CN100592919C - 一种治疗慢性咽炎的喷雾剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于一种治疗慢性咽炎的喷雾剂，特别是关于一种用生物制剂和中药合成的治疗慢性咽炎的喷雾剂，其特征是：它主要包括有α-甘露聚糖肽10-40%、抗炎解热镇痛类的中药60-90%。所述的成分包括有α-甘露聚糖肽10-40%、抗炎解热镇痛类的中药10-50%、镇咳类的中药10-60%。所述的成分包括有α-甘露聚糖肽10-30%、抗炎解热镇痛类的中药10-40%、镇咳类的中药10-50%、降低毛细血管通透性的中药10-60%。这种治疗慢性咽炎的喷雾剂是一种中西药复合制剂，它使用方便，局部药物浓度高，针对慢性咽炎的病理机理，科学组方，对抗各方面的病理变化，发挥综合疗效，达到彻底治愈。
Description
所属技术领域
本发明属于一种治疗慢性咽炎的喷雾剂，特别是关于一种用生物制剂和中药合成的治疗慢性咽炎的喷雾剂。
背景技术
慢性咽炎是临床常见病、多发病。现代医学认为该病乃细菌、病毒及一些有害的物理、化学因素刺激造成的咽部粘膜、粘摸下及淋巴组织的弥漫性炎症反应。其病理类型可分为慢性单纯性咽炎、慢性肥厚性咽炎。局部病理变化主要为咽粘膜层充血，粘膜下结缔组织及淋巴组织增生，粘液腺肥大，分泌亢进。中医学认为本病多由风热邪毒侵袭咽喉部，或胃府素有郁热，上冲咽喉，或虚火上炎所导致。慢性咽炎的发病机理概括起来有以下几点：①咽部有细菌和病毒等病原微生物的感染；②机体抵抗力下降，综合调节能力下降；③咽部结缔组织增生，粘摸和末梢神经处于高敏感状态；④咽部血管通透性增加，血管内皮细胞肿胀，管腔狭窄，血流不畅；⑤局部免疫反应失调，肥大细胞反应性增强，局部免疫复合物大量生成。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗慢性咽炎的喷雾剂，它用生物制剂与中药合成喷雾剂治疗慢性咽炎。该喷雾剂是一种中西药复合制剂，它使用方便，局部药物浓度高，针对慢性咽炎的病理机理，科学组方，对抗各方面的病理变化，发挥综合疗效，达到彻底治愈。
本发明的技术方案是：设计一种治疗慢性咽炎的喷雾剂，其特征是：它主要包括有α-甘露聚糖肽10-40％、抗炎解热镇痛类的中药60-90％。
所述的成分包括有α-甘露聚糖肽10-40％、抗炎解热镇痛类的中药10-50％、镇咳类的中药10-60％。
所述的成分包括有α-甘露聚糖肽10-30％、抗炎解热镇痛类的中药10-40％、镇咳类的中药10-50％、降低毛细血管通透性的中药10-60％。
所述的成分包括有α-甘露聚糖肽10-25％、抗炎解热镇痛类的中药10-35％、镇咳类的中药10-40％、降低毛细血管通透性的中药10-50％、降低血粘度、改善血液流变性的中药10-40％。
所述的抗炎解热镇痛类的中药：金银花、板蓝根、连翘、大青叶、清黛、黄连、黄芩、黄柏、黄藤、穿心莲、紫花地丁、蒲公英、败酱草、蚤休、龙胆草、山豆根、知母、厚朴、丹皮、白芍、夏枯草、瓜蒌、牛黄、大蒜、诃子；镇咳类的中药：生地黄、甘草、浙贝母、贝母花、枇杷叶、满山红、紫花杜鹃、芸香草、半夏、前胡、桑白皮、马兜铃、知母、车前子、百合、麦冬、虎杖；降低毛细血管通透性的中药：槐米、槐花、连翘、白茅根、黄芪、红藤、黄芩、水牛角、南五加皮、青皮、陈皮；降低血粘度、改善血液流变性的中药：川芎嗪、丹参、黄芪、地黄、水蛭、灵芝、葛根、红花、赤芍。
所述药剂每1000g的成分是；α-甘露聚糖肽400g，金银花40g、板蓝根50g、连翘20g、大青叶40g、清黛20g、黄连20g、黄芩20g、黄柏20g、黄藤20g、穿心莲30g、紫花地丁30g、蒲公英40g、败酱草10g、蚤休10g、龙胆草10g、山豆根30g、知母20g、厚朴10g、丹皮40g、白芍20g、夏枯草10g、瓜蒌10g、牛黄10g、大蒜50g、诃子20g。
所述的药剂每1000g的成分是；α-甘露聚糖肽365g，金银花20g、板蓝根10g、连翘20g、大青叶15g、清黛20g、黄连10g、黄芩15g、黄柏20g、黄藤15g、穿心莲20g、紫花地丁15g、蒲公英25g、败酱草10g、蚤休10g、龙胆草10g、山豆根20g、知母15g、厚朴10g、丹皮25g、白芍20g、夏枯草10g、瓜蒌10g、牛黄10g、大蒜30g、诃子20g、生地黄10g、甘草20g、浙贝母10g、贝母花5g、枇杷叶10g、满山红20g、紫花杜鹃25g、芸香草20g、半夏10g、前胡10g、桑白皮10g、马兜铃10g、知母15g、车前子15g、百合20g、麦冬10g、虎杖10g。
所述的药剂每1000g的成分是；α-甘露聚糖肽250g，金银花20g、板蓝根20g、大青叶15g、清黛10g、黄连10g、黄柏10g、黄藤15g、穿心莲10g、紫花地丁15g、蒲公英15g、败酱草10g、蚤休10g、龙胆草10g、山豆根15g、知母15g、厚朴10g、丹皮25g、白芍10g、夏枯草10g、瓜蒌10g、牛黄10g、大蒜20g、诃子15g、生地黄10g、甘草20g、浙贝母10g、贝母花5g、枇杷叶10g、满山红20g、紫花杜鹃25g、芸香草20g、半夏10g、前胡10g、桑白皮10g、马兜铃10g、知母15g、车前子15g、百合20g、麦冬10g、虎杖10g、槐米20g、槐花20g、连翘30g、白茅根20g、黄芪15g、红藤20g、黄芩20g、水牛角20g、南五加皮20g、青皮10g、陈皮15g。
所述的药剂每1000g的成分是；α-甘露聚糖肽200g，金银花20g、板蓝根10g、大青叶15g、清黛10g、黄连10g、黄柏10g、黄藤15g、穿心莲10g、紫花地丁10g、蒲公英15g、败酱草10g、蚤休10g、龙胆草10g、山豆根15g、知母10g、厚朴10g、丹皮15g、白芍10g、夏枯草10g、瓜蒌10g、牛黄10g、大蒜15g、诃子15g、生地黄10g、甘草15g、浙贝母10g、贝母花5g、枇杷叶10g、满山红20g、紫花杜鹃15g、芸香草20g、半夏10g、前胡10g、桑白皮10g、马兜铃10g、知母15g、车前子15g、百合20g、麦冬10g、虎杖10g、槐米20g、槐花20g、连翘30g、白茅根20g、红藤20g、黄芩20g、水牛角20g、南五加皮20g、青皮10g、陈皮15g、川芎嗪10g、丹参10g、黄芪30g、地黄10g、水蛭10g、灵芝10g、葛根15g、红花10g、赤芍10g。
本发明特点是：α-甘露聚糖肽是一种生物反应调节剂，能使过高或过低的免疫反应恢复正常，增强机体抵抗力，还有抗炎的作用；金银花、板兰根具有抗炎、镇痛、解热的作用；生地黄、甘草对炎症后期的结缔组织增生有抑制作用，且具有保护咽部及支气管粘摸免受刺激，作用于喉部末梢神经以减弱咳嗽，从而达到止咳效果；玄参、薄荷对毛细血管通透性增高有明显的抑制作用，从而抑制炎性渗出；天花粉具有扩张局部血管，改善瘀血状态，并能抑制或减轻炎细胞的浸润；女贞子，当归，桔梗除具有降低全血和血浆粘度，改善血液流变性，促进局部炎症的吸收，还有免疫调节的作用，能显著抑制肥大细胞在抗原攻击下脱颗粒反应，增强清除血循环内免疫复合物能力。
本发明所述治疗慢性咽炎喷雾剂的局部刺激试验：选2.5-3.0kg健康家兔6只，局部应用该喷雾剂，其中3只一次性大剂量接触，观察并记录24h、72h后局部的反应现象。结果表明：用药24h、72h后未见发红、发疹、水疱等局部刺激反应，说明本发明所述治疗慢性咽炎喷雾剂无急性刺激反应；另外3只每日三次，每次小剂量接触，持续10天后观察，仍未见发红、发疹、水疱等局部刺激反应，说明本发明所述治疗慢性咽炎喷雾剂无慢性累积性刺激反应。该喷雾剂是绝对安全，无任何不良反应的。
具体实施方式
由于本发明将α-溶血链球菌菌种搭载返回式太空飞行器(宇宙飞船或返回式卫星)，利用太空中微(零)重力、宇宙射线、交变磁场、高真空、高热深冷等因素的综合作用，使菌株的DNA双链结构断裂，基因组发生重排，从而产生新的菌株。返回地面后，对经过太空搭载的菌株进行培养和筛选，通过研究其形态特征、培养特征、生理生化反应、代谢产物、遗传性状及蛋白表达、遗传稳定性、中试生产指标等内容，优选出其中的正变异、遗传特性稳定的菌种，经培养发酵后得到治疗溃疡性结肠炎的药物。该菌种已经在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心保藏，编号为CGMCCNo.1082。
特别是α-溶血链球菌D33菌株经太空搭载诱变，地面上的筛选、分离和纯化后，选育出发酵单位更高、所分泌的甘露聚糖肽含量更高的高产、优质菌株T33株。通过中国科学院微生物研究所对T33菌株及D33菌株的全细胞蛋白SDS-聚丙烯酰胺凝胶(SDS-PAGE)分析和菌株的基因组DNA限制性酶切分析(RFLP/PFGE)比较，可以证明空间诱变及地面筛选出的T33菌株其基因有变异。该突变菌株在遗传上稳定，有较强的生产适应性，由其发酵产生的甘露聚糖肽含量提高，多肽含量比国家标准(80％)提高3至5倍，西安市药品检验所送样测定达到271.6％，发酵含量比对照组产物含量平均高出三倍以上。该菌种经过神舟系列飞船航天搭载太空诱变，由北京中科院微生物所和西北大学生物系对菌种进一步筛选培养育种形成遗传性质稳定，变异特征明显的高产高效菌种。该菌种每发酵单位中α-太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽含量提高了几倍以上。(见附件材料1：陕西省科学技术厅陕西省科学技术成果鉴定证书材料
附件材料2：太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽生产菌株经“神舟三号”飞船搭载公证书。
附件材料3：太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽生产菌株经“神舟三号”飞船搭载返回地面筛选报告
附件材料4：中国科学院微生物所关于“神舟三号”飞船搭载太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽生产菌株与地面对照菌的形态生理生化鉴定报告书
附件材料5：中国科学院微生物所关于“神舟三号”飞船搭载太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽生产菌株与地面对照菌的SDS-PAGE及RFLP/PFGE分析鉴定报告书
附件材料6：陕西省药品检验所“神舟三号”太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽口服液检测报告
附件材料7：科技查新报告复印件
附件材料8：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心保藏菌种保藏受理通知书)
本发明菌种选育：在α-溶血链球菌生长规律的基础上，选定较合适生长时期的菌种，采用平皿生长的菌落、浸入其它物质中的菌悬液、带菌的砂土等方法，于2002年3月25日搭载“神舟三号”宇宙飞船。在太空轨道(近地点高度200公里、远地点高度350公里)进行了6天零18小时的在轨飞行。太空的特殊条件主要体现为微重力、高真空、高辐射、交变磁场等特殊环境。在外层空间飞行的菌种被置于一个与地球上的生态环境完全不同的环境中，主要包括来自磁场俘获的电子、质子及低能重粒子；来自银河系的宇宙射线如质子、粒子及更重的高能重粒子；来自太阳磁暴的质子及重粒子等。这些粒子作用于微生物细胞核中的DNA双链结构，可导致双链断裂。微重力、高真空环境可使DNA的碱基序列发生重组，即基因组的重组和变异。变异后产生的新菌株，其形态特征、培养特征、生理生化反应、代谢产物、遗传性状及蛋白表达、中试生产指标等均会发生不同程度的变化。在宇宙飞船返回地面后，经过进一步筛选，仅优选出其中0.2％的正变异且遗传特性稳定的菌株，经培育制成生产菌种。这种经航天搭载诱变后选育出的菌种已经在在2003年12月29日由中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心保藏，编号为CGMCCNo.1082。
实验及中试生产结果表明，经空间诱变后的新型太空菌种在遗传特性上稳定，有较强的生产适应性，由其发酵产生的甘露聚糖肽含量提高，多肽含量比国家标准(80％)提高3至5倍，西安市药品检验所送样测定达到271.6％，发酵含量比对照组产物含量平均高出三倍以上，发酵周期大大缩短。
制备方法：
太空诱变菌种生产甘露聚糖肽的制备过程：
本发明所述的太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽是由以下方法制备：太空菌种制备---一级发酵---二级发酵-----发酵液提纯，最终生产出甘露聚糖肽。
①太空菌种制备：
以经过空间诱变育种精心选育的α-溶血链球菌作为生产菌种。
A.斜面种子培养基：牛肉膏0.5％，酵母膏0.6％，蛋白胨0.5％，葡萄糖0.4％，氯化钠0.5％，琼脂3％，绵羊血8％；pH 7.4。
斜面种子培养基灭菌温度121℃，时间30分钟，蒸汽压力0.12Mpa。
启封菌种冷冻管，用无菌肉汤培养基稀释，在无菌条件下接入血斜面，接种后置38℃恒温培养30小时。
B.肉汤种子培养基：牛肉膏0.5％，酵母膏0.6％，蛋白胨0.5％，葡萄糖0.4％，氯化钠0.5％；pH 7.4。
肉汤种子培养基灭菌温度121℃，时间30分钟，蒸汽压力0.12Mpa。
将培养好的斜面菌种在无菌条件下按9％接种量，接入肉汤种子培养基内，38℃恒温培养30小时。
②发酵过程：
发酵培养基：牛肉膏0.4％，酵母膏0.5％，蛋白胨0.5％，葡萄糖0.4％，氯化钠0.5％。
发酵培养基灭菌温度121℃，时间30分钟，蒸汽压力0.12Mpa。
A.一级发酵罐：将优良的肉汤菌种在无菌条件下按10％接种量，接入一级种子罐，在29℃恒温培养30小时，罐压不超过0.02Mpa，通气量以能翻动培养液为宜，连续充分搅拌。
B.二级发酵罐：将一级发酵培养液在无菌条件下按20％接种量，接入发酵罐，在29℃恒温培养70小时，罐压不0.02Mpa，灭活放罐。灭活采用加温使发酵液温度达到100℃，保温60分钟，冷却静置。
③提取过程：
a、发酵液进行浓缩，使浓缩液体积与发酵液体积比控制在1∶15-1∶20或酌情而定。
b、发酵液的浓缩液加入80-99％乙醇，体积量比控制在1∶1.5-1∶5.5或酌情而定。充分搅拌静置后，离心去除上清液，沉淀用蒸馏水溶解，调pH5.0，得到溶解液并将溶解液静置。
c、再将溶解液离心去除杂质得到上清液，准确量取清液体积，按上清液体积计算出所需乙醇量，调pH值，将乙醇缓慢加入到上清液中，并充分搅拌，静置后离心去除上清液得到沉淀物。
d、沉淀物再用蒸馏水溶解，调pH，离心，上清液再加乙醇沉淀。这样的工艺反复操作至中间检测合格为止，得到的沉淀物为太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽粗品。真空干燥3-8小时，即得到太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽产品。
上述方法得到的产品的检验：
[性状]本品为白色或微黄色无定形粉末；无臭、无味。
本品在水中易溶，在乙醇、氯仿及丙酮中不溶。
比旋度：取本品，精密称定，加水溶解并稀释成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定(中国药典2000年版二部附录vI E)，比旋度为+70℃至+80℃。
[鉴别]1、取本品10mg，加水0.5ml使溶解，加a-萘酚乙醇溶液(5-100)1ml，摇匀，沿管壁缓缓加硫酸0.5ml，数分钟后，界面呈紫红色。
2、取本品，加水制成每1ml中含1mg的溶液，取约10ul点于滤纸上，晾干，用无水乙醇固定，置高硝酸溶液(取高碘酸1.2g，加水30ml溶解后.加0.2mol/L醋酸钠溶液1.5ml与乙醇100ml，混匀即得。置暗处保存，可使用数月)中浸泡5分钟，取出，用70％乙醇溶液冲洗，置还原液(取碘化钾5g，硫代硫酸钠5g，加水100ml使溶解，再加乙醇150ml、2mol/L盐酸液2.5ml，随加随搅拌，临用时配)中浸泡5分钟，取出，用70％乙醇溶液冲洗，置品红业硫酸试液中浸泡约30分钟，取出，用焦亚硫酸钠溶液(取焦亚硫酸钠0.4g，加盐酸1ml，加水溶解使成100ml，即得)，冲洗，晾干，在滤纸片点样处应呈紫红色。
3、取供试品和对照品适量，分别加氯化钠注射液制成每1ml中含1mg的溶液作为供试品溶液和对照品溶液，按甘露聚糖肽免疫原性测定法试验，供试品和对照品管应均无溶血发生。
[检查]1、酸度：取本品，加水制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定(中国药典2000年版二部附录VIH)，pH值应为3.0-5.0。
2、吸收度：取本品，加水制成每1ml中含0.4mg的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录VIA)，在260nm的波长处，其吸收度不得大于0.25，在280nm的波长处，其吸收度不得大于0.20。
3、总氮量：取本品，照氮测定法(中国药典2000年版二部附录VIID第二法)测定.按干燥品计算，含总氮量应为0.8-2.0％。
4、免疫原性：取供试品和对照品适量，分别加氯化钠注射液制成每1ml中含10mg的溶液，再分别用磷酸盐缓冲液制成1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32、1∶64、1∶128、1∶256的稀释液作为供试品溶液和对照品溶液，依法检查(附甘露聚糖肽免疫原性测定法)，供试品不溶血管的最低浓度应不得高于对照品相应浓度的一倍以上。
5、干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过5.0％(中国药典2000年版二部附录VIIIL)。
6、重金属取本品，在1.0g，依法检查(中国药典2000年版VIIIH)含重金属不得过百万分之二十。
7、异常毒性取本品，加氯化钠注射液制成每1ml中含0.5mg的溶液，依法检查(中国药典2000年版附录XIC).按静脉注射法给药，应符合规定(供注射用)。
[含量测定]
1.对照品溶液的制备
精密称取经105℃干燥至恒重的D-甘露糖对照品0.1g置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度.摇匀；精密量取5ml，置100ml的量瓶中，加水至刻度，摇匀.每1ml中含甘露糖50ug。
2.供试品溶液备
取本品适量，精密称定，加水溶解制成每1ml中含40ug的溶液。
3.标准曲线的制备
精密称取对照品溶液0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，分别置具塞试管中，各加水至1.0ml，再加3％苯酚溶液1.0ml，摇匀，冲入硫酸4.5ml，摇匀，放置于室温，以0管为空白.照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)在490nm的波长处测定吸收度。以甘露糖ug数对相应的吸收度，计算回归方程。
4.测定法
精密量取供试品溶液1.0ml，照标准曲线制备项下自“再加3％苯酚溶液1.0ml”起，依法操作，测定吸收度，由回归方程计算甘露糖的含量.
甘露聚糖肽免疫原性测定法(补体结合法)；
1、试液
A.酸盐缓冲液(pH7.2)
取氯化钠8.5g、磷酸氢二钠0.565g及磷酸二氢钾0.135g，加水至1000ml使其溶解，加10％硫酸镁溶液1ml，摇匀。
B.1％羊红细胞悬液
羊血红细胞的制备：由绵羊颈静脉无菌采血于盛有等量阿氏液(取葡萄糖20.5g、枸椽酸钠8.0g、氯化钠4.2g，枸椽酸5.5g，加水至1000ml使溶解，100℃灭菌30分钟)的无菌容器中，4℃保存。
1％羊血红细胞悬液的制备：取上述羊血红细胞适量，用氯化钠注射液洗涤三次，每次离心5分钟(2000转/分)，取压积羊血红细胞，用氯化钠注射液制成1％羊血红细胞悬液。取悬液，用氯化钠注射液稀释20倍制成供试品溶液，另取等量悬液加水稀释20倍作为空白溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在541nm的波长处测定，其吸收度应为0.65-0.70，如超出限度应调节1％羊红细胞悬液的浓度。
C.溶血素及致敏羊血红细胞
溶血素的制备：取上述压积羊血红细胞，用氯化钠注射液制成25％羊血红细胞悬液.取家兔1只，静脉注射上述羊血红细胞悬液，每日一次，共七次，前三次3ml，后三次5ml，末次注射后七日采血。分离血清，56℃.30分钟灭活，分装，0℃以下保存。
溶血素单位的测定：取溶血素适量，加磷酸盐缓冲液分别制成1∶1000、1∶2000、1∶3000、1∶4000、1∶5000、1∶6000、1∶7000、1∶8000、1∶9000、1∶10000的稀释液，各取0.1ml置试管中，加1％羊血细胞悬液0.1ml，摇匀，加稀释度为1∶30的豚鼠血清(补体)0.2ml及磷酸盐缓冲液0.2ml，摇匀，37℃保温30分钟，完全溶血管的最高稀释度为1单位溶血素。
致敏羊血红细胞的制备：临用前，将2％的羊血红细胞悬液与2单位溶血索等体积混合，37℃保温15分钟即得。
补体：取三只以上的豚鼠，心脏采血离心分离血清，0度以下保存。
补体单位的测定：取补体适量，加磷酸盐缓冲液，分别制成1∶40、1∶60、1∶80、1∶100、1∶120、1∶140、1∶160、1∶180的稀释液，各取0.2ml置试管中，加0.2ml磷酸盐缓冲液，摇匀，37℃保温30分钟后，分别加致敏羊血红细胞0.2ml，摇匀，37℃再保温30分钟.完全溶血管的最高稀释度为1单位的补体。
抗体：取甘露聚糖肽对照品适量，加氯化钠注射液制成每1ml中含10mg的对照品溶液免疫家兔，隔日采用耳静脉注射对照品溶液一次。第一次注射0.2ml，第二次至第五次各注射0.5ml，第六次至第十次各注射1.0ml，第十一次至第十五次各注射2.0ml，末次注射后三日采血，离心分离血清，56℃下30分钟灭活，分装，0℃以下保存(临用前，需56℃30分钟再次灭活)。
抗体单位的测定：取抗体适量，加磷酸盐缓冲液分别制成1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32.1∶64、1∶128的稀释液，各取0.1ml置试管中，加甘露聚糖肽对照品溶液0.1ml及2单位补体0.2m]，摇匀，于4-8℃放置4小时以上，置37℃保温30分钟，不溶血管的最高稀释度为1单位抗体。同时设抗原(不加抗体，以0.1ml磷酸盐缓冲液代替)、抗体(不加抗原，以0.1ml磷酸盐缓冲液代替)、补体(不加抗原，抗体，以0.2ml磷酸盐缓冲液代替)对照管，以上三种对照管应全溶血；另设的致敏羊血红细胞(不加抗原、抗体和补体，以0.4ml磷酸盐缓冲液代替)对照管应不溶血。
2、免疫原性测定法
取甘露骤糖肽对照品与供试品适量，照药品项下的规定制成不同浓度的对照品溶液和供试品溶液，各取0.1ml置试管中，加入2单位抗体0.1ml及2单位补体0.2ml.摇匀，于4-8℃放置4小时以上，置37℃保温30分钟，加入致敏羊血红细胞0.2ml，摇匀，37℃再保温30分钟。观察各管的溶血情况，不溶血管的最低浓度代表甘露聚糖肽的免疫原性。同时设抗原(不加抗体，以0.1ml磷酸盐缓冲液代替)、抗体(不加抗原，以0.1ml磷酸盐缓冲液代替)、补体(不加抗原、抗体、以0.2ml磷酸盐缓冲液代替)对照管，以上三种对照管应全溶血：另设的致敏羊血红细胞(不加抗原、抗体和补体，以0.4ml磷酸盐缓冲液代替)对照管应不溶血。
实施例1处方组成：取上述α-甘露聚糖肽500g，金银花150g，板兰根150g，生地黄120g，甘草120g，玄参120g，薄荷120g，天花粉100g，女贞子120g，当归150g，桔梗100g，制成每瓶100ml。
制备时将以上中药浓煎三次→合并药汁→过滤→浓缩→与α-甘露聚糖肽混匀→过滤→质检→分装→成品待检合格后→入库。具体生产过程按中华人民共和国药典2000版一部喷雾剂的制备工艺执行。(国家药典委员会编；化学工业出版社出版)
其它实施例与实施例1的生产过程相同，只是药物组分不同。
实施例2的药物1000g中含α-甘露聚糖肽400g，金银花40g、板蓝根50g、连翘20g、大青叶40g、清黛20g、黄连20g、黄芩20g、黄柏20g、黄藤20g、穿心莲30g、紫花地丁30g、蒲公英40g、败酱草10g、蚤休10g、龙胆草10g、山豆根30g、知母20g、厚朴10g、丹皮40g、白芍20g、夏枯草10g、瓜蒌10g、牛黄10g、大蒜50g、诃子20g。
实施例3的药物1000g中含α-甘露聚糖肽365g，金银花20g、板蓝根10g、连翘20g、大青叶15g、清黛20g、黄连10g、黄芩15g、黄柏20g、黄藤15g、穿心莲20g、紫花地丁15g、蒲公英25g、败酱草10g、蚤休10g、龙胆草10g、山豆根20g、知母15g、厚朴10g、丹皮25g、白芍20g、夏枯草10g、瓜蒌10g、牛黄10g、大蒜30g、诃子20g、生地黄10g、甘草20g、浙贝母10g、贝母花5g、枇杷叶10g、满山红20g、紫花杜鹃25g、芸香草20g、半夏10g、前胡10g、桑白皮10g、马兜铃10g、知母15g、车前子15g、百合20g、麦冬10g、虎杖10g。
实施例4的药物1000g中含α-甘露聚糖肽250g，金银花20g、板蓝根20g、大青叶15g、清黛10g、黄连10g、黄柏10g、黄藤15g、穿心莲10g、紫花地丁15g、蒲公英15g、败酱草10g、蚤休10g、龙胆草10g、山豆根15g、知母15g、厚朴10g、丹皮25g、白芍10g、夏枯草10g、瓜蒌10g、牛黄10g、大蒜20g、诃子15g、生地黄10g、甘草20g、浙贝母10g、贝母花5g、枇杷叶10g、满山红20g、紫花杜鹃25g、芸香草20g、半夏10g、前胡10g、桑白皮10g、马兜铃10g、知母15g、车前子15g、百合20g、麦冬10g、虎杖10g、槐米20g、槐花20g、连翘30g、白茅根20g、黄芪15g、红藤20g、黄芩20g、水牛角20g、南五加皮20g、青皮10g、陈皮15g。
实施例5的药物1000g中含α-甘露聚糖肽200g，金银花20g、板蓝根10g、大青叶15g、清黛10g、黄连10g、黄柏10g、黄藤15g、穿心莲10g、紫花地丁10g、蒲公英15g、败酱草10g、蚤休10g、龙胆草10g、山豆根15g、知母10g、厚朴10g、丹皮15g、白芍10g、夏枯草10g、瓜蒌10g、牛黄10g、大蒜15g、诃子15g、生地黄10g、甘草15g、浙贝母10g、贝母花5g、枇杷叶10g、满山红20g、紫花杜鹃15g、芸香草20g、半夏10g、前胡10g、桑白皮10g、马兜铃10g、知母15g、车前子15g、百合20g、麦冬10g、虎杖10g、槐米20g、槐花20g、连翘30g、白茅根20g、红藤20g、黄芩20g、水牛角20g、南五加皮20g、青皮10g、陈皮15g、川芎嗪10g、丹参10g、黄芪30g、地黄10g、水蛭10g、灵芝10g、葛根15g、红花10g、赤芍10g。
动物药效学研究
实验一：本发明所述喷雾剂的抗炎及免疫调节作用
摘要本发明所述四种喷雾剂主要用于治疗慢性咽炎。药理研究证明，本发明所述四种喷雾剂具有一定的抗炎作用，能显著抑制肥大细胞在抗原攻击下的脱颗粒反应，对抗原引起的肥大细胞释放过敏介质有抑制作用，能提高感染仙台病毒小鼠红细胞花环形成率，增强小鼠清除血循环内免疫复合物的能力，拮抗病毒引起的外周血T淋巴细胞脂酶染色率下降。
1实验材料
1.1药品及试剂
金喉健喷雾剂：贵州宏宇药业有限公司提供。
α-甘露聚糖肽喷雾剂：由西安亨通光华制药有限公司提供。
本发明所述四种喷雾剂：由西安亨通光华制药有限公司提供。
仙台病毒：由西安交通大学医学院微生物寄生虫教研室提供，血凝滴度为1∶320。
鸡红血球(CRBC)：来亢鸡肝素抗凝血，-4℃保存在阿氏液中，2周内使用。
1.2动物
昆明种小鼠，体重(20±2)g；SD大鼠和Wistar大鼠，体重(180±20)g，雌雄兼用，均由西安交通大学医学院实验动物中心提供。
2方法与结果
2.1本发明所述四种喷雾剂的抗炎作用
2.1.1对巴豆油诱发小鼠耳壳炎症的影响
取70只小鼠，随机分为7组，每组10只。即生理盐水对照组、本发明所述喷雾剂组、α-甘露聚糖肽喷雾剂组、金喉健喷雾剂组。以上各组每次分别给等量(1ml)的生理盐水、本发明所述喷雾剂四种、α-甘露聚糖肽喷雾剂、金喉健喷雾剂，每日3次，连用3天。最后一次给药后30分钟，用2％巴豆油(其组成：巴豆油0.2ml，95％乙醇2ml及乙醚7.8m1)0.05ml均匀地涂抹在小鼠左耳的正、反两面，右耳作为对照，4小时后测定两耳重量差(结果见表1)。
表1本发明所述四种喷雾剂对巴豆油诱发小鼠
耳壳炎症的影响(X±s，n＝10)
注：与生理盐水对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
上表的实验数据表明：本发明所述四种喷雾剂均能显著抑制巴豆油诱发的小鼠耳壳炎症，而且随着配方的加强，效果愈加明显；α-甘露聚糖肽喷雾剂和金喉健喷雾剂在一定程度上也能抑制巴豆油诱发的小鼠耳壳炎症，但抑制率明显低于本发明所述四种喷雾剂，说明本发明所述四种喷雾剂对小鼠局部炎症有独特的治疗效果，疗效显著优于单用α-甘露聚糖肽和金喉健喷雾剂。
2.1.2对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响
取70只小鼠，随机分为7组，每组10只。即生理盐水对照组、本发明所述四种喷雾剂形成四组、α-甘露聚糖肽喷雾剂组、金喉健喷雾剂组。以上各组每次分别给等量(1ml)的生理盐水、本发明所述四种喷雾剂、α-甘露聚糖肽喷雾剂、金喉健喷雾剂，每日3次，连用3天。最后一次给药后60分钟，各鼠尾静脉注射0.5％Evans蓝5ml/kg，5分钟后腹腔注射0.5％醋酸10ml/kg，间隔30分钟后将小鼠放血处死，用UV-754型紫外可见分光光度计在610mm处测定Evans蓝浓度(结果见表2)。
表2本发明所述四种喷雾剂对小鼠腹腔毛细血管
通透性的影响(X±s，n＝10)
注：与生理盐水对照组比较：*P＜0.05
上表数据表明：本发明所述四种喷雾剂能显著抑制小鼠毛细血管的通透性，而且随着配方的加强，效果愈加明显；α-甘露聚糖肽喷雾剂和金喉健喷雾剂对小鼠毛细血管的通透性也有抑制作用，但抑制率明显低于本发明所述四种喷雾剂。说明本发明所述四种喷雾剂对小鼠毛细血管通透性增高有独特的治疗效果，疗效显著优于单用α-甘露聚糖肽和金喉健喷雾剂。
2.1.3对棉球诱发大鼠肉芽组织增生的影响
取雄性SD大鼠70只，随机分为7组，每组10只。即生理盐水对照组、本发明所述四种喷雾剂形成四组、α-甘露聚糖肽喷雾剂组、金喉健喷雾剂组。在无菌条件下，于大鼠背部切口，将消毒棉球20mg植入两侧腋下，缝合切口，局部涂(12.5×105)U/L的卡那霉素。从埋藏棉球的当天起，每日分别给各组等量(1ml)的生理盐水、本发明所述四种喷雾剂、α-甘露聚糖肽喷雾剂、金喉健喷雾剂，每日3次，连用8天。第8天拉脱颈椎处死，取出棉球在60℃烘干，称重，减去棉球的重量即为肉芽组织的净重(结果见表3)。
表3的实验数据表明：本发明所述四种喷雾剂能显著抑制埋藏棉球诱发的大鼠肉芽肿，而且随着配方的加强，效果愈加明显；α-甘露聚糖肽喷雾剂和金喉健喷雾剂对埋藏棉球诱发的大鼠肉芽肿也有抑制作用，但抑制率明显低于本发明所述四种喷雾剂。说明本发明所述四种喷雾剂对埋藏棉球诱发的大鼠肉芽肿有独特的治疗效果，疗效显著优于单用α-甘露聚糖肽和金喉健喷雾剂。
表3本发明所述四种喷雾剂对埋藏棉球诱发大鼠
肉芽肿的影响(X±s，n＝10)
注：与生理盐水对照组比较：*P＜0.05
2.2本发明所述喷雾剂对免疫功能的影响
2.2.1对大鼠颅骨骨膜肥大细胞脱颗粒反应的影响
取Wistar大鼠70只，随机分为7组，即生理盐水对照组、本发明所述四种喷雾剂形成四组、α-甘露聚糖肽喷雾剂组、异丙肾上腺素组(50μg/kg配成1ml溶液)。各组每日分别给生理盐水、本发明所述四种喷雾剂、α-甘露聚糖肽喷雾剂、异丙肾上腺素3次，共1ml，连续6天，末次给药后，将1∶20大鼠抗天花粉蛋白抗血清0.1ml、天花粉Evans蓝溶液(天花粉蛋白1mg溶于1ml0.5％Evans蓝溶液)经静脉注射，30分钟后，处死大鼠，立即剪下颅骨，显微镜下计算肥大细胞脱颗粒的百分率(结果见表4)。
以上实验数据表明：本发明所述四种喷雾剂能够抑制抗原引起的大鼠肥大细胞脱颗粒反应，显著低于生理盐水对照组的肥大细胞脱颗粒百分率，与异丙肾上腺素的抑制程度相当；α-甘露聚糖肽对大鼠肥大细胞脱颗粒反应也有显著的抑制作用，但抑制程度稍弱于本发明所述四种喷雾剂。说明本发明所述四种喷雾剂对抗原引起的大鼠肥大细胞脱颗粒反应有较好的疗效。
表4本发明所述四种喷雾剂对大鼠肥大细胞
脱颗粒反应的影响(X±s，n＝10)
注：与生理盐水对照组比较：*P＜0.05
2.2.2对感染仙台病毒小鼠红细胞C3b花环形成及外周血T淋巴细胞脂酶染色率的影响
将洗涤3次的1％酵母悬液，经定性滤纸过滤，恢复原体积，煮沸20分钟，充分混匀，洗涤2次，使其在低倍镜观察下呈单个细胞分散状态，加等量小鼠血清37℃温育15分钟，以生理盐水洗涤，离心配成5×107/ml致敏酵母菌使用液。小鼠共160只，取20只作为空白对照组，其余每只小鼠从鼻腔内给予仙台病毒液50μl。在感染病毒后的第2天，随机分为7组：即生理盐水对照组、本发明所述四种喷雾剂形成四组、α-甘露聚糖肽喷雾剂组、左旋咪唑组(0.195g/kg配成1ml溶液)，每组20只。除空白对照组外，各组分别相应给药或生理盐水，体积均为1ml，每天分三次给，共给药7天。在末次给药后4小时，小鼠眼眶内取血，肝素抗凝，离心取细胞，计算C3b受体花环率(结果见表5)。另取血推片，浸入37℃温育液中30分钟，水冲洗，1％的孔雀绿染色，冲洗，晾干，镜检，计算T淋巴细胞脂酶染色率(结果见表6)。
以上的实验数据表明：感染仙台病毒后小鼠红细胞C3b花环形成率显著下降，有统计学意义；应用本发明所述四种喷雾剂后，仙台病毒所致小鼠红细胞C3b花环形成率下降又恢复到正常水平，与空白对照组之间无显著差异；α-甘露聚糖肽喷雾剂和左旋咪唑对仙台病毒所致小鼠红细胞C3b花环形成率也有一定的升高作用，但效果不如本发明所述四种喷雾剂显著。说明本发明所述四种喷雾剂对仙台病毒所致小鼠红细胞C3b花环形成率下降的治疗效果明显优于单用α-甘露聚糖肽喷和左旋咪唑。
另外，感染仙台病毒后小鼠外周血T淋巴细胞脂酶染色率显著下降；应用本发明所述四种喷雾剂后，仙台病毒所致小鼠外周血T淋巴细胞脂酶染色率的下降又恢复到基本正常的水平，与空白对照组相比无显著差异；α-甘露聚糖肽喷雾剂和左旋咪唑对仙台病毒所致小鼠外周血T淋巴细胞脂酶染色率也有一定的升高作用，但效果不如本发明所述四种喷雾剂显著。说明本发明所述四种喷雾剂对仙台病毒所致小鼠外周血T淋巴细胞脂酶染色率下降的治疗效果明显优于单用α-甘露聚糖肽喷和左旋咪唑。
表5本发明所述四种喷雾剂对感染仙台病毒小鼠红细胞
C3b花环形成率的影响(X±s，n＝20)
注：与生理盐水对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与空白对照组比较#P＜0.01
表6本发明所述四种喷雾剂对感染仙台病毒小鼠外周血T淋巴细胞脂酶染色率的影响(X±s，n＝20)
注：与生理盐水对照组比较：*P＜0.05；与空白对照组比较#P＜0.01
3讨论
实验表明本发明所述四种喷雾剂能非常显著地抑制肥大细胞在抗原攻击下的脱颗粒反应，提示该制剂可能通过抑制肥大细胞释放过敏介质而减轻炎症症状。小鼠感染仙台病毒之后，由于血清内免疫复合物急剧增加及/或红细胞清除免疫复合物的能力降低，红细胞C3b受体花环形成率明显下降，给予本发明所述四种喷雾剂后C3b受体花环形成率有明显提高，提示该制剂可以增强小鼠对抗仙台病毒感染的能力。正常发育成熟的T淋巴细胞细胞膜表面有一定含量的脂酶，其含量与功能呈正相关。感染仙台病毒小鼠的T细胞脂酶染色率明显下降，本实验提示本发明所述四种喷雾剂有增强T细胞功能的作用。
本发明所述治疗慢性咽炎喷雾剂的疗效验证：宫某某，女，36岁，教师，主诉咽痛、咽干、咽异物感10余年，曾反复多次在数家医院就诊，诊断为慢性咽炎，常年服抗菌素、草珊瑚含片及其它药物，症状反复，无明显好转，查咽后壁淋巴滤泡增生，有6处粒状淋巴滤泡，声带慢性充血，体温偏高为38.2℃。患者用该复方喷雾剂5天后复诊，自觉症状减轻，尤其是咽干及异物感明显好转，检查病人咽部，见咽部慢性炎症减轻，咽后壁淋巴滤泡减少到3个，声带无充血，体温恢复至36.8℃。三周后再次复诊时，自觉咽痛、咽干及咽异物感等不适症状已经消失，已无声音嘶哑，临床检查：咽部粘膜正常颜色，粘膜湿润，咽后壁光滑，淋巴滤泡消失，间接喉镜检查喉粘膜颜色正常。患者对此药疗效非常满意，觉得应用此药简单方便，无痛苦，疗效好，解决了她多年花费了大量人力、财力未能解决的问题，此药可谓是咽炎患者的福音。
本发明所述治疗慢性咽炎喷雾剂的临床疗效统计：本研究共收集108例慢性咽炎患者，其中男60例，女48例；年龄19-62岁，病程4个月-7年。主要表现咽部干、痒、微痛、异物感、干咳或烧灼感。检查咽部粘膜慢性充血呈暗红色，咽后壁淋巴滤泡增生，咽侧索肥厚。喉部检查无异常，并排除胃、食道返流性疾病。所有患者应用本发明所述喷雾剂进行治疗，每日三次，每次两喷，连用10天。疗效判定标准：症状消失，咽部粘膜光滑，色泽正常为痊愈；症状明显减轻，咽后壁稍有充血为有效；症状及体征均无明显改善为无效。经治疗后，结果108例患者中痊愈92例，占85.2％；有效14例，占12.9％；无效2例，占1.9％。统计总有效率为98.1％。
经过收集大量用药患者病历资料深入研究，归纳总结，证实该中西药复方喷雾剂具有消除慢性咽炎引起的发热、头痛、食欲不振和四肢酸痛等全身症状。对咽部不适感，如干燥、发痒、灼热、微痛及异物感等疗效显著。用药后咽部粘膜充血、增厚现象逐渐消失，炎性分泌物减少并消失。
Claims (1)
1、一种治疗慢性咽炎的喷雾剂，其特征是：它是由下列成分的原料药组成：α-甘露聚糖肽400g，金银花40g、板蓝根50g、连翘20g、大青叶40g、清黛20g、黄连20g、黄芩20g、黄柏20g、黄藤20g、穿心莲30g、紫花地丁30g、蒲公英40g、败酱草10g、蚤休10g、龙胆草10g、山豆根30g、知母20g、厚朴10g、丹皮40g、白芍20g、夏枯草10g、瓜萎10g、牛黄10g、大蒜50g、诃子20g。
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