CN106668006B - 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)2-莰醇的组合物的应用 - Google Patents

3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)2-莰醇的组合物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种治疗烫伤的复方组合物,属于治疗烫伤的外用药;旨在提供一种施药方便、疗效好、见效快,治疗烫伤的外用药。其包括有效量的3‑甲基‑1‑苯基‑2‑吡唑啉‑5‑酮和(+)2‑莰醇(又称冰片)。本发明具有组分简单、制备和使用方便,即时涂搽于烫伤的皮肤上,能消肿止痛,使烫伤皮肤快速恢复健康,不会留下显著的疤痕等优点;是一种治疗烫伤的外用药。

Description

3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)2-莰醇的组合物的应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域,具体涉及一种治疗烫伤的组合物,更具体地,本发明涉及主要有效成分包括3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)2-莰醇的组合物,其在治疗烫伤中的应用。
背景技术
烫伤是一种伴随着局部和远隔组织器官强烈炎症反应、组织损伤和感染的创伤后炎症性疾病。多种原因会导致烫伤患者不能及时有效地进行液体复苏,而延迟复苏将产生大量氧自由基,对机体细胞造成严重损害。
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮,商品名:依达拉奉,其结构式:
Figure BDA0000840443130000011
分子式:C10H10N2O;分子量:174.20
依达拉奉为自由基清除剂,可清除羟自由基、一氧化氮自由基及ONOO-离子,抑制TNF-α、IL-1β、COX-2及iNOS等炎症相关蛋白表达,抑制脂质过氧化,从而抑制烫伤延迟复苏后大量氧自由基产生所引起的氧化损伤。
(+)2-莰醇是一味常用的中药,具有“回苏开窍、芳香走帘、引药上行”之功,常做“引药”以增加其他药物的治疗效果。
发明内容
本发明涉及一种治疗烫伤的复方药物组合物。具体地,本发明提供了主要有效成分包括3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)2-莰醇的组合物,以及该组合物在治疗烫伤中的应用。
本发明提供一种治疗烫伤的组合物,包括有效量的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇。其中(+)-2-莰醇为市售的(+)-2-莰醇,纯度一般在99%以上,其非主要成分的减少降低了毒副作用。
在本发明的一些实施方案中,该组合物中3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇的重量比为16:1~1:16,进一步优选重量比为8:1~1:8,更进一步优选重量比为4:1~1:4。3-甲基 -1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇的重量比可选自16:1,8:1,4:1,2:1,1:1,1:2,1:4,1:8,1:16等。
在本发明的另一些实施方案中,该组合物可以为搽剂,可以含有溶剂,可以使3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇更好地混合。所述溶剂可以选用水溶性有机溶剂、或者水溶性有机溶剂与水的混合物。
优选地,所述水溶性有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂或酮类溶剂。
进一步优选地,所述醇类溶剂为乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇;所述醚类溶剂为乙二醇单乙基醚或乙二醇单丁基醚;所述酮类溶剂为丙酮或N-甲基-2-吡咯烷酮。
更优选地,所述水溶性有机溶剂为甘油。
另一方面,本发明提供了上述组合物及其搽剂在制备治疗烫伤中的应用,也涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮在制备与(+)-2-莰醇联用药品中的应用。
优选地,所述烫伤为严重烫伤后延迟复苏损伤。
定义
“有效量”是指足以显示其对于所施用对象益处的剂量。
具体实施方式
本发明公开了一种包括3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇的组合物及其搽剂,及其在制备治疗烫伤中的应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的产品及应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明实施例中提及的依达拉奉是指3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(来源:南京先声东元制药有限公司)。(+)-2-莰醇(来源:吉安市林科天然冰片厂)纯度在99%以上。
实施例1 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮搽剂的制备
取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮2g,加入200g的甘油溶液中,搅拌使之完全溶解,缓 缓加入注射用水使之溶剂并至500ml,即得。
实施例2 (+)-2-莰醇搽剂的制备
取(+)-2-莰醇2g,加入200g的甘油溶液中,搅拌使之完全溶解,缓缓加入注射用水使之溶剂并至500ml,即得。
实施例3 (+)-2-莰醇搽剂的制备
取(+)-2-莰醇1g,加入200g的甘油溶液中,搅拌使之完全溶解,缓缓加入注射用水使之溶剂并至500ml,即得。
实施例4 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇(16:1)搽剂的制备
取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮8g,(+)-2-莰醇0.5g,加入200g的甘油溶液中,搅拌使之完全溶解,缓缓加入注射用水使之溶剂并至500ml,即得。
实施例5 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇(8:1)搽剂的制备
取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮4g,(+)-2-莰醇0.5g,加入200g的甘油溶液中,搅拌使之完全溶解,缓缓加入注射用水使之溶剂并至500ml,即得。
实施例6 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇(4:1)搽剂的制备
取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮2g,(+)-2-莰醇0.5g,加入200g的甘油溶液中,搅拌使之完全溶解,缓缓加入注射用水使之溶剂并至500ml,即得。
实施例7 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇(2:1)搽剂的制备
取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮2g,(+)-2-莰醇1g,加入200g的甘油溶液中,搅拌使之完全溶解,缓缓加入注射用水使之溶剂并至500ml,即得。
实施例8 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇(1:1)搽剂的制备
取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮1g,(+)-2-莰醇1g,加入200g的甘油溶液中,搅拌使之完全溶解,缓缓加入注射用水使之溶剂并至500ml,即得。
实施例9 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇(1:2)搽剂的制备
取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮1g,(+)-2-莰醇2g,加入200g的甘油溶液中,搅拌使之完全溶解,缓缓加入注射用水使之溶剂并至500ml,即得。
实施例10 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇(1:4)搽剂的制备
取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮0.5g,(+)-2-莰醇2g,加入200g的甘油溶液中,搅拌使之完全溶解,缓缓加入注射用水使之溶剂并至500ml,即得。
实施例11 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇(1:8)搽剂的制备
取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮0.5g,(+)-2-莰醇4g,加入200g的甘油溶液中,搅拌使 之完全溶解,缓缓加入注射用水使之溶剂并至500ml,即得。
实施例12 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇(1:16)搽剂的制备
取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮0.5g,(+)-2-莰醇8g,加入200g的甘油溶液中,搅拌使之完全溶解,缓缓加入注射用水使之溶剂并至500ml,即得。
实施例13 对大鼠严重烫伤延迟复苏模型的保护的作用
1、依达拉奉/(+)-2-莰醇(1:4,1:1,4:1)对大鼠严重烫伤延迟复苏模型的保护作用
1.1材料与方法
1.1.1实验动物
Sprague-Dawley(SD)大鼠,雄性,清洁级,体重180-200g。
来源:上海斯莱克实验动物有限责任公司,许可证号:SCXK(沪)2007-0005
1.1.2受试药品
实施例1、实施例2、实施例6、实施例8、实施例10所配置处方。
1.1.3方法
1.1.3.1烫伤模型的制备
大鼠以戊巴比妥钠40mg/kg腹腔注射麻醉,背部刮毛后浸入100℃沸水持续20s,造成30%TBSA Ⅲ度烫伤。大鼠伤后7h、9h、17h分别腹腔给于相当于总补液量体积1/2、1/4、1/4体积的生理盐水,补液总量按4ml*kg-1*%TBSA-1(Parkland公式)计算。
1.1.3.2动物分组与给药
实验动物分为5个组方比例组(依达拉奉/(+)-2-莰醇重量比例分别为1:4、1:1、4:1,各组的给药剂量均为3mg/kg),模型组及正常对照组,共7组。制备大鼠30%TBSA Ⅲ度烫伤后,将大鼠机率均等单盲分配至各组,每组12只。大鼠于烫伤后立即涂搽给药1次,之后每间隔3h给药1次,共给药3次,模型组大鼠及正常对照组大鼠给于等体积的生理盐水。于烫伤后24h取主要脏器(肝、肾、肺)进行脏器水肿学检测;腹主动脉取血测相关血生化学指标(ALT、AST、BUN、CREA、MDA和SOD)。
1.1.3.3统计学分析
定量资料表示为均值±标准差(X±SD)。采用Stutent t-test检验测定两组间的差异显著性。将差异P<0.05定义为差异显著。
1.2实验结果
1.2.1对脏器水肿的影响
各主要脏器水肿情况见表1。与正常组大鼠相比,模型组大鼠烫伤后,脏器(肝、肺、肾)均表现出明显的水肿(p<0.001);与模型组、依达拉奉组和(+)-2-莰醇组相比,依达拉奉/(+)-2-莰醇的三种重量比例1:4、1:1、4:1均能显著改善烫伤后大鼠主要脏器(肝、肺、肾)的水肿情况(p<0.01,p<0.001),复方组合物取得了协同作用。
表1.依达拉奉与(+)-2-莰醇复方用药对烫伤动物脏器水肿情况的影响
Figure BDA0000840443130000051
X±SD,###p<0.001,##p<0.01与正常组相比;***p<0.001,**p<0.01,与模型组相比。
1.2.2对相关生化指标的影响
对相关生化指标的影响见表2,与正常组大鼠相比,模型组大鼠烫伤后,各主要生化指标(ALT、AST、BUN、CREA)均表现出显著性变化(p<0.001);与模型组、依达拉奉组和(+)-2-莰醇组相比,依达拉奉/(+)-2-莰醇的三种重量比例1:4、1:1、4:1均能显著改善烫伤后大鼠各生化指标的改变情况(p<0.01,p<0.001),复方组合物取得了协同作用。
表2.依达拉奉与(+)-2-莰醇复方用药对相关生化指标的影响
Figure BDA0000840443130000052
X±SD,###p<0.001,与正常组相比;***p<0.001,**p<0.01,与模型组相比。
2、依达拉奉/(+)-2-莰醇(4:1,8:1,16:1)对大鼠严重烫伤延迟复苏模型的保护作用
2.1材料与方法
2.1.1实验动物
Sprague-Dawley(SD)大鼠,雄性,清洁级,体重180-200g。
来源:上海斯莱克实验动物有限责任公司,许可证号:SCXK(沪)2007-0005
2.1.2受试药品
实施例1、实施例2、实施例4、实施例5、实施例6所配置处方。
2.1.3方法
实验方法及分析评价方法同1.1.3。
2.2实验结果
2.2.1对脏器水肿的影响
各主要脏器水肿情况见表3。与正常组大鼠相比,模型组大鼠烫伤后,脏器(肝、肺、肾)均表现出明显的水肿(p<0.001);与模型组、依达拉奉组和(+)-2-莰醇组相比,依达拉奉/(+)-2-莰醇的三种重量比例4:1、8:1、16:1均能显著改善烫伤后大鼠主要脏器(肝、肺、肾)的水肿情况(p<0.01,p<0.001)。
表3.依达拉奉与(+)-2-莰醇复方用药对烫伤动物脏器水肿情况的影响
Figure BDA0000840443130000061
X±SD,###p<0.001,与正常组相比;***p<0.001,**p<0.01,与模型组相比。
2.2.2对相关生化指标的影响
对相关生化指标的影响见表4,与正常组大鼠相比,模型组大鼠烫伤后,各主要生化指标(ALT、AST、BUN、CREA)均表现出显著性变化(p<0.001);与模型组、依达拉奉组和(+)-2-莰醇组相比,依达拉奉/(+)-2-莰醇的三种重量比例4:1、8:1、16:1均能显著改善烫伤后大鼠各生化指标的改变情况(p<0.01,p<0.001)。
表4.依达拉奉与(+)-2-莰醇复方用药对相关生化指标的影响
Figure BDA0000840443130000071
X±SD,###p<0.001,与正常组相比;***p<0.001,**p<0.01,与模型组相比。
3、依达拉奉/(+)-2-莰醇(1:4,1:8,1:16)对大鼠严重烫伤延迟复苏模型的保护作用
3.1材料与方法
3.1.1实验动物
Sprague-Dawley(SD)大鼠,雄性,清洁级,体重180-200g。
来源:上海斯莱克实验动物有限责任公司,许可证号:SCXK(沪)2007-0005
3.1.2受试药品
实施例1、实施例2、实施例10、实施例11、实施例12所配置处方。
3.1.3方法
实验方法及分析评价方法同1.1.3。
3.2实验结果
3.2.1对脏器水肿的影响
各主要脏器水肿情况见表5。与正常组大鼠相比,模型组大鼠烫伤后,脏器(肝、肺、肾)均表现出明显的水肿(p<0.001);与模型组、依达拉奉组和(+)-2-莰醇组相比,依达拉奉/(+)-2-莰醇的三种重量比例1:4、1:8、1:16均能显著改善烫伤后大鼠主要脏器(肝、肺、肾)的水肿情况(p<0.01,p<0.05)。
表5.依达拉奉与(+)-2-莰醇复方用药对烫伤动物脏器水肿情况的影响
Figure BDA0000840443130000081
X±SD,###p<0.01,与正常组相比;**p<0.01,*p<0.05,与模型组相比。
3.2.2对相关生化指标的影响
对相关生化指标的影响见表6,与正常组大鼠相比,模型组大鼠烫伤后,各主要生化指标(ALT、AST、BUN、CREA)均表现出显著性变化(p<0.001);与模型组、依达拉奉组和(+)-2-莰醇组相比,依达拉奉/(+)-2-莰醇的三种重量比例1:4、1:8、1:16均能显著改善烫伤后大鼠各生化指标的改变情况(p<0.01,p<0.05)。
表6.依达拉奉与(+)-2-莰醇复方用药对相关生化指标的影响
Figure BDA0000840443130000082
X±SD,###p<0.001,与正常组相比;**p<0.001,*p<0.05,与模型组相比。
结论:综合以上试验结果,依达拉奉与(+)-2-莰醇组合物在16:1~1:16范围内可有效改善严重烫伤后延迟复苏所造成的脏器损伤,并相对单方均取得了协同效果,并对相关生化指标的改变具有改善作用。
尽管通过公开的实施方案描述了本发明,本领域技术人员应当容易理解,具体的实施例 和上文详述的研究只是对本发明的举例说明。应当理解在不脱离本发明精神的情况下,可作出各种修改。因此,本发明只受所附权利要求的限制。

Claims (6)

1.3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)2-莰醇的组合物在制备治疗烫伤药物中的应用,所述3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)2-莰醇的重量比为16:1,8:1,4:1,2:1,1:1,1:2,1:4,1:8,所述烫伤为严重烫伤后延迟复苏损伤。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)2-莰醇的重量比为4:1。
3.根据权利要求1~2中任意一项所述的应用,其特征在于所述组合物还包括溶剂。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于所述溶剂选自水溶性有机溶剂或者水溶性有机溶剂与水的混合物。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于所述水溶性有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂或酮类溶剂。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于所述醇类溶剂为乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇;所述醚类溶剂为乙二醇单乙基醚或乙二醇单丁基醚;所述酮类溶剂为丙酮或N-甲基-2-吡咯烷酮。
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