CN106727389A - 苄氟噻嗪片的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开苄氟噻嗪片的制备方法，属于药物制剂技术领域，包括以下步骤：将苄氟噻嗪和聚乙二醇溶于溶剂中，搅拌均匀至苄氟噻嗪全部溶解；除去溶剂并干燥，粉碎得固体分散体；取甘露醇、微晶纤维素PH‑102、交联羧甲基纤维素钠与固体分散体混合均匀，过30目筛；加入硬脂酸镁，混合均匀后，压片，即得。本发明将苄氟噻嗪与聚乙二醇制成固体分散体，有效地提高了药物的溶出效果，提高了苄氟噻嗪片的生物利用度，且压片后含量均一，有效解决现了现有的苄氟噻嗪片的片剂间含量差异较大的问题。

Description

苄氟噻嗪片的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及苄氟噻嗪片的制备方法。
背景技术
苄氟噻嗪即3-苄基-6-三氟甲基-7-磺酰氨基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物。
功效主治：1、水肿性疾病，排泄体内过多的钠和水，减少细胞外液容量，消除水肿。常见的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合症、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺质皮质激素和雌激素治疗所致的钠、水潴留。2、高血压。可单独或与其他降压药联合应用。主要用于治疗原发性高血压。3、中枢性或肾性尿崩症。4、肾石症。主要用于预防含钙盐成分形成的结石。
药理作用：
1、对水、电解质排泄的影响。①利尿作用，尿钠、钾、氯、磷和镁等离子排泄增加，而对尿钙排泄减少。本类药物作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管(作用较轻)对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na+-K+交换，K+分泌增多。其作用机制尚未完全明了。本类药物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，故能解释其对近端小管的作用。本类药还能抑制磷酸二酯酶活性，减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗，从而抑制肾小管对Na+、Cl-的主动重吸收。②降压作用。除利尿排钠作用外，可能还有肾外作用机制参与降压，可能是增加胃肠道对Na+的排泄。
2、对肾血流动力学和肾小球滤过功能的影响。由于肾小管对水、Na+重吸收减少，肾小管内压力升高，以及流经远曲小管的水和Na+增多，刺激致密斑通过管-球反射，使肾内肾素、血管紧张素分泌增加，引起肾血管收缩，肾血流量下降，肾小球入球和出球小动脉收缩，肾小球滤过率也下降。肾血流量和肾小球滤过率下降，以及对亨氏袢无作用，是本类药物利尿作用远不如袢利尿药的主要原因。
现有的苄氟噻嗪片制备工艺常见的流程是先将乳糖、玉米淀粉和预交化淀粉等填充剂采用湿法制粒，然后把苄氟噻嗪、助流剂等其它辅料与颗粒混合后进行压片。该工艺将苄氟噻嗪和填充剂制成的颗粒直接混合后进行压片，由于苄氟噻嗪原料的粒径与颗粒的粒径差异大，容易造成片剂间含量差异。
由于苄氟噻嗪为难溶性药物，因此在制成药物制剂时往往需要微粉化，以保证药物在体内的吸收和药物的临床疗效。常用的微粉化方法有球磨粉碎、气流粉碎和喷雾干燥法，这几种方法在粉碎的过程中都会遇到高温的问题，易造成苄氟噻嗪有关物质超标。
另外，现有的苄氟噻嗪片辅料选择方面，由于选用大量的不溶性辅料。在溶出度测定过程中，即使片剂崩解，水不溶性辅料容易堆积在溶出杯底部，阻碍了药物的分散，从而使药物溶出差；另外，要保证微粉化药物与辅料混合均匀性好，对辅料要求既要粒度小，又要有良好的流动性和可压性。
发明内容
本发明提供了苄氟噻嗪片及其制备方法，解决有的现有的苄氟噻嗪片的片剂间含量差异较大及有关物质超标的问题。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：
苄氟噻嗪片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将苄氟噻嗪和聚乙二醇溶于溶剂中，搅拌均匀至苄氟噻嗪全部溶解；
(2)除去溶剂并干燥，粉碎得固体分散体；
(3)取甘露醇、微晶纤维素PH-102、交联羧甲基纤维素钠与步骤(2)所得的固体分散体混合均匀，过30目筛；
(4)加入硬脂酸镁，混合均匀后，压片，即得。
其中，优选地，所述步骤(1)中的溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。
其中，优选地，所述除去溶剂的方法为减压蒸除、减压干燥、真空干燥中的任意一种。
其中，优选地，所述苄氟噻嗪为0.25～0.5重量份、所述聚乙二醇为1～3重量份，所述微晶纤维素PH-102为2～6重量份、所述甘露醇为4～8重量份、所述交联羧甲基纤维素钠为0.2～0.6重量份、所述硬脂酸镁为0.02～0.04重量份。
其中，优选地，所述苄氟噻嗪为0.25～0.5重量份、所述聚乙二醇为1.5～2.5重量份，所述微晶纤维素PH-102为3～5重量份、所述甘露醇为5～7重量份、所述交联羧甲基纤维素钠为0.3～0.5重量份、所述硬脂酸镁为0.02～0.04重量份。
本发明有益效果：
1.本发明将苄氟噻嗪与聚乙二醇制成固体分散体，有效地提高了药物的溶出效果，提高了苄氟噻嗪片的生物利用度，且压片后含量均一，有效解决现了现有的苄氟噻嗪片的片剂间含量差异较大的问题。
2.本发明采用减压蒸除、减压干燥或真空干燥去除溶剂，有效地避免了现有的粉碎过程遇到的高温问题，有效地解决了有关物质超标的问题。
3.本发明选用的微晶纤维素PH-102密度小，片剂崩解后纤维素迅速漂浮，不但不会使药物堆积在溶出杯底部，而且会带动药物悬浮在溶出介质中，促进苄氟噻嗪溶出，同时5min内药物溶出更迅速。
具体实施方式
下面将结合本发明具体实施例，对本发明的的技术方案进行清楚、完整的描述，所描述的实例仅仅是本发明的部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员，在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例提供苄氟噻嗪片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将苄氟噻嗪和聚乙二醇溶于甲醇中，搅拌均匀至苄氟噻嗪全部溶解；
(2)减压蒸除甲醇并干燥，粉碎得固体分散体；
(3)取甘露醇、微晶纤维素PH-102、交联羧甲基纤维素钠与步骤(2)所得的固体分散体混合均匀，过30目筛；
(4)加入硬脂酸镁，混合均匀后，压片，即得。
其中，上述制备方法中原辅料的投料量为：苄氟噻嗪为0.25Kg、聚乙二醇为1Kg，微晶纤维素PH-102为6Kg、甘露醇为4Kg、交联羧甲基纤维素钠为0.6Kg、硬脂酸镁为0.02Kg。
实施例2
本实施例提供苄氟噻嗪片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将苄氟噻嗪和聚乙二醇溶于乙醇中，搅拌均匀至苄氟噻嗪全部溶解；
(2)减压干燥除去乙醇并干燥，粉碎得固体分散体；
(3)取甘露醇、微晶纤维素PH-102、交联羧甲基纤维素钠与步骤(2)所得的固体分散体混合均匀，过30目筛；
(4)加入硬脂酸镁，混合均匀后，压片，即得。
其中，上述制备方法中原辅料的投料量为：苄氟噻嗪为0.25Kg、聚乙二醇为3Kg，微晶纤维素PH-102为2Kg、甘露醇为8Kg、交联羧甲基纤维素钠为0.2Kg、硬脂酸镁为0.04Kg。
实施例3
本实施例提供苄氟噻嗪片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将苄氟噻嗪和聚乙二醇溶于丙酮中，搅拌均匀至苄氟噻嗪全部溶解；
(2)真空干燥除去丙酮并干燥，粉碎得固体分散体；
(3)取甘露醇、微晶纤维素PH-102、交联羧甲基纤维素钠与步骤(2)所得的固体分散体混合均匀，过30目筛；
(4)加入硬脂酸镁，混合均匀后，压片，即得。
其中，上述制备方法中原辅料的投料量为：苄氟噻嗪为0.5Kg、聚乙二醇为2Kg，微晶纤维素PH-102为4Kg、甘露醇为6Kg、交联羧甲基纤维素钠为0.4Kg、硬脂酸镁为0.03Kg。
实施例4
本实施例提供苄氟噻嗪片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将苄氟噻嗪和聚乙二醇溶于丙酮中，搅拌均匀至苄氟噻嗪全部溶解；
(2)减压蒸除除去丙酮并干燥，粉碎得固体分散体；
(3)取甘露醇、微晶纤维素PH-102、交联羧甲基纤维素钠与步骤(2)所得的固体分散体混合均匀，过30目筛；
(4)加入硬脂酸镁，混合均匀后，压片，即得。
其中，上述制备方法中原辅料的投料量为：苄氟噻嗪为0.5Kg、聚乙二醇为1.5Kg，微晶纤维素PH-102为5Kg、甘露醇为5Kg、交联羧甲基纤维素钠为0.3Kg、硬脂酸镁为0.04Kg。
实施例5
本实施例提供苄氟噻嗪片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将苄氟噻嗪和聚乙二醇溶于甲醇中，搅拌均匀至苄氟噻嗪全部溶解；
(2)减压蒸除除去甲醇并干燥，粉碎得固体分散体；
(3)取甘露醇、微晶纤维素PH-102、交联羧甲基纤维素钠与步骤(2)所得的固体分散体混合均匀，过30目筛；
(4)加入硬脂酸镁，混合均匀后，压片，即得。
其中，上述制备方法中原辅料的投料量为：苄氟噻嗪为0.50Kg、聚乙二醇为2.5Kg，微晶纤维素PH-102为3Kg、甘露醇为7Kg、交联羧甲基纤维素钠为0.5Kg、硬脂酸镁为0.02Kg。
对上述各实施例制得的苄氟噻嗪片和含量均匀度进行测定。
(1)溶出度检测：检查方法为《中国药典》2015版规定的第二法，浆法，转速：50rpm，900ml pH6.8磷酸盐缓冲液，5min取样检测。
(2)含量均匀度检测：取本品1片，置乳钵中，研细，加0.4％氢氧化钠溶液适量，研磨，用0.4％氢氧化钠溶液分次转移至25ml量瓶中，充分振摇使苄氟噻嗪溶解，用0.4％氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml，置25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，照含量测定项下的方法测定吸光度，并计算含量，应符合规定(通则0941)。
(3)芳香第一胺：检查方法为《中国药典》2015版二部记载的苄氟噻嗪质量标准中芳香第一胺的检查方法。
由上述实验结果可以看出，本发明实施例1～5制备的苄氟噻嗪片药物溶出迅速，5min内完全溶出，且含量均匀度数值小，有关物质符合规定。加速试验后，溶出度基本不变，有关物质基本无变化。并且上述实施例制得的样品0天和加速6个月按《中国药典》2015年版二部苄氟噻嗪片质量标准检测，均符合标准规定。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.苄氟噻嗪片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将苄氟噻嗪和聚乙二醇溶于溶剂中，搅拌均匀至苄氟噻嗪全部溶解；
(2)除去溶剂并干燥，粉碎得固体分散体；
(3)取甘露醇、微晶纤维素PH-102、交联羧甲基纤维素钠与步骤(2)所得的固体分散体混合均匀，过30目筛；
(4)加入硬脂酸镁，混合均匀后，压片，即得。
2.根据权利要求1所述的苄氟噻嗪片的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。
3.根据权利要求1所述的氟噻嗪片的制备方法，其特征在于：所述除去溶剂的方法为减压蒸除、减压干燥、真空干燥中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的氟噻嗪片的制备方法，其特征在于：所述苄氟噻嗪为0.25～0.5重量份、所述聚乙二醇为1～3重量份，所述微晶纤维素PH-102为2～6重量份、所述甘露醇为4～8重量份、所述交联羧甲基纤维素钠为0.2～0.6重量份、所述硬脂酸镁为0.02～0.04重量份。
5.根据权利要求4所述的氟噻嗪片的制备方法，其特征在于：所述苄氟噻嗪为0.25～0.5重量份、所述聚乙二醇为1.5～2.5重量份，所述微晶纤维素PH-102为3～5重量份、所述甘露醇为5～7重量份、所述交联羧甲基纤维素钠为0.3～0.5重量份、所述硬脂酸镁为0.02～0.04重量份。
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