体外测定进行估计。还可以从体内数据(诸如动物模型)估计初始剂量。
根据诸如疾病类型、年龄、性别和受试者体重之类的因素,组合物中提取物的量可以发生变化。可以调整剂量方案来优化治疗反应。在一些实施例中,可以施用单次灌注;可以随时间施用几次分剂量;剂量可以按比例减少或增加;或者施用其任何组合,根据治疗情况的紧急程度以及本领域技术人员公知的因素的指示。应注意,剂量值可以随待缓解的病症的严重程度而发生变化。剂量方案可以根据个体需要和施用或监督组合物施用的人员的专业判断,随时间调整,并且本文所阐述的剂量范围仅为示例性的,不会限制可以由执业医生选择的剂量范围。
术语“给药”或“施用”是指将组合物在体内或体外掺入受试者的细胞或组织中的方法,以便诊断、预防、治疗或改善疾病的症状。在一个示例中,可以在受试者体内不经肠胃施用化合物。在另一个示例中,通过将化合物与来自受试者的细胞组织离体组合,可以向受试者施用化合物,以便用于包括但不限于用于确定组合物的效用和功效的测定的目的。当化合物与一种或多种活性剂组合掺入受试者中时,术语“给药”或“施用”可以包括将化合物与其它试剂(例如,以上所描述的任何试剂)顺序或并行掺入。本申请的药物组合物被配制成与其预期的给药途径相兼容。给药途径的示例包括但不限于,胃肠外给药,例如静脉内、皮内、肌肉内和皮下注射;口服给药;吸入给药;鼻内给药;透皮给药;透粘膜给药;和直肠给药。
本申请化合物的“有效量”可以用来描述治疗有效量或预防有效量。有效量还可以是改善疾病症状的量。“治疗有效量”是指在达到所需治疗结果所必须的剂量和时间段是有效的量,并且还可以指在可以是到达所期望效果的治疗计划的一部分的研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻找的组织、系统或受试者中,引起任何生物或药物反应的活性化合物、前体药物或药剂的量。在一些实施例中,治疗有效量可能需要以足够的量施用,剂量足以改善失调的一种或多种症状,预防失调的进展或者使病症消退。在一个示例中,治疗以炎症为特征的炎症性失调或自身免疫失调,治疗有效量优选是指治疗剂提供了组合物的所需作用的至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或者至少100%的可测量的反应的量。术语“治疗”是指施用本文教导的一种或多种治疗剂或预防剂。
“预防有效量”是指在达到所需预防结果(诸如,预防或抑制血小板或白细胞计数下降的严重性,或降低下降最低点)所必须的剂量和时间段是有效的量。通常,在疾病发作之前,或者在疾病发作的早期阶段,在受试者中使用预防剂量,以预防或抑制疾病或疾病症状的发作。预防有效量可以小于、大于或等于治疗有效量。
在一些实施例中,可以是口服给药。在其它实施例中,可以是皮下注射给药。在一些实施例中,可以使用无菌等渗水性缓冲液进行静脉内注射给药。在一些实施例中,给药可以包括增溶剂和局部麻醉剂,诸如利多卡因,以减轻注射部位的不适。在其它实施例中,可以是肠胃外给药,以实现例如给药的方便性和一致性。
在一些实施例中,治疗有效量或预防有效量的组合物的浓度范围可以为约0.001nM至约0.10M;约0.001nM至约0.5M;约0.01nM至约150μM;约0.01nM至约500μM;约0.01nM至约1000μM,或其中的任何范围。在一些实施例中,组合物可以以以下范围内的量给药:约0.001mg/kg至约500mg/kg;约0.005mg/kg至约400mg/kg;约0.01mg/kg至约300mg/kg;约0.01mg/kg至约250mg/kg;约0.1mg/kg至约200mg/kg;约0.2mg/kg至约150mg/kg;约0.4mg/kg至约120mg/kg;约0.15mg/kg至约100mg/kg;约0.15mg/kg至约50mg/kg;约0.5mg/kg至约10mg/kg;或者其中的任何范围,其中假定人类受试者平均约70公斤。
剂量范围通常为每天约1mg/kg至每天约100mg/kg、每天200mg/kg、每天300mg/kg、每天400mg/kg或每天500mg/kg,但可以更高或更低,这取决于活性化合物的活性,其生物利用度、给药方式和以上讨论的各种因素等。可以单独调整剂量和间隔,以便提供足以维持治疗效果或预防效果的活性化合物的血浆水平。在局部给药或选择性摄取(诸如局部外用给药)的情况下,活性化合物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。技术人员将无需进行过度实验,即可优化局部有效剂量。
化合物可以以剂量单位给药。术语“剂量单位”是指可以作为单位剂量向受试者给药的离散的预定量的化合物。可以选择预定量的活性化合物以产生所需的治疗效果,并且可以将其与药学上可接受的载体一起给药。每个单位剂量的预定量可能取决于以下因素,包括但不限于:(a)活性化合物的独特特征和要达到的特定治疗效果,和(b)本领域产生和施用这种剂量单位的固有限制。
化合物可以每天给药一次,每天几次或数次,或甚至每天多次,这取决于所治疗的适应症和处方医师的判断。
优选地,活性化合物将提供治疗益处或预防益处,而不会引起实质毒性。可以使用标准药学方法来确定活性化合物的毒性。毒性效果和治疗(或预防)效果之间的剂量比即治疗指数。优选表现出高治疗指数的活性化合物。
“透粘膜”或类似术语是指渗透剂进入和通过粘膜达到药物的有效治疗血液水平或深层组织水平的通道。
“化学增强剂”、“渗透增强剂”、“渗入增强剂”等应包括增加渗透剂、药物或其它分子通过粘膜的通量的所有增强剂,并且其仅受功能的限制。换句话说,预期包括所有细胞被膜无序化化合物、溶剂、甾族洗涤剂、胆汁盐、螯合剂、表面活性剂、非表面活性剂、脂肪酸和任何其它化学增强剂。可以通过改变阻力(扩散系数)或驱动力(扩散梯度)来增加药物或分析物穿过粘膜的通量。可以通过使用所谓的渗透增强剂或渗入增强剂或化学增强剂来增强通量。
渗入增强剂由两个主要类别的组分组成,即,细胞被膜无序化化合物和溶剂或含有细胞被膜无序化化合物和溶剂的二元系统。然而,如上所述,其它类别的渗入增强剂是公知的,诸如甾族洗涤剂、胆汁盐、螯合剂、表面活性剂、非表面活性剂和脂肪酸。
美国专利号4,973,468公开了由二甘醇单乙基或单甲基醚与丙二醇单月桂酸酯和月桂酸甲酯组成的增强剂的组合,用于增强诸如孕激素和雌激素之类的类固醇的透皮递送。美国专利号4,820,720显示了由用于透皮递送药物的甘油单月桂酸酯和乙醇组成的双效增强剂,美国专利号5,006,342列出了许多用于经皮给药的增强剂,其由C2-C4烷二醇的脂肪酸酯或脂肪醇醚组成,其中酯/醚的每个脂肪酸/醇部分均具有约8至22个碳原子。美国专利号4,863,970显示了用于局部应用的渗透增强组合物,其包括含有特定量的一种或多种细胞被膜无序化化合物(诸如油酸、油醇和油酸甘油酯;C2或C3烷醇和惰性稀释剂,诸如水)的渗透增强媒介中包含的活性渗透剂。
其它渗入增强剂并不一定与二元系统相关,包括DMSO或DMSO的水溶液,诸如在Herschler的美国专利3,551,554号;Herschler的美国专利3,711,602号;以及Herschler的美国专利3,711,606号所教导的,以及氮酮(n-取代的-烷基-氮杂环烷基-2-酮),诸如在Cooper的美国专利4,557,943号中所描述的。
“渗透剂”、“药物”或“药理学活性剂”或任何其它类似术语是指适用于通过本领域先前公知的方法和/或通过在本申请中教导的方法进行经粘膜给药的任何化学或生物材料或化合物(包括肽),其会诱导所期望的生物效应或药理效应,这可以包括但不限于(1)对生物体具有预防效应并且防止不期望的生物效应,诸如预防感染,(2)缓解由疾病引起的病症,例如,缓解由疾病引起的疼痛或炎症,和/或(3)缓解、减少或完全消除生物体的疾病。效应可以是局部的,诸如提供局部麻醉效应,或者效应可以是全身的。本申请不涉及新型渗透剂或活性剂。相反,其限于现有技术中存在的试剂或渗透剂,或者可以之后被确立为与本申请的化合物和组合物组合使用的活性剂。这种物质包括通常递送到身体中的大量类别的化合物,包括通过身体表面和膜(包括皮肤)。一般而言,这包括但不限于:抗感染药,诸如抗生素和抗病毒剂;止痛剂和止痛剂组合;厌食症;抗蠕虫药;痛风药;抗哮喘药;抗惊厥药;抗抑郁药;抗糖尿病药;止泻药;抗组胺药;抗炎药;抗偏头痛制剂;抗呕吐剂;抗肿瘤药;抗帕金森病药物;止痒剂;抗精神病药;解热药;止痉挛药;抗胆碱能药;交感神经能拟似药;黄嘌呤衍生物;心血管制剂,包括钾和钙通道阻断剂,β-阻断剂,α-阻断剂和抗心律失常药;抗高血压药;利尿剂和抗利尿剂;血管扩张剂,包括一般冠状动脉、外周血管和脑血管;中枢神经系统兴奋剂;血管收缩剂;咳嗽和感冒制剂,包括减充血剂;激素,诸如雌二醇和其它类固醇,包括皮质类固醇;催眠药;免疫抑制剂;肌肉松弛剂;副交感神经药;精神兴奋剂;镇静剂;和安定剂。通过本申请的方法,可以递送离子化和非离子化药物,如同高分子量或低分子量药物一样。
“口腔”药物递送是指药物通过口腔粘膜递送至血流中的药物递送。优选地,在本文中,通过将口腔剂量单位置于进行药物治疗的个体的上龈或相对的内唇区域上而影响口腔药物递送。
如本文所使用的“赋形剂”或“媒介”是指适合于口服或口腔给药的任何赋形剂或媒介,并且包括本领域公知的任何此类材料,例如任何液体、凝胶、溶剂、液体稀释剂、增溶剂等,其是无毒的并且不以有害的方式与组合物的其它组分相互作用。
“药学上可接受的赋形剂”是指可用于制备和/或施用通常安全且无毒的所期望的药物组合物的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介,并且包括对于人类药物用途以及兽类用途的可接受的赋形剂。这种赋形剂可以是固体、液体、半固体,或者在气溶胶组合物的情况下是气体。这些药物载体包括任何和所有生理上相容的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。
药物载体的示例包括但不限于,无菌液体,诸如水、油和脂质(例如磷脂和糖脂)。这些无菌液体包括但不限于,衍生自石油、动物、植物或合成源(例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等)的那些液体。水可以是用于静脉内给药的优选载体。盐溶液、葡萄糖水溶液和甘油溶液也可以是液体载体,特别是用于可注射溶液。载体是在由州管理机构或联邦管理机构批准之后,或者在列入《美国药典公约》或其它公认来源中之后,用在受试者中是药学上可接受的。
合适的药物赋形剂包括但不限于,淀粉、糖、惰性聚合物、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。组合物还可以含有少量的润湿剂、乳化剂、pH缓冲剂或其组合。
组合物可以采用溶液、混悬液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、缓释制剂等形式。口服制剂可以包括标准载体,例如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。参见Martin,E.W.Remington的《药物科学》(Pharmaceutical Sciences)。补充性活性化合物也可以掺入组合物中。在一些实施例中,载体适于肠胃外给药。在其它实施例中,载体可以适合于静脉内、腹膜内、肌肉内、舌下或口服给药。在其它实施例中,药学上可接受的载体可以包括药学上可接受的盐。
用于肠胃外给药的药物制剂可以包括脂质体。脂质体和乳剂是特别可用于疏水性药物的递送媒介或载体。根据治疗试剂的生物稳定性,可以采用其它策略稳定蛋白质。此外,可以在靶向药物递送系统中给药,例如在包被有靶特异性抗体的脂质体中。脂质体将结合靶蛋白,并被表达靶蛋白的细胞选择性吸收。
在生产和储存条件下,治疗组合物通常必须是无菌且稳定的。组合物可以配制成溶液、微乳剂、脂质体或者适合于高药物浓度的其它有序结构。在一些实施例中,载体可以是溶剂或分散介质,包括但不限于水;乙醇;多元醇,例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等;及其组合。可以以多种方式保持适当的流动性,例如使用诸如卵磷脂之类的包衣,在分散体中保持所需的颗粒大小,以及使用表面活性剂。
在一些实施例中,可以使用等渗剂,例如糖;多元醇,包括但不限于甘露醇、山梨醇、甘油及其组合;以及氯化钠。可以通过包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸盐、明胶和缓释聚合物),将持续吸收特性引入组合物中。载体可以用于保护活性化合物免于快速释放,并且这种载体包括但不限于在植入物和微囊化递送系统中的控释制剂。可以使用可生物降解且具有生物相容性聚合物,例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯、聚乳酸、聚己内酯、聚乙醇酸共聚物(PLG)等。这些制剂一般可以使用本领域技术人员公知的方法制备。
化合物可以作为混悬液给药,例如注射用油性混悬液。亲脂性溶剂或媒介包括但不限于,脂肪油,例如芝麻油;合成脂肪酸酯,诸如油酸乙酯或甘油三酯;和脂质体。可用于注射的混悬液还可以包含提高混悬液粘度的物质,例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。可选地,混悬液可以包含提高化合物的溶解度并且允许制备高度浓缩的溶液的稳定剂或试剂。
在一些实施例中,可以通过将有效量的活性化合物与以上所描述的所需附加成分的任何一种或任意组合一起并入溶剂中,过滤,然后对该溶液进行灭菌来制备无菌和可注射溶液。在另一个实施例中,可以通过将活性化合物并入含有分散介质和以上所描述的所需附加成分的任何一种或任意组合的无菌媒介中来制备分散体。可以通过真空干燥、冷冻干燥或其组合制备用于无菌和可注射溶液中的无菌粉末,以产生可以由活性成分和任何所需的附加成分组成的粉末。此外,附加成分可以来自单独制备的经过滤的无菌溶液。在另一个实施例中,可以结合一种或多种增强提取物溶解度的附加化合物来制备提取物。
在一些实施例中,化合物可以通过气溶胶喷雾或喷雾器吸入施用,所述喷雾器可以包括合适的推进剂,例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其组合。在一个示例中,剂量单位的加压气雾剂可以通过计量阀递送。在另一个实施例中,明胶的胶囊和盒,例如可以用在吸入器中,并且可以配制成包含化合物与合适的粉末基质(例如淀粉或乳糖)的粉末化混合物。
“膳食补充剂”是指预期补充膳食的产品,其包含一种或多种以下膳食成分:维生素、矿物质、草本植物或其他植物、氨基酸、供人类使用通过提高总膳食摄入来补充膳食的膳食物质、或浓缩物、代谢物、成分、提取物或任何上述成分的组合。
“低级烷醇”是指具有1至6个碳原子的醇。低级烷醇的示例包括甲醇、乙醇、丁醇和异丙醇。
在一些实施例中,可以在约室温下将低级烷醇加入到溶剂中,以达到约70%低级烷醇的浓度来产生沉淀。在一些实施例中,通过首先在第一沉淀步骤中使用较低浓度的约35%低级烷醇,然后在第二沉淀步骤中使用较高浓度的约70%低级烷醇来进行沉淀。在沉淀中使用的低级烷醇的浓度的范围可以是例如,20%-30%、30%-40%、40%-50%、50%-60%、60%-70%、70%-80%、80%-90%或其中的任何浓度。
植物生命的演变是基于不断发生的遗传突变,并且通常物种的特定个体将突变为不同的颜色、大小或生长习性。遗传突变及其表型传递给子代(后代)。当这在植物中发生时,群体可以以相同的科学名称存在,但是亚群可以表现出不同的特征。如果突变的亚群与亲本明显不同并且是稳定的(性状代代相传),那么这组新的植物通常被分配一个品种名称。当突变在自然界中发生时,会给出品种名称。
因此,黄芪种属的“品种”(“var.”)是指特定的黄芪亚群、菌株、突变或栽培品种。黄芪的示例性品种包括:膜荚黄芪(Astragalus membranaceus(Fisch.)Bunge);蒙古黄芪(Astragalus membranaceus(Fisch.)Bunge var.mongholicus(Bunge)P.K.Hsia);漠北黄芪(Astragalus propinquus Schischkin);格拉布拉黄芪(Astragalus propinquusSchischkin var.glabra Vydr.);和黄芪(Phaca membranacea Fisch)。类似地,当由于人类影响而发生突变时给出栽培培种名称,并且栽培品种名称写在cv.后,或者在单引号内,例如:Pinguicula moranensis cv.Superba或Pinguicula moranensis'Superba'.
在一些实施例中,本文所描述的PGRG1组合物仅源自黄芪种属,例如源自膜荚黄芪,但不会源自或包括当归提取物,诸如源自当归(Angelica sinensis Diels)、圆叶当归(Angelica archangelica)或欧当归(Levisticum officinale Koch)的多糖。
多糖或糖残基的“改性”是指例如甲酯化和/或乙酰化的多糖或糖。多糖或糖残基可以是天然存在的,或者可以是合成类似物。
“果胶”是在初级细胞壁和在所有植物细胞之间的中间层中富含的支化杂多糖的复杂基团。果胶聚合物是化学上不同的酸性分子,其含有比例较高的通过α-1,4糖苷键连接的D-半乳糖醛酸残基。这种果胶α-(1-4)多聚半乳糖醛酸主链可以被随机乙酰化和甲基化。果胶由三种主要多糖组成:多聚半乳糖醛酸、鼠李聚糖半乳糖醛酸I(RG-I)和鼠李聚糖半乳糖醛酸II(RG-II)。半乳糖醛酸酯的一些羧酸被酯化成甲醇。L-鼠李糖(a 6-脱氧己糖)残基通常散布在整个链中。D-半乳糖醛酸与L-鼠李糖的键是α-1,2,而且链中从D-半乳糖醛酸到下一个半乳糖醛酸的键是α-1,4。含有单体诸如L-阿拉伯糖或D-半乳糖的中性糖聚合物的侧链通常连接到鼠李糖残基。因此,RG-I主链(鼠李糖基和D-半乳糖醛基)部分含有具有阿拉伯糖和半乳糖侧链的“毛状”分支点(Bacic,2006年,《美国科学院院刊》(Proc.Natl.Acad.Sci.)第102(15)期,第5639-5640页)。
在动物饲料工业和食品工业中,果胶用作胶凝剂。在反刍动物中,消化道中的细菌和真菌酶有助于其消化。果胶降解酶可将来自柑橘皮和甜菜加工的富含果胶的副产物转化为更高价值的物质,具有商业利益。果胶分解酶(诸如酯酶、水解酶和裂解酶)也用在需要加工果胶的其它工业中。
在天然果胶中,D-半乳糖醛酸的大多数羧基是甲酯。一些植物还包含乙酰化半乳糖醛酸残基。未酯化的羧基可以通过诸如Mg2+或Ca2+之类的二价阳离子连接,使果胶形成凝胶。
鼠李聚糖半乳糖醛酸I(RG-I)的示例如下方所示:
α-(1,2)-L-鼠李糖基-α-(1,4)-D-半乳糖基主链与五碳呋喃糖或半乳糖低聚物构成的两种类型分支交替。
本文公开的组合物的PGRG1的通用结构在图2中示出,如下方所示。
在PGRG1和PGRG-5K中,polyGalAGalA散布成RhaGalAl聚合物。从图2可以观察到,PGRG1是由主链和侧链中的二糖-鼠李糖半乳糖醛酸(RhaGalA)和半乳糖醛酸-半乳糖醛酸(GalAGalA)构成的多糖。主链糖单体为吡喃糖的形式。每个二糖的单个糖是通过α(1,4)共价键进行立体化学连接和区域化学连接的。单个二糖-二糖主链连接可以是α(1,2)连接或α-1,4连接。PGRG1中的侧链是由单糖-半乳糖(GAL)和阿拉伯糖(Ara)构成。Gal和Ara分别为吡喃糖和呋喃糖的形式。Gal是连接到RhaGalA主链中Rha的β(1-4),Ara是连接到Gal的α(1,4)。侧链中可以具有明显分支。Gal分支可以是2、3和/或6连接,Ara可以是2、3和/或5连接。
在图2和上文所示的PGRG1结构中,下标n、m、p、q、a、b和z可以是任何整数,当转换为分子量时,其所得到的结构处于10-50kDa的范围内。对于PGRG1-5K,下标n、m、p、q、a、b和z可以是任何整数,当转换为分子量时其所得到的结构处于40-120kDa的范围内。对于PGRG1和PGRG1-5K这两种,整数n、m、p、q、a和b可以等于0,附带条件是两个连续整数不可以等于0。
本领域技术人员将会清楚的是,以前所描述的本领域公知的多糖、果胶和鼠李聚糖半乳糖醛酸1组合物与本文所描述的PGRG1和PGRG1-5K组合物明显不同。例如,本领域已知的组合物几乎总是源自大量种属的植物,这些植物已经生长了不确定的时间和/或在不受控制的条件下生长,并且在各种非特定生长时期后收获,从而导致化学成分发生不可预测的变化。此外,本领域已知的组合物通常是从植物的根部和叶子分离出。本文公开的PGRG1组合物是从黄芪根中分离,至少具有40千道尔顿(kDa)的重均分子量。
说明性出版物(每个均以全文通过引用并入本文):美国专利8137710、美国专利申请公开文本20120141412和20100158861、以及PCT公开文本WO2010077867公开了包括黄芪提取物用于治疗特发性血小板减少性紫癜的组合物的制备和用途。提取物可以包括,例如,黄芪高产提取物,其阿拉伯糖/半乳糖比大于约3.5:1,具有鼠李糖为约5%至约10%;半乳糖约15%至约20%;半乳糖醛酸约10%至约20%;并且,葡萄糖约10%至约15%。所描述的一些提取物包括酸改性的阿拉伯半乳聚糖蛋白质组合物,其阿拉伯糖/半乳糖比为约3.5:1至约5.0:1,具有鼠李糖约5%至约10%,半乳糖约15%至约20%,和葡萄糖约10%至约15%。该组合物可以在特发性血小板减少性紫癜的治疗以及用于这种治疗的药物的配制中使用。还公开了蒙古黄芪或膜荚黄芪,其可以在中华人民共和国的内蒙古或山西省种植。在一些实施例中,根来自大约两年的黄芪植物。在一些实施例中,组合物的重均分子量至少为100kDa。在一些实施例中,按重量计,组合物的碳水化合物至少为80%,蛋白质不超过2%。在一些实施例中,组合物的阿拉伯糖/半乳糖比的范围为约4.0:1至约5.0:1。
PCT公开文本WO 2001000682和美国专利6,991,817公开了从黄芪尤其是根部分离的阿拉伯半乳聚糖组合物,该组合物的重均分子量至少为100kDa,并且能够重构成水性静脉内注射制剂,当对哺乳动物静脉给药时,其在哺乳动物中可用于刺激造血作用,诱导增殖或巨核细胞成熟,刺激产生IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ、GM-CSF或G-CSF,刺激中性粒细胞的产生和作用,治疗嗜中性白血球减少症、贫血或血小板减少症,加快从对细胞毒性(例如,化学)试剂或辐射的暴露中恢复(例如,意外或者非治疗暴露,以及治疗暴露),治疗恶病质、呕吐、或药物戒断症状,或者修正生物反应或保护B型肝炎的肝细胞。
PCT公开文本WO2010095808描述了一种采用酶解生产黄芪提取物的方法和该方法生产的组合物,以预防或缓解糖尿病或肥胖症,所述方法的特征在于使用淀粉酶和/或纤维素酶对黄芪进行水解来提高不溶物质的提取率和回收。使用酶解生成的黄芪提取物据说有利于降低血糖、胆固醇和甘油三酯,以及预防或减轻糖尿病(包括2型糖尿病)、脂肪肝、高脂血症、动脉硬化和肥胖症。
美国专利申请公开文本US2010173026描述了豆科蒙古黄芪(Astragalusmembranaceus Fisch.Bge.Var.mongolicus Bge.)的雌激素提取物,以及特别在人类女性中使用该提取物达到雌激素作用的方法。在一些实施例中,该方法包括治疗更年期症状。在一些实施例中,该方法包括治疗雌激素受体阳性癌症,诸如雌激素响应乳腺癌。在一些实施例中,该方法包括治疗或预防骨质疏松症。
美国专利7498048、7553501和7604823公开了植物性营养混合物,包括黄芪(以及其他几种植物提取物)。
美国专利7,364,760公开了一种用于治疗哺乳动物中免疫缺陷病毒感染相关的疾病状态或病症的方法,所述方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物,该药物组合物包括以下治疗有效量的草药提取物:龙胆草(Gentianae longdancao)、苍耳子(Xanthii sibirici)、柴胡(Bupleurum chinense)、黄芪(Astragalus membranaceus)和菊花(Chrysanthemum morifolium),所述组合物的治疗指数至少介于80和400之间。
美国专利4,843,067公开了一种用于增加免疫功能的含有多糖的药物组合物黄芪(提取自膜荚黄芪或胶黄芪)和源自当归(Angelica sinensis Diels)、圆叶当归(Angelicarchangelica)或欧当归(Levisticum officinale Koch)的当归多糖。黄芪和当归多糖的黄芪多糖组合据称可通过对根部粉末进行水提并进行乙醇沉淀进行提取。
美国专利4,944,946同样描述了包含以下四种活性成分的药物组合物:(1)来自膜荚黄芪或其它黄芪种属的黄芪多糖;(2)选自板蓝根(Isatis tinctoria L)、菘蓝根(I.indigotica Fort)或马蓝(Baphicacanthus cusia Bremek)的板蓝根;(3)来自千山野菊花(Chrysanthemum indicum L)的野菊花类黄酮;和(4)选自东北贯众(Dryopteriscrassirhizoma Nakai)、薇菜(Osmunda japonica Thunb)、龄蹄盖(Lunathyriumacrostichoides ching)或荚果蕨(Matteuccia stuthiopteris Todaro)的贯众,用于抑制病毒,提高机体免疫功能。
欧洲专利公开文本EP 0441278描述了提取自具有免疫调节特性的黄芪泌出胶的多糖(12000-500000道尔顿),以及含有其的药物组合物。
欧洲专利公开文本EP 01374881公开了一种从以下部分或全部中草药制成用于哮喘的药物制剂:麻黄(Ephedra sinica)、杏仁(Prunus armeniaca)、甘草(Glycyrrhizauralensis licorice)、黄芩(Scutellaria baicalensis)、黄连(Coptis chinesis)、黄柏(Phellodron chinense)、款冬花(Tusilago farfara)、百部(Stemona sessilifolid)、川贝母或贝母(Fritllaria cirrhosa)、地龙(Pheretima aspergillum)、补骨脂(Psoraleacorylifolia)、党参(Codonopsis pilosula)、山揸(Crataegrus pinnatifida)、麦芽(Hordeum vulgara)、神曲(Massa fermentata medicalis)、五味子(Schisandrachinensis)、石膏(Gypsum)、苏子(Perilla frutescens)、紫菀(Aster tataricus)、白芍(Paeonia lactiflora)、金银花(Lonicera japonica)、连翘(Forsythia suspensa)、荆芥(Schizonepeta tenuifolia)、黄芪(Astragalus membranaceus)、防风(Ledebourielladivaricata)。
PCT公开文本WO 2002078722和欧洲专利EP 1374880公开了一种基本上由以下中草药构成的用于治疗肿瘤的抗肿瘤组合物:红参(Panax ginsing)、茯苓(Poria cocos)、白术(Atractylodes macrocephala)、当归(Angelic sinensis)、黄芪(Astragalusmembranaceus)、莪术(Curcuma zedoaria)、黄芩(Scutellaria baicalensis)、黄连(Coptis chinenisis)、黄柏(Phellodron chinense)、甘草(Glycyrrhiza uralenisis)、山楂(Crataegus pinatifida)、麦芽(Hordeum vulgare)、丹参(Salvia miltiorrhiza)、五味子(Schisandra chinensis)、白花蛇舌草(Hedyotis diffusa)、麦门冬(Ophiophogonjaponicus)、半边莲(Lobelia chinesis lour)、半枝莲(Scutellaria barbaba)、神曲(Massa fermentata medicalis)、柴胡(Bupleurum scorzonerifolium)、半夏(Pinelliaternata)、陈皮(Citrus reticulara)、川楝子(Melia toosendan)、白芍(Paeonialactiflora)、灵芝(Ganoderma lucium),干姜或生姜(Zingiber officinale)。
PCT公开文本WO 2009126652公开了一种用于快速鉴定生物标志物和治疗靶点尤其是多糖相关靶点的基于多糖或碳水化合物的方法,传染病、癌症、自身免疫性疾病、过敏症、炎症、毒性、肥胖症和/或人类、动物、植物和其他生物的其他病症。
PCT公开文本WO 2000059520描述了草药组合物和用于治疗或预防过敏性和炎性反应(诸如但不限于呼吸系统疾病)的用途。该组合物包括草药或草药的植物性或园艺性等同物或草药提取物的化学或功能性等同物,其中所述组合物可有效预防或治疗过敏性或炎性反应,其中所述组合物的效力是相对于一个安慰剂对照试验而言的,其中选择组合物中的所述草药用于:(1)开窍通气;(2)健脾并强健消化系统;(3)强健肾脏并增强泌尿和生殖道的功能;(4)消除炎症;和(5)促进血液循环消除血淤,并且其中在所述组合物中的草药从包括以下五组草药中的至少一组的列表中选择,其中第一组包括:麻黄、桂枝、苍耳子、辛夷、薄荷、细辛、杏仁、柴胡、银杏叶、柏子和防风;第二组包括:白术、山药、党参、打造、甘草、黄芪和黄精;第三组包括:菟丝子、肉苁蓉、附子、淫羊藿、补骨脂、地黄和仙茅;第四组包括:黄芩、乌梅和五味子;第五组包括:桃仁、川芎、丹皮和赤芍。
PCT公开文本WO 2006122454描述了用于治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法,其中该药物组合物由原料药物组成,该原料药物包括地黄根、蒙古黄芪、膜荚黄芪、淮山药、葛根(野生)、甘葛藤、瓜蒌、双边栝楼、玉蜀黍、华中五味子和格列本脲。该药物组合物具有滋阴补肾、益气、生津的功能,并且用于治疗气阴亏损型糖尿病,即非胰岛素依赖型糖尿病。
日本专利JP01061411公开了一种有效改善血液循环、促进头发生长并且防止头发脱落的头发修复剂,其使用含有生姜根的温通药物,含有红花的活血药物,含有红参和黄芪的补益药物,含有当归的生血药物,以及含有补骨脂的滋补药物。该头发修复药物含有以下必要成分:(a)含有生姜根的温通药物,可有效温通脾、胃、心脏,促进血液循环,改善头皮的秃顶或头发稀疏部分的血流量,(b)含有红花、桃核和白坚木红木的活血药物,可有效消除和防止血流停滞,(c)含有红参和黄芪的补益药物,可有效补充活力,刺激血液生成并强健脾胃,(d)含有当归的生血药物,可有效补血活血,以及(e)含有补骨脂的滋补药物,可有效补精气益气,并有效刺激头皮的秃顶和脱发部分,温通补益脾胃,消除血流淤阻,并保持气血循环通畅。
日本专利JP06070217公开了源自蒙古黄芪和膜荚黄芪的地上部分的多糖和生物防护激活剂。生物防护激活剂含有一种有效成分,其包括选自源自蒙古黄芪和膜荚黄芪的地上部分的阿拉伯糖、鼠李糖、岩藻糖、木酮糖、甘露糖、半乳糖、葡萄糖、葡糖醛酸和半乳糖醛酸的多糖组合物。
科研出版物:
据报道,从蒙古黄芪的地上部分的提取物中分离出的十三种多糖具有抗淋巴集结免疫活性细胞的免疫调节活性。含有具有末端β-D-GlcA的β-D-(1-->3,6)-半乳糖基侧链的鼠李聚糖半乳糖醛酸1(RG-1),在果胶富集级分显示出活性。有趣的是,对于阿拉伯半乳聚糖富集的级分的活性,不需要末端GlcA,这表明有至少两种不同的免疫调节的结构。(Hiroaki Kiyohara等人,2010年,“β-D-(1-->3,6)-半乳聚糖中的侧链通过源自蒙古黄芪的多糖对肠道淋巴集结-免疫调节的不同贡献”(Different contributions of side-chains in beta-D-(1-->3,6)-galactans on intestinal Peyer's patch-immunomodulation by polysaccharides from Astragalus mongholics Rungs),《植物化学》(Phytochemistr),第71(2-3)期,第280-293页)。
单克隆抗体CCRC-M7代表一组具有使用RG-1作为免疫原产生的相似结合特异性的抗体。通过CCRC-M7识别的表位存在于几种植物多糖和膜糖蛋白中。从RG-1选择性酶促去除或化学去除阿拉伯糖残基降低了(但并没有消除)CCRC-M7结合多糖的能力。与此相反,从RG-1酶促去除阿拉伯糖残基和半乳糖残基完全消除了CCRC-M7与所得多糖的结合。使用化学上限定的低聚糖去竞争CCRC-M7结合位点的竞争性ELISA表明,含有(l→6)-连接的β-D-半乳糖残基的低聚糖是那些测试中最强的竞争者,其中与三糖、五糖和和六糖同样有效。从间接竞争性ELISA得到的合并的结果表明,通过CCRC-M7识别的最小表位包含含有至少三个半乳糖残基的(l→6)-连接的β-半乳糖,并附接至少一个阿拉伯糖残基。(Steffan等人,“可识别植物复合碳水化合物中的(l→6)-β-D-半乳糖的单克隆抗体的表征”(Characterization of a monoclonal antibody that recognizes an arabinosylated(l→6)-beta-D-galactan epitope in plant complex carbohydrates),《碳水化合物研究》(Carbohydrate Res.),第275(2)期,第295-307页)。
对于来自六种伊朗黄芪胶灌木植物的黄芪胶样品(Astragalus parrowianus、Astragalus fluccosus、Astragalus rahensis、Astragalus gossypinus、Astragalusmicrocephalus、和Astragalus compactus),相对于其具体的化学组成进行粘弹性能和乳剂稳定效应评估,以检查组成和黄芪胶的乳剂稳定特性之间的任何可能的相关性。六种黄芪胶的单糖组成也多种多样,但所有胶具有含量相对较高的半乳糖醛酸(约100-330mg/g)、阿拉伯糖(50-360mg/g)、木糖(约150-270mg/g)和半乳糖(约40-140mg/g),并且还含有岩藻糖、鼠李糖和葡萄糖。黄芪胶在乳清蛋白分离型乳剂中起到稳定剂作用的能力,其中A.fluccosus黄芪胶显示出最佳的乳剂稳定效果。乳剂稳定效应与甲氧基化程度和黄芪胶的半乳糖醛酸含量成线性相关且正相关,但不与乙酰或岩藻糖含量相关。在可溶性胶质部分中的甲氧基水平和乳剂稳定性之间发现了特别高的相关性。(Ebrahimdazeh等人,“伊朗黄芪种属中的胶浆含量和糖组合物”(Mucilage content and its sugar composition inAstragalus species from Iran),2000年,《巴基斯坦植物学杂志》(Pakistan J.of Bot)第32(1)期,第131-140页;Balagha等人,“来自六种伊朗黄芪的泌出胶的组成分析和流变学表征”(Compositional analysis and rheological characterization of gumtragacanth exudates from six species of Iranian Astragalus),2011年,《食品水胶体》(Food Hydrocolloids),第25(7)期,第1775-1784页;Gavlighi等人,“通过黄芪胶(Astragalus spp.)的乳剂稳定化与胶的半乳糖醛酸含量和甲氧基化相关”(Stabilization of emulsions by gum tragacanth(Astragalus spp.)correlates tothe galacturonic acid content and methoxylation degree of the gum),2013年,《食品水胶体》(Food Hydrocolloids),第31(1)期,第5-14页)。
下列参考文献描述了各种技术,例如,但不限于DEAE-琼脂糖快速流动和聚丙烯酰胺葡聚糖S-300层析、1H和13C NMR谱、NOESY和HMBC实验,这些用于研究黄芪种属的的成分:
Kuliev,V.B.,和Kasumov,K.N.,“阿塞拜疆-SSR USSR中胶(黄芪)的多糖”(Polysaccharides of the gum-Astragalus microcephalus-in the Azerbaijan-SSRUSSR),1982年,Rastit Resur.,第18(3)期,第390-394页;
Svechnikova等人,“Triterpene Glycosides of Astragalus and their GeninsXI.Cyclosiversioside G-A Triglycoside from Astagalus sieversianus”,1983年,《天然化合物化学》,第19(3)期,第296-299页;
王等人,“源自膜荚黄芪的酸性多糖的分离和结构分析”(Isolation and structuralanalysis of an acidic polysaccharide from Astragalus membranaceus(Fisch.)Bunge)2006年,《综合植物生物学杂志》(Journal of Integrative Plant Biology),第48(11)期,第1379-1384页;
Turska-Szewczuk,“对来自华癸中间根瘤菌品系S-52(黄芪共生织物)的脂多糖的O-特异性多糖的结构研究”(Structural studies of the O-specific polysaccharide fromthe lipopolysaccharide of Mesorhizobium huakuii strain S-52,the symbioticpartner of Astragalus sinicus),2011年,《碳水化合物研究》(CarbohydrateResearch),第346(8)期,第1065-1069页;
Kim等人,“栽培黄芪中黄芪含量的变化”,《韩国作物学杂志》,第20(5)期,第372 380页;以及
Fu等人,“源自膜荚黄芪和蒙古黄芪的多糖的结构特征”(Structural features of apolysaccharide from As tragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao),2013年,《亚洲天然产物杂志》(J.Asian Nat.Prod.Res.),第15(6)期,第687-692页。
在一些实施例中,本文描述的PGRG1组合物仅源自黄芪种属(例如膜荚黄芪),并非源自或包括当归提取物,诸如来自当归、圆叶当归或欧当归的多糖。
PGRG1组合物
本文所公开和描述的分离的PGRG1组合物是水溶性的,其重均分子量为10-50kDa。它主要由半乳糖醛酸、鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖、葡萄糖残基构成,其鼠李糖+半乳糖醛酸总摩尔百分比至少为20%,并且鼠李糖/半乳糖醛酸之比至少为0.06%。该PGRG1组合物的代表性糖组成如以下表1所示:
表1:糖残基组合物(mol%)
Ara(mol%) | Rha(mol%) | GalA(mol%) | Gal(mol%) | Glc(mol%) | |
PGRG1 | 15.8 | 1.8 | 24.1 | 8.3 | 50.0 |
Rha:GalA比值(1.8/24.1)=0.0747.
PGRG1含有的大约50%的小分子提取自黄芪。
PGRG1组合物的制备
制备隔离纯化的PGRG1多糖组合物时,首先用热水提取黄芪进行准备。通常,经处理的干净的成片或成段根是通过修整干根,使用清水和消毒溶液如70%乙醇进行清洁,切成薄片,并在近无菌的条件下干燥,产出被称为根部切片。热水通常不低于80℃,经常不低于90℃,并且在一些实施例中,大约为100℃。此外,可以使用许多提取周期用于从根部对PGRG1进行实质性和/或最佳提取,通常情况下,至少进行三个周期,每个周期在100℃用时三小时。通常采用清洁设备,在近无菌的条件下,进行制备干碎根的步骤。浓缩热水提取物(诸如通过在60-70℃在真空下蒸发),使根部切片达到约1L/Kg的浓度,然后进行处理以去除非水溶性材料,例如通过使用更高浓度的低级烷醇进行沉淀(例如,使用40-80%的乙醇,或者更特别地,使用60-70%的乙醇),以沉淀PGRG1多糖组合物。然后将沉淀物重新溶解在水中,并使用低级烷醇浓度再次沉降,例如以20-40%的乙醇除去淀粉。然后使用更高浓度的低级烷醇(例如60-80%乙醇)沉淀上清液。干燥沉淀物(通常通过喷雾干燥、真空干燥或冷冻干燥)所得PGRG1多糖组合物,其通常为为黄色粉末。
PGRG1-5K组合物
“PGRG1-5K”是从上述PGRG1组合物的多糖级分得到的,经过5000MW超滤截留后,除去小于5000MW的分子。PGRG1-5K的重量大约是PGRG1的52%。
与PGRG1一样,PGRG1-5K主要由半乳糖醛酸、鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖、葡萄糖残基构成,鼠李糖+半乳糖醛酸总摩尔百分比至少为20%,并且半乳糖醛酸/鼠李糖之比至少为0.06%。该PGRG1组合物的代表性糖组成如以下表2所示:
表2:糖残基组合物(mol%)
Rha:GalA比值(2.0/27.3)=0.0733.
分离的PGRG1-5K组合物的制备
该PGRG1-5K组合物的制备方式与以上所描述的PGRG1组合物的制备方式相同,不同之处在于使用5k MWCO UF系统对PGRG1沉淀物进行分离和超滤。进一步浓缩来自该5K超滤的渗余物,并且在浓缩物经乙醇沉淀70%后,通过喷雾干燥器或经由真空烘箱在60-70℃下进行干燥,以生成该PGRG1-5K组合物。
主链结构
如本文所描述的,PGRG1和PGRG1-5K组合物的主链结构具有以下通用结构:
[1,4and 1,2-linked RhaGalA]m,其间散布[1,4-linked GalAGalA]n
肾脏疾病
肾脏起到多个维持生命的作用,包括从血液中除去废物和多余流体,维持血液中的盐和矿物质,并调节血压。当肾脏受损时,废物和液体在体内积聚,引起脚踝肿胀、呕吐、体虚、睡眠差、呼吸急促。如果不及时治疗,患病肾脏可能最终完全停止运行。肾功能的丧失非常严重并且具有潜在致命性。肾脏也产生肾素、促红细胞生成素和活性形式维生素D,肾素是一种酶,有助于调节血压,促红细胞生成素刺激红细胞的产生,并且活性形式维生素D是骨健康所必需的。肾脏疾病在本质上可以是急性的或者慢性的。急性肾功能衰竭的发生可能由以下导致:伴随失血的外伤,肾脏血流突然减少,在被称为败血症的严重感染期间由于冲击而肾脏受损,尿流梗阻(诸如伴随前列腺肥大),因某些药物或毒素的受损,或妊娠并发症。
慢性肾病(CKD)
慢性肾病(CKD)是在数月或数年的时间段中渐进性丧失肾功能。肾功能恶化的症状是非特异性,并且可能包括一般的感觉不适以及经历食欲降低。通常,在对已知存在肾脏疾病或病症的风险的人进行筛选来诊断慢性肾脏疾病,诸如那些具有高血压或糖尿病的人,或者那些相对具有慢性肾脏疾病的人。当CKD导致其公认的并发症时,诸如心血管疾病、贫血或肥大,也可以识别CKD。与急性肾病相比,CKD的不同之处在于肾功能降低必须存在3个月以上。(国家肾脏基金会,KDOQI慢性肾病的临床实践指南:评估、分类和分层(ClinicalPractice Guidelines for Chronic Kidney Disease:Evaluation,Classification andStratification),《美国肾脏病杂志》(Am.J.Kidney Dis.),第39期,第S1-S000页,2002年(增刊1))。
G-CSF被报告加速再生并防止肾小管上皮细胞凋亡,其中,肾小管上皮细胞凋亡会在动物模型的顺铂诱导的急性肾功能衰竭(ARF)中导致肾损伤减少。(Nishida等人,2004年,《生物化学与生物物理研究通讯》(Biochem Biophys Res Commun),第324(1)期,第341-7页)。在小鼠顺铂诱导的ARF中观察到造血细胞因子对肾功能的积极效应。不受理论束缚,本文预期,因为PGRG1刺激人外周血单核细胞(PBMC)中G-CSF的产生,PGRG1诱导的G-CSF水平升高可以说明(至少部分)在患有CKD的人类之中看到的PGRG1的积极效应。在CKD,促红细胞生成素(EPO)作为辅助治疗具有良好的支持作用,因为它会提升较低的红细胞(RBC)水平,但也有一些其中EPO真正地对潜在疾病进行治疗的示例。因此,在本文预期了PGRG1和/或PGRG1-5K组合物的治疗效果。
CKD是通过血肌酐检验进行识别。肌酐水平较高表明肾小球滤过率较低,并且是肾脏排泄废物的能力降低造成。在CKD早期阶段,肌酐水平可以是正常的,如果验尿(尿样检测)表明肾脏允许蛋白质或红细胞损失到尿液中,则发现病症。要充分调查肾脏受损的根本原因,应采用各种形式的医疗成像、验血和经常采用肾活检(去除肾组织的一个小样本)找出肾功能故障是否存在可逆原因。(国家肾脏基金会,KDOQI慢性肾病的临床实践指南:评估、分类和分层(Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease:Evaluation,Classification and Stratification),《美国肾脏病杂志》(Am.J.KidneyDis.),第39期,第S1-S000页,2002年(增刊1))。最近的医学准则将慢性肾脏疾病的严重程度分为五个阶段,其中第1阶段是最温和的,并且通常造成一些症状,第5阶段属于严重疾病,如果不治疗,预期寿命会更短。第5阶段CKD通常被称为终末期肾病(ESRD)或终末期肾衰竭(ESRF),与现在已经过时的术语慢性肾功能衰竭(CKF)或慢性肾衰竭(CRF)是同义的。
肾功能
在肾脏学中,肾功能指示肾脏状态及其在肾脏生理学中的作用。肾小球滤过率(GFR)描述了过滤流体通过肾脏的流速。肌酐清除率(CCr或CrCl)是指每单位时间清除肌酐的血浆量,是近似GFR的一个有用的测量值。由于肌酐分泌,肌酐清除率超过GFR。
GFR的通常以每个间的单位量,例如,每分钟ml(mL/min)。与滤过分数相比较。
然而,在临床实践中,使用基于血清肌酐水平的肌酐清除或肌酐清除估计来测量GFR。估计肌酐清除的常用的替代标志物是克罗夫特-高尔特(CG)
(140‐年龄)×质量(kg)×[0.85,如果是女性]
公式,其反过以ml/min进行估计。它是以首次发表该公式的科学家命名,而且其采用血清肌酐测量值和患者重量来预测肌酐清除。该式最初公布为:
一个计算GFR的估算工具是梅奥二次公式。该公式由Rule提出,试图更好地对保留肾脏功能的患者的GFR进行估算。公认的是,MDRD式有低估保留肾脏功能患者的GFR的趋势。
该式为:
eGFR=exp(1.911+5.249/血清肌酐-2.114/血清肌酐3-0.00686×年龄-[0.205,如果是女性])
白细胞减少症、贫血症和血小板减少症
血液为多元体液和介质,通过其可以将必需的营养素输送到整个身体的组织。平均来说,成人体内含有超过5公升血液。因为超过一半的液态血浆,血液通过静脉和动脉自由流动:血容量的剩余部分主要由固体细胞和悬浮在血浆中的细胞碎片构成。三个主要的血液疾病是贫血症、白细胞减少症、血小板减少症。
白细胞减少症
白细胞减少症是发现血液中白细胞(WBC)数目减少,这就增加了个体感染的风险。嗜中性白血球减少症是白细胞减少症的一个亚型,指的是循环中性粒细胞(即最丰富的白细胞)的数目减少。术语白细胞减少症和嗜中性粒细胞减少症可能偶尔可互换使用,因为嗜中性粒细胞计数是指示感染风险的最重要的指标。白细胞计数较低可能是由于急性病毒感染,诸如感冒或流感。它可与化学疗法、放射疗法、再生障碍性贫血和骨髓纤维化相关联。HIV和AIDS也会威胁白细胞。白细胞计数较低的其他原因包括系统性红斑狼疮,霍奇金氏淋巴瘤,某些类型的癌症、伤寒、疟疾、结核病、登革热、立克次体感染、脾脏肿大、叶酸缺乏、鹦鹉热和败血症。存在许多其他原因,诸如缺乏某些矿物质,诸如铜和锌。可能影响白细胞的数量和功能的药物包括氯氮平、安非拉酮、二甲胺四环素、丙戊酸、拉莫三嗪、和甲硝哒唑。抑制WBC的其他药物属于免疫抑制剂,诸如西罗莫司、霉酚酸酯、他克莫司、环孢霉素和TNF抑制剂。用于治疗多发性硬化症的干扰素,诸如利比、阿沃纳斯、和倍泰龙,也可引起白细胞减少。化疗针对快速生长的细胞,诸如肿瘤,但也会影响白细胞,因为它们通过骨髓表征为快速生长。癌症治疗的常见副作用是嗜中性白血球减少症,即嗜中性粒细胞减少(特定类型的白细胞)。
贫血症
贫血症是指红细胞(RBC)数量减少。在其最广泛的意义上,贫血症也是小于血液中血红蛋白正常数量或质量。它包括由于畸形或缺乏数值发展,每个血红蛋白分子的氧结合能力降低。由于所有人类细胞依靠氧生存,不同程度的贫血可以有各种广泛的临床后果。贫血是最常见的血液疾病,在很多人中未确定,并且症状可能是轻微的。最常见的是,人们报告感到疲劳或劳累后气短。在极重度贫血的情况下,身体可能会增加心输出量。贫血通常根据全血细胞计数进行诊断,该全血细胞计数报告了RBC数量和血红蛋白水平。有超过400种的贫血,其中又分为三种原因:失血、RBC产生降低、或者RBC受到破坏。红细胞可能通过出血流失,这可能会在长时间内缓慢发生,并且可能经常被忽视。这种慢性出血通常是由胃肠病症引起(诸如溃疡、痔疮、胃炎(胃部炎症)、和癌症),使用诸如阿司匹林或布洛芬之类的非类固醇消炎药(NSAIDS),或者妇女月经期和分娩,尤其是当月经期出血过多时或当多次怀孕时。对于RBC生产降低或故障引起的贫血,身体可能会产生过少的血细胞或者血细胞可能无法正常工作。在这两种情况下,都可能会导致贫血。由于RBC异常或者缺乏供RBC正常工作的矿物质和维生素,可能会导致RBC故障或减少。与贫血的这些原因有关的病症包括镰状细胞性贫血、缺铁性贫血、维生素缺乏、骨髓和干细胞问题。
血小板减少症
血小板减少症是用于血小板计数较低的医学术语。血小板(thrombocytes)是无色血细胞,在血液凝固中起到重要的作用。血小板结块并形成血管孔堵塞,会阻止失血。血小板减少症可能是温和的,并导致一些迹象或症状。在罕见的情况下,血小板数目可能会低到使得可能会发生危险的内出血。解决了根本原因后,通常可以改善血小板减少症。有时,药物治疗、手术或输血可以帮助治疗慢性血小板减少症。低血小板计数较低,即血小板减少,可以由多种原因造成,可分为血小板生成减少,血小板破坏或消耗增加,或者脾隔离症加重。血小板生成降低通常与骨髓问题有关。在其中的一些条件,红细胞和白细胞的生产也可能受到影响。影响骨髓病毒感染例如:细小病毒、风疹、腮腺炎、水痘、丙型肝炎、Epstein-Barr病毒、和HIV。再生障碍性贫血是当骨髓不能产生任何血细胞时使用的通用术语。这可能是由一些病毒感染(细小病毒或HIV)、药物(金、氯霉素、苯妥英钠、丙戊酸盐(Depakote))、或辐射引起的。化疗药物常引起血小板减少。其他一些药物可以抑制血小板生成,诸如噻嗪类利尿剂。骨髓和血压的癌症或者淋巴结的癌症都会引起不同程度的血小板减少症。长期饮酒可能会引起骨髓直接毒性。缺乏维生素B12和叶酸可能会导致骨髓产生血小板较低。血小板破坏或消耗升高可以看作大量医学病症。许多药物可能会导致对血小板产生免疫反应从而导致血小板计数较低,其中包括磺胺类抗生素、卡马西平、地高辛、奎宁、奎尼丁、对乙酰氨基酚、利福平和肝素。特发性血小板减少性紫癜(ITP)是一中免疫系统攻击血小板的病症。一些类风湿性(rheumatologic)病症,诸如系统性红斑狼疮(SLE)或其它自身免疫疾病、都会引起血小板破坏、包括输注血液制品和器官移植、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和溶血性尿毒症综合征(HUS)、HELLP综合征、弥散性血管内凝血病(DIC)。脾隔离症也会由于因各种原因导致脾脏肿大或功能变化,导致血小板计数较低。由于脾脏肿大引起的血小板减少症的常见原因可以包括门静脉血压过高的晚期肝病门脉(肝硬化,例如,从慢性乙型或丙型肝炎)和血液癌(白血病或淋巴瘤)。
免疫失调
免疫失调属于免疫系统的功能障碍。这些失调可以通过受影响的免疫系统的组分,通过免疫系统是否是过度活动或活动不足,或者通过病症是否是先天性还是后天性,进行表征。根据国际免疫学会联合会(International Union of ImmunologicalSocieties),已经对150多个原发性免疫缺陷病(PID的)进行了表征。然而,后天免疫缺陷数超过PID的数目。有人指出,大多数人都至少有一种原发性免疫缺陷(Casanova和Abel,2007年,“原发性免疫缺陷:起步阶段的领域”(Primary immunodeficiencies:a field in itsinfancy),《科学》(Science),第317(5838)期,第617-9页)。然而,由于免疫系统中的冗余,许多这些未被发现。
自身免疫性疾病是身体对通常存在于体内的物质和组织的异常免疫反应引起的。这可以被限制为特定的器官(例如,自身免疫性甲状腺炎),或者涉及在不同位置的特定组织(例如,可能会影响肺和肾脏的基底膜的肺出血肾炎疾病)。自身免疫性疾病的治疗通常是采用减少免疫应答的免疫抑制药物。已经识别了大量的自身免疫性疾病。对自身免疫性疾病的深层病理生理学的更深入的了解一直是通过应用全基因组关联扫描,该扫描已经识别了自身免疫性疾病之间醒目的遗传共享度。一些自身免疫性疾病的部分列表包括狼疮、硬皮病、某些类型的溶血性贫血、血管炎、第一类糖尿病、格雷夫斯病、类风湿关节炎、多发性硬化症、肺出血肾炎综合症、恶性贫血、某些类型的肌病和晚期莱姆病。
存在大量免疫缺陷综合征,其表现出自身免疫的临床和实验室特性。免疫系统清除感染的能力下降可能会导致通过永久免疫系统激活带来自身免疫。示例包括常见变异型免疫缺陷病(CVID),其中多个自身免疫性疾病已见过,例如炎性肠疾病、自身免疫性血小板减少症和自身免疫性甲状腺疾病、以及家族性噬血细胞综合征(FHL)(即常染色体隐性原发性免疫缺陷),其中,常见的包括全血细胞减少症、皮疹、淋巴结肿大和肝脾肿大。
慢性肾脏病(CKD)和发明效用
本申请的效用是降低动物体内指示减缓CKD进程的肌酐水平。没有明确显示出减缓慢性肾脏疾病恶化的具体治疗方法。如果CKD存在根本原因,诸如血管炎,这便可直接治疗来减缓损伤。在更晚期阶段,可能需要对贫血和骨病进行治疗。严重的CKD需要肾脏置换疗法,这可能涉及一种透析形式,但理想情况下是需要肾移植。(国家肾脏基金会,KDOQI慢性肾病的临床实践指南:评估、分类和分层(Clinical Practice Guidelines for ChronicKidney Disease:Evaluation,Classification and Stratification),《美国肾脏病杂志》(Am.J.Kidney Dis.),第39期,第S1-S000页,2002年(增刊1))。
白细胞减少、贫血症和血小板减少症,以及发明效用
本申请的效用是增加分别患有白细胞减少、贫血症和血小板减少症的动物体内的WBC、RBC和血小板。对这些血液并的常规治疗通常被显著的副作用所阻碍,并且在一些严重的病例中,患者必须进行侵入性手术,或者在其后余生服用药物。然而,新兴的治疗技术,诸如基因疗法,可以在不久的将来改善贫血症的前景。此外,一些血液病可能是由很容易治疗但往往被低估的病症引起。例如,在男性中,低睾丸素可能会引起贫血,而睾丸素替代疗法已显示出这类群体的红细胞健康产生。
自身免疫性疾病和发明效用
本发明的效用是调节过度活跃或不够活跃免疫系统。治疗的目的是减轻症状,控制自身免疫过程,并且维持身体抵抗疾病的能力。使用哪种治疗取决于具体的疾病和症状。一些患者可能需要补充剂来替换身体缺乏的激素或维生素。示例包括甲状腺补充剂、维生素诸如B12、或者注射胰岛素。如果自身免疫性障碍影响到血液,则可能需要输血。开具的用来控制或降低免疫系统的反应的药物包括皮质类固醇(诸如泼尼松)和非类固醇药物,诸如硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、西罗莫司或他克莫司。
1994年美国膳食补充剂健康与教育法(“DSHEA”)
1994年美国膳食补充剂健康与教育法(“DSHEA”)是1994年《美国法典》法规,对膳食补充剂进行了定义和规定。DSHEA定义的术语“膳食补充剂”是指旨在补充该承载或包含以下膳食成分的一种或多种膳食的产品(除烟草之外):维生素、矿物质、草药或其他植物、氨基酸、供人类使用以通过增加总膳食摄入来对膳食进行补充的膳食物质、或者浓缩物、代谢物、组分、提取物、或者任何上述成分的组合。此外,膳食补充剂必须标示为膳食补充剂,不用于摄食,而且不得被表示用作常规食品或作为饮食或膳食的唯一项目。此外,不可批准或授权膳食补充剂作为新药、抗生素、或生物制品用于调查研究,除非在此类批准或授权之前已经将其作为食品或膳食补充剂进行销售。根据DSHEA,除了药物定义的目的,膳食补充剂被认为是食品。
药物制剂和给药
一般情况下,本申请的第一方面的纯化PGRG1组合物和本申请的第二方面的PGRG1-5K组合物将通过口服给药施用治疗有效量,二者可以单独给药或者与至少一种能够抑制慢性肾脏疾病的其它治疗剂结合使用。根据疾病、其严重程度、待治疗动物的年龄和相对健康状况、以及其它因素,治疗有效量可能会有很大变化。无需过多实验,考虑到该技术和本申请,本领域普通技术人员将能够确定用于给定疾病的治疗有效量的本申请的组合物。
一般情况下,本申请的第一方面的纯化的PGRG1组合物和本申请的第二方面的PGRG1-5K组合物将被单独给药或者作为药物制剂给药,在一些实施例中可以进行口服给药。在药物制剂中,包括本申请的第一方面的纯化的PGRG1组合物和本申请的第二方面的PGRG1-5K组合物的组合物可以结合另一种活性剂和/或口服赋形剂使用。对本领域普通技术人员而言,合适的口服赋形剂是公知的。
通常情况下,当作为抗肾炎剂给药时,本申请的纯化的PGRG1组合物和PGRG1-5K组合物将进行口服给药。在配制时,本申请的组合物中的化合物的量可以根据组合物类型、单位剂量大小、赋形剂种类以及本领域普通技术人员公知的其他因素而发生显著变化。一般情况下,如果单独给药,化合物的量的变化范围可以是400mg到4g。
可选地,本申请的纯化的PGRG1组合物和PGRG1-5K组合物可以结合至少一种能够改善肾炎的治疗剂给药,所述治疗剂选自例如转换酶抑制剂(ACEI)(诸如赖诺普利)的血管紧张素。
示例
以下非限制性示例突出显示了本发明的特征。然而,在任何情况下,本申请绝不应被视为限制于以下所描述的具体实施例。
所有市售材料均按原样使用。所有分离的材料均通过蛋白质含量、含糖量、糖残基分析、分子量分布以及糖连接分析进行表征。
示例1:
PGRG1组合物的制备
步骤1、根片处理
将干燥的黄芪原材料(根)(220kg)通过用超滤水进行无菌清洗加工成根片,除去污染部分,在70%乙醇中浸泡过夜,切成厚度为0.3-0.5mm的片,并在60-70℃的近无菌烘箱中干燥。得到约200kg的干燥根片,干燥失重小于10%。
步骤2、多糖组合物的提取和纯化
在约100℃下用超滤水提取干燥根片(200kg)3次,每次3小时。第一次提取加入2,000L的水,第二次加入1,600L,第三次加入1,200L。总共获得4,500L混合的水提取物,在60-80℃下使用真空浓缩器系统进行浓缩,获得体积约为200L的浓缩物。使用70%乙醇沉淀200L提取物,除去不溶于水的小分子。然后将得到的沉淀物悬浮在水中,并使用30%-35%乙醇进行沉淀,除去低水溶性多糖、蛋白质和其它更大的分子。在70%乙醇中对上清液再沉淀,以回收高水溶性多糖或PGRG1。将沉淀物溶于水中,喷雾干燥,获得PGRG1(7kg或干饮片的3.5%)。所得到的PGRG1组合物是一种水溶性黄色粉末,pH值为5-6,干燥失重小于6%。
流程图1
黄芪干根(220kg)
-饮片加工
干燥根片(200kg)
-在100℃下用水提取三次,(第一提取使用2,000L水,第二次提取使用1,600L水,第三次提取使用1,200L水)。
水提取物(4,500L)
-在60-80℃浓缩,除去水分
浓缩提取物(200L)
-70%乙醇沉淀-1,除去不溶于水的分子
-30%乙醇沉淀,除去不溶于水的多糖
-70%乙醇沉淀-2,沉淀RGI多糖
-喷雾干燥,回收干燥后的RGI多糖
PGRG1收率(7kg,根片的3.5%)
示例2:
PGRG1-5K组合物的制备
步骤1、根片处理(参见示例1步骤1)
步骤2、多糖组合物的提取和纯化
在约100℃下用超滤水提取干燥根片(200kg)3次,每次3小时。第一次提取加入2,000L的水,第二次加入1,600L,第三次加入1,200L。总共获得4,500L混合的水提取物,在60-80℃下使用真空浓缩器系统进行浓缩,获得体积约为200L的浓缩物。使用70%乙醇沉淀200L提取物,除去不溶于水的小分子。然后将得到的沉淀物悬浮在水中,并使用30%-35%乙醇进行沉淀,除去低水溶性多糖、蛋白质和其它更大的分子。在70%乙醇中对上清液再沉淀,以回收高水溶性多糖或PGRG1。将沉淀物溶于水中,喷雾干燥,获得PGRG1(7kg或干饮片的3.5%)。
步骤3、多糖组合物的分离
为获得PGRG1-5K组合物,使用超滤(UF)系统利用重均分子量为5000道尔顿的膜对3.5kg PGRG1进行分离和超滤。循环超滤5次循环,每次循环均浓缩至约50%的体积,以除去小分子。浓缩物在70%乙醇中沉淀,水中悬浮后进行真空烘箱干燥或喷雾干燥,得到PGRG1-5K(1.82kg)。这种进一步纯化的PGRG1多糖组合物(PGRG1-5K)是一种水溶性浅黄色粉末,pH值为5-6,干燥失重小于6%。
流程图2
黄芪干根(220kg)
-饮片加工
干燥饮片(200kg)
-在100℃下用水提取三次,(第一提取使用2,000L水,第二次提取使用1,600L水,第三次提取使用1,200L水)。
水提取物(4,500L)
-在60-80℃浓缩,除去水分
浓缩提取物(200L)
-70%乙醇沉淀-1,除去不溶于水的分子
-30%乙醇沉淀,除去不溶于水的多糖
-70%乙醇沉淀-2,沉淀RGI多糖
-喷雾干燥,回收干燥后的RGI多糖
RGI组合物(7kg,饮片的3.5%)
-以5000MWCF超滤5个循环,每个循环体积的50%,以除去水溶性的小分子
-70%乙醇沉淀
-真空烘箱干燥,或喷雾干燥
PGRG1-5K组合物(1.82kg)
分离纯化的PGRG1组合物的分析:
PGRG1为水溶性多糖组合物,使用Bio-Rad法分析蛋白质含量,结果得到2.28wt%;使用Ph-H2SO4法分析糖含量,结果得出42.2wt%;使用TMS衍生物GC法分析糖组合物,结果汇总在下表3中;使用图3的GPC-HPLC-RID进行分子量分布分析和测定;通过甲基化GC-MS对糖基键组合物进行的分析在下面讨论。
表3:基于TMS衍生物/GC法分析的PGRG1糖基残基组合物:
Ara(mol%) | Rha(mol%) | GalA(mol%) | Gal(mol%) | Glc(mol%) | |
PGRG1 | 15.8 | 1.8 | 24.1 | 8.3 | 50.0 |
PGRG1蛋白质含量为2.28wt%,其糖含量为42.2wt%。
PGRG1糖组合物在表3中示出。其中至少识别了物种糖残基,包括:阿拉伯糖(ARA)残基、鼠李糖(Rha)残基、半乳糖醛酸(GalA)残基、半乳糖(GAL)残基、和葡萄糖(Glc)残基。
PGRG1分子量(MW)或重均分子量(waMW)由GPC/HPLC测定,如图3所示。多糖大于10kDa,其范围是10kDa至50kDa。以普鲁兰糖为标准物质,这些多糖可分为两个分子量范围:一种类型的多糖集中在约100kDa,而另一种类型集中在约12kDa。总之,基于分子量分布,PGRG1中的多糖占约50%,并且PGRG1的重均分子量(waMW)从10kDa至50kDa。
PGRGl的多糖的糖基1键是通过其部分甲基化糖醇乙酸酯的衍生物确定的。通过超级氘化物然后进行乙酰化来减少糖醛酸残基的羧基基团。使用GC-MS系统进行分析。主要的糖基键如下:Araf:5-、2,5-、和3,5-连接的;Galp:6、和3,6-连接的;Glc:p 4-、4,6-连接的;Glcp:4-和4,6-连接的:Rhap:2-和2,4-连接的:GalAp:4-和2,4-连接的,除了末端键。
PGRG1-5K的分析:
PGRG1-5K也是水溶性多糖组合物,已使用Bio-Rad法分析蛋白质含量,为2.97wt%;使用Ph-H2SO4法分析糖含量,为44.9wt%;使用TMS衍生物GC法分析糖组合物,结果如表4所示;使用图3下图的GPC-HPLC-RID进行分子量分布分析和测定;通过甲基化GC-MS对糖基键组合物进行分析。
其蛋白质含量为2.97wt%,糖含量为44.9wt%。
对于如下方表4所示的糖组合物,同样识别了物种糖残基,包括:阿拉伯糖残基、鼠李糖残基、半乳糖醛酸残基、半乳糖残基、和葡萄糖残基。
PGRG1-5K的分子量或重均分子量由GPC/HPLC测定为50-120k,如图3所示。较高分子量(>5K)曲线与PGRG1的一样,因为PGRG1-5K是PGRG1除去小分子后的多糖部分。这也适用于由相同的甲基化GC/MS法测定其糖基键组合物。
表4:
使用TMS衍生物-GC法分析的PGRG1-5K糖残基组合物
PGRG1和PGRG1-5K多糖的结构:
根据对PGRG1和PGRG1-5K的分析,特别是对糖基残基组合物、糖基键的组合物以及分子量分布的分析,PGRG1和PGRG1-5K中的多糖主要由多糖-多聚半乳糖醛酸-鼠李聚糖半乳糖醛酸和葡聚糖构成。在PGRG1和PGRG1-5K中存在的多聚半乳糖醛酸-鼠李聚糖半乳糖醛酸由散布[1,4-连接的GalAGalA]n的[1,4和1,2-连接的RhaGalA]m构成的主链以及各种尺寸的侧链构成,侧链大多来自由连接到Rha的4位的Gal、Ara和Glc构成的中性糖残基。葡聚糖是a-1,4(1,6)-葡聚糖,其主链为[1,4连接的Glc]n,侧链大多通过6位连接到主链Glc的Glc。
示例3:
CKD临床数据
患者表现为高血压,并且血液分析比正常肌酐水平(>1.1mg/dl)高。采用ACE抑制剂将患者的血压稳定在正常范围内后,用PGRG1开始治疗(见示例6)。
结果检查表明,使用PGRG1初始治疗(口服,每天为900mg)后,肌酐水平随后下降。停止PGRG1治疗后肌酐水平更高。重新开始治疗导致肌酐降至正常高值范围(<1.4mg/dl)。
另一种查看该数据的方法是使用计算的凝胶过滤率(CGFR)。
示例4:
体外测定
体外测定可以用来评估PGRG1增强免疫和造血功能的能力。这些测定还可以用来提供一个便捷的测定系统,该系统用于形成一个具有标准化药理活性的纯化活性PGRG1级分。对于在体外测定中显示具有活性的PGRG1提取物,然后可以在体内模型中进行适当的检查,以便评价其疗效(见随附的体内活性)。小鼠脾细胞增殖和通过人外周血单核细胞(PBMC)进行的细胞因子产生,可以用来显示PGRG1提取物是否具有潜在的免疫刺激活性和造血活性。测量的细胞因子为IL-6和G-CSF,因为这些细胞因子参与了造血作用和免疫功能。PBMC容易准备,而且与免疫功能和造血功能的研究有关。
C3H/HeJ小鼠脾细胞增殖
脾细胞来自6至8周龄的C3H/HeJ雌性小鼠(杰克逊实验室,缅因州巴尔港),其准备如下:取小鼠脾脏,放置在无菌有盖培养皿的10ml低温Hank's平衡盐溶液(HBSS)中。将脾脏切半,轻轻压在两个无菌显微镜玻片的磨砂端之间。然后通过无菌尼龙筛(Nytex,Tetco#HD-3-85)将细胞混悬液过滤到15ml锥形聚丙烯离心管中,并在Beckman GPR台式离心机(GH-3.7转子)中以200×g离心10分钟。在HBSS中额外洗涤后,将脾细胞以2.5×106细胞/ml重悬浮在含有50μM 2-巯基乙醇、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和10%热灭活胎牛血清(Sigma,#F1442)的RPM1 1640培养基(Gibco)中。
将不同浓度的三份含有100μl细胞和100μl测试样品的等分试样,在圆底96孔板(Costar#3799)中,在37℃,5%CO2培养箱中培养三天。含有100μl细胞和100μl培养基的6个孔用作对照。在培养的最后18个小时之前,将含有1μCi[3H]胸苷(Amersham,49Ci/mmol)的50微升培养基添加至每个孔。然后根据制造商说明使用细胞收集器(收集器96,Tomtec公司),将细胞收集到filtermats(玻璃纤维过滤器,Wallac)。处理样品,并在液体闪烁计数器(1205Betaplate,Pharmacia LKB Biotechnology公司)中计数,结果被报告为每2.5×105个细胞在每分钟的计数(CPM)。
结果表示为三份测定的平均值+/-标准偏差(SD)。对照值表示的六个单独测定的平均值。数值还表示为细胞增殖指数(PI),其中,在样品培养中每分钟计数(CPM)的平均数除以对照培养中的平均cpm。典型对照值介于2000cpm到6000cpm之间。
在C3H/HeJ增殖测定中,结果表示为三份测定的平均值+/-标准偏差(SD)。对照值表示六个独立测定的平均值。使用未配对学生t检验确定显著性。
通过活化的人PBMC产生细胞因子
使用已确定的方法制备人外周血单核细胞(PBMC)。人体血液血沉棕黄层样品从斯坦福大学医学中心血库获得,大约每个供体25ml。使用无菌技术,血沉棕黄层样品轻轻再悬浮在加入了不含钙和镁的Hank平衡盐溶液(HBSS,Gibco)的100ml总量。然后将25ml量的细胞混悬液分层到50ml锥形离心管中的15ml泛影葡胺(Pharmacia LKB Biotechnology公司)。在15℃,将试管在Beckman GPR台式离心机(GH-3.7转子)中在400X g下离心30分钟。
离心后,界面处的PBMC混悬液被转移到新的50ml试管,再悬浮于总量45ml的HBSS中,并且在15℃100在354×g离心10分钟。
丢弃上清液,细胞团块再悬浮于总量45ml的HBSS,并在15℃在265×g下再次离心10分钟。细胞团块再悬浮在10ml的无血清组织培养基(BioWhittaker,MD)中,并使用血细胞计数器计数。聚苯乙烯管(Falcon#2057,Becton Dickinson)和来自两个不同供体的PBMC在以下设置中使用。将PBMC混悬液稀释至4×106/ml:在存在0.5ml植物凝集素P(PHA-P,法玛西亚27-3707-01)的情况下,培养1ml,最终浓度为3μg/ml,并且有0.5ml不同浓度的试验样品。每根试管的总体积为2ml。单独使用PHA对另一份等分试样细胞进行处理,作为对照。在具有7%CO2的培养箱中在37℃培养24小时,将试管在Beckman GPR台式离心机(GH-3.7转子)中在15℃以1600X g离心10分钟,收集上清液,在测定前,储存在-70℃下。用台盼蓝为细胞团块染色来测定活力,如下所述。
使用市售ELISA测定试剂盒,根据执照上洗衣,针对人细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α、GM-CSF和G-CS(R&D Systems,MN)以及人IFN-γ(Endogen,MA)进行细胞因子测量。使用酶标仪(Thermo max,分子设备公司,加利福尼亚州)测定光密度。结果采用酶标仪配备软件进行计算,其使用pg/ml表示上清液中产生的细胞因子。结果表示为样品/对照品比值(S/C),其中S是使用PHA和测试样品刺激PBMC产生的细胞因子的量,C是单独使用PHA刺激PBMC产生的细胞因子的量。分别计算测量的各细胞因子的S/C比值。以下图5提供了一些数据,其中每个所示的S/C比值表示单次测定。
针对PGRG1和PGRG1-5K进行的脾细胞增殖和细胞因子的体外刺激在以下表5中示出。
表5:脾细胞增殖和细胞因子产生
观察到PGRG1刺激小鼠脾细胞和人外周血单核细胞,产生两个粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和其它细胞因子诸如IL-6。因为G-CSF还显示出加速肾小管上皮细胞的再生,并防止其在小鼠急性肾功能衰竭的顺铂诱导模型中凋亡,所以认为PGRG1诱导会使可能起到(至少部分起到)肾保护作用的G-CSF升高。
示例5:
骨髓抑制是接受用于某些癌症或者用来防止移植排斥的放疗或化疗患者遇到的一个严重问题。这种病症导致白细胞减少/中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、和频繁继发性并发症,诸如凝血障碍、细菌感染、病毒感染或真菌感染、全身疲劳和不适。对PGRG1进行检查,确定在小鼠动物模型中,其是否增强了不同的血液成分从辐射诱发的外周血细胞的衰竭中的恢复。对PGRG1进行检查,确定在小鼠动物模型中,其是否增强了不同的血液成分从辐射诱发的外周血细胞的衰竭中的恢复。
动物
10到12周龄的雌性BALB/c小鼠(19-21g)从查尔斯河实验室(Charles RiverLaboratories)(马萨诸塞州威尔明顿)获得,使用标准食物颗粒和含有新霉素(80mg/L,Sigma Chemical公司,密苏里州圣路易斯)的水喂养。在实验开始前,开始进行新霉素治疗5-7天。
对照
粒细胞集落刺激因子(G-CSF,优保津,非格司亭),从Amgen公司(加利福尼亚州千橡市)获得,每天使用前,直接在10μg/ml无菌盐水中稀释。其使用量为每天100μg/kg(约每天每鼠2μg),在先前的研究(23)中描述了最小有效剂量。无菌盐水(0.9%氯化钠注射液,USP,NDC 0074-4888-99)用于对照动物,药物制剂从雅培公司(伊利诺伊州北芝加哥)获得。
治疗方案
在第0天,每组5-6只小鼠的组在飞利浦250kvp X光机(斯坦福大学,加利福尼亚州帕洛阿尔托)接受450cGy的X光照射。治疗采用在拆分剂量方案,该方案在同一天(第0天)4-5小时之后开始,然后在之后的第1-4天、第7-9天、第14-16天、第21-23天、第28天,每天大约在相同的时间进行。动物剂量无论是按照该拆分方案还是每天进行持续28天,都没有观察到显著差异(对比文件在实验/电脑文件HEM4和笔记本#160中)。对照组包括:(a)正常未受辐射未处理的小鼠(基线对照用于体重比较,数据未示出),(B)接受盐水皮下注射的辐射后小鼠(阴性对照),或者(c)每天接受皮下注射100μg/kg G-CSF的辐射后小鼠(阳性对照),表明G-CSF是有效的(数据未示出)。
每次注射前对所有动物进行称重,从第4天辐照后开始,从尾静脉获取20-50μl血液,两周一次,持续4周。整个实验期间,动物维持正常体重(与正常、未受辐照的、未经治疗的小鼠相比)。
外周血计数
外周血参数包括血小板(PLT)、白细胞(WBC)和红细胞(RBC),使用Serono System9000自动细胞计数器(Baker Diagnostics公司,宾夕法尼亚州艾伦镇)对其进行测定。在载玻片上制作血涂片,用Leukostat染色试剂盒染色(编号CS-430,Fisher Scientific公司,宾夕法尼亚州威尔明顿),并在尼康Labophot-2显微镜下进行白细胞分类计数。采用未配对t检验或曼-惠特尼非参数检验完成统计分析。PGRG1对血小板(PLT)、白细胞(WBC)、中性粒细胞和红细胞(RBC)的影响的结果,在图7A至图7D中汇总。
示例6:
癌症患者使用PGRG1的临床试验
患者1结果
患者2结果
患者1在其第2次化疗后,每天早上5点和晚上5点服用10粒PGRG1胶囊(每粒胶囊含450mg PGRG1)。在第1次和第2次化疗后并在服用PGRG1前,患者1感到体虚、没有食欲,并报告其胃部不适。服用PGRG1后,患者1报告体虚、食欲不振和胃部不适,并于治疗第6周恢复正常。
患者2在其第1次化疗后,每天早上4点和晚上4点服用8粒PGRG1胶囊(每粒胶囊含450mg PGRG1)。在第1次化疗后并在服用PGRG-1前,患者2报告其感到体虚、出汗、没有食欲。服用PGRG-1后,该患者表示体虚、食欲不振和身体出汗,并于第6周恢复正常。
虽然已经示出和描述了各种具体实施例,但是应当认识到,具体公开的资料和技术的等同物也将是适用的,并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下,可以进行各种更改;这些等同物均包含在所附权利要求的范围内。因此,应当理解,本申请不限于本文所公开的具体实施例,如此是通过示例的方式给出。虽然本文采用了具体的术语,但这些术语仅在一般意义和描述意义上使用,并非为了限制的目的。
本申请中引用的所有文献和类似资料,包括但不限于本申请中引用的专利、专利申请、文章、书籍、论文、互联网网页和其它出版物,无论格式如何,这些文献和类似资料均以相同程度通过全文引用明确并入本文来用于任何目的,如同对每个进行单独指示通过引用并入一样。在一个或多个并入的文献和类似资料与本申请不同或者相矛盾的情况下,包括但不限于定义的术语、术语用法、所描述的技术等,以本申请为准。
Claims (19)
1.一种从黄芪根部获得的分离的多聚半乳糖醛酸-鼠李聚糖半乳糖醛酸1(PGRG1)组合物,其中,所述组合物中的PGRG1的重均分子量(waMW)为10kDa至50kDa,并且鼠李糖/半乳糖醛酸(Rha:GalA)的摩尔百分比至少为0.06。
2.根据权利要求1所述的分离的PGRG1组合物,其中,所述组合物中的PGRG1的主链结构为[1,4和1,2-连接的RhaGalA]m,其间散布[1,4-连接的GalAGalA]n。
3.根据权利要求1所述的分离的PGRG1组合物,其中,所述黄芪品种选自膜荚黄芪(Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.)和蒙古黄芪(Astragalus membranaceus(Fisch.)var.monghol icus(Bge.)Hs iao)种属。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的分离的PGRG1组合物,其中,所述黄芪在选自山西、内蒙古、甘肃、河北和辽宁的中华人民共和国的一个省份种植。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的分离的PGRG1组合物,其中,所述根部来自栽培至两至三年间的黄芪植物。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的分离的PGRG1组合物,其中,所述根部来自栽培至三至十年间的野生型黄芪植物。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的分离的PGRG1组合物,其中,所述根部来自栽培达两年的黄芪植物。
8.一种PGRG1-5K组合物,其重均分子量范围为40-120kDa,其中,所述PGRG1-5K组合物从如权利要求1至7中任一项所述的PGRG1组合物中纯化出。
9.一种PGRG1口服制剂,包括:
(a)治疗有效量的如权利要求1至7中任一项所述的分离的PGRG1组合物或如权利要求8所述的PGRG1-5K组合物;以及,可选地,
(b)药学上合适的赋形剂。
10.一种根据权利要求1所述的纯化的PGRG1组合物的生产方法,包括:
(a)在约100℃的水溶液中对所述黄芪的干根进行提取,时间共计9小时;以及
(b)向来自步骤(a)的提取物中加入足量的低级烷醇以沉淀PGRG1组合物,并且分离所述沉淀的PGRG1组合物。
11.一种根据权利要求8所述的PGRG1-5K分离组合物的生产方法,包括:
(a)通过截留分子量为5kDa的过滤器对如权利要求1至7中任一项所述的分离的PGRG1组合物的水溶液进行超滤;以及
(b)从来自步骤(a)的渗余物中分离所述PGRG1-5K组合物。
12.一种通过降低血肌酐水平治疗哺乳动物肾脏疾病的方法,包括向所述哺乳动物口服施用一定量的与未治疗哺乳动物的血肌酐水平相比有效降低血液肌酐水平的如权利要求1至7中任一项所述的分离的PGRG1组合物、如权利要求6所述的PGRG1-5K组合物、或者如权利要求8所述的PGRG1口服制剂。
13.一种通过向哺乳动物口服施用一定量的有效诱导造血作用的如权利要求1至7中任一项所述的纯化的PGRG1组合物、如权利要求6所述的PGRG1-5K组合物、或者如权利要求8所述的PGRG1口服制剂的哺乳动物造血作用诱导方法,如通过血细胞计数升高进行测量。
14.一种通过向哺乳动物口服施用一定量的有效治疗免疫系统功能障碍的如权利要求1至7中任一项所述的纯化的PGRG1组合物、如权利要求6所述的PGRG1-5K组合物、或者如权利要求8所述的PGRG1口服制剂的免疫系统功能障碍治疗方法。
15.根据权利要求12至14所述的方法,其中,所述哺乳动物是人类。
16.根据权利要求12所述的方法,进一步包括施用至少一种能够治疗或者减轻肾脏疾病的附加治疗剂。
17.根据权利要求13所述的方法,进一步包括施用至少一种能够诱导造血作用的附加治疗剂。
18.根据权利要求14所述的方法,进一步包括施用至少一种能够改善免疫功能的附加治疗剂。
19.一种膳食补充剂,包括根据权利要求1至7中任一项所述的纯化的PGRG1组合物,或者根据权利要求8所述的PGRG1-5K组合物。
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