CN106667945A - 一种阿考替胺片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种阿考替胺片，包含片芯和包衣层，其中，所述片芯包含阿考替胺、填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂，所述填充剂为β-环糊精与和D-甘露醇/或微晶纤维素的混合物。本发明的阿考替胺片在四种溶出条件下崩解、溶出效果有所提升，适合大规模工业生产及长时间储存、运输。

Description

一种阿考替胺片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种阿考替胺片及其制备方法。
背景技术
功能性消化不良（FD）又称消化不良，是指具有上腹痛、上腹胀、早饱、嗳气、食欲不振、恶心、呕吐等不适症状，经检查排除引起上述症状的器质性疾病的一组临床综合征。症状可持续或反复发作，病程超过一个月或在过去的十二月中累计超过十二周。FD是临床上最常见的一种功能性胃肠病。
阿考替胺是世界上首个获批的功能性消化不良治疗药。
消化不良症状较为普遍并显著降低了患者的生活质量，其中大多数患者具有功能性消化不良（FD）。据调查数据显示，西方国家普通人群消化不良症状已接近40%，并显著降低了生活质量。其中小部分人群由胃溃疡引起，可通过根治幽门螺杆菌进行治疗，约20%的有症状人群属于胃食道逆流疾病，可通过质子泵抑制剂有效治疗，但大多数消化不良人群属于FD，对于FD的治疗目前仍具有挑战性。
阿考替胺最早由日本Zeria新药工业株式会社研发，后由Astellas 制药与Zeria药业在日本共同推出。阿考替胺片是新型毒蕈碱M1、M2 拮抗剂、腺苷A1 受体拮抗剂，适用于因功能性消化不良引起的餐后饱胀、上腹部胀气、早饱，可促进胃动力、改善胃容纳障碍、增强胃底扩张。
日本的多项临床研究，如呼气试验、超声波试验和TQT试验等，证明了本品可显著改善FD症状，安全性高，且停药后依然可维持改善效果，并且多次给药也不易形成耐药性。
本发明提供的是一种含有β-环糊精的阿考替胺制剂，β-环糊精可以改善药物溶解度增加药物的生物利用度等作用，起到增加药物溶出的作用，增强溶出效果的方法有很多种，选择合适的方法制备出溶出度合格的制剂，需要科研人员通过创造性的研究。
发明内容
为了弥补现有技术不足，本发明特提供了一种溶出度高、稳定性好的阿考替胺口服制剂。
因此，本发明提供一种阿考替胺片，包含片芯和包衣层，其中，所述片芯包含无定形的阿考替胺填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂，其特征在于：所述填充剂为β-环糊精与D-甘露醇和/或微晶纤维素的混合物。
其中，当所述填充剂为两者混合物时，β-环糊精与D-甘露醇或微晶纤维素的重量比为1:1~5，优选为1∶2~4；当所述填充剂为三者混合物时，β-环糊精与D-甘露醇及微晶纤维素之和的重量比为1∶1~5，优选为1∶2～4，D-甘露醇与微晶纤维素可以任意比例混合。
所述阿考替胺原料粒径为小于80μm。
优选地，本发明的阿考替胺片，按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下组分组成：
阿考替胺 20-50
填充剂 50-75
崩解剂 1-15
增溶剂 0.5-5
润滑剂 0.5-5
更优选地，本发明的阿考替胺片，按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下组分组成：
阿考替胺 25-35
填充剂 50-60
崩解剂 1-10
增溶剂 0.5-2.5
润滑剂 0.5-2.5
其中：
所述崩解剂选自但不限于交联聚乙烯吡烷酮、交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素钙，微晶纤维素一种或两种以上的混合物。
所述增溶剂为表面活性剂，合适的表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性离子或非离子表面活性剂，优选为阴离子表面活性剂。所述阴离子表面活性剂包括但不仅限于烷基磺酸盐、烷基磷酸盐、月桂酸钾、月桂酰硫酸钠、十二烷基硫酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、双磷脂酰甘油中的一种或两种以上的混合物，优选为十二烷基硫酸钠。
所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸，硬脂酸钙，氢化蓖麻油，蔗糖脂肪酸酯，微晶蜡，黄蜡，白蜡中的一种或两种以上的混合物。
任选地，所述片芯中还可以包括粘合剂、助流剂、着色剂、调味剂或它们的混合物。所述粘合剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、预胶化淀粉、几阿胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、明胶、糖浆、淀粉浆中的一种或者两种以上的混合物；所述助流剂包括但不限于微粉硅胶、滑石粉、麦子淀粉中的一种或两种以上的混合物；所述着色剂和调味剂可选自任何适合口服使用的色素或香料。
所述包衣层所用薄膜衣材料为胃溶型包衣，所述薄膜衣材料包含但不限于羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛和色素。任选地，市售可得的以各种商品名销售的胃溶型包衣粉也可用于包衣，优选为欧巴代Y1-7000。
所述薄膜衣材料占片芯重量的0.5～4％，优选3～4％。
本发明另一方面还提供一种阿考替胺片的制备方法，包括：将阿考替胺粉碎，过200目筛，将填充剂、内加崩解剂烘干，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加崩解剂和润滑剂，混匀，压片，包衣，得阿考替胺片。
本发明的阿考替胺片，在四种溶出介质条件下迅速崩解，溶出度高，生物利用度好；在30℃，相对湿度75％条件下储存6个月无定形状态稳定，没有发现有转化为结晶性阿考替胺的现象，杂质也无明显增加；并且制备工艺简单，易于实现工业化。
具体实施方式
以下的实施例仅在于更详细地说明本发明，而不是限制本发明。
对比实施例
阿考替胺片
处方（1000片计，单位g）
阿考替胺 100
β-环糊精 40
D-甘露醇 160
交联羧甲基纤维素钠 36
十二烷基硫酸钠 7
硬脂酸镁 2
外加
交联羧甲基纤维素钠 36
硬脂酸镁 2
制备工艺：
将阿考替胺粉碎，过200目筛，将处方量的填充剂、崩解剂在80℃烘干2小时，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀后压片，压力6～10kg/cm2，控制片芯含水量≤5％，然后进行包衣，干燥，得阿考替胺包衣片。
实施例1：阿考替胺片(以β-环糊精和D-甘露醇为填充剂)
处方(1000片计，单位g)
阿考替胺 100
β-环糊精 80
D-甘露醇 120
交联羧甲基纤维素钠 18
十二烷基硫酸钠 3.3
硬脂酸镁 1.5
外加
交联羧甲基纤维素钠 10
硬脂酸镁 1.5
包衣液处方（1000ml）
胃溶型包衣粉（欧巴代Y1-7000） 95
色素 适量
85%乙醇溶液（ml） 1080
制备工艺：
将阿考替胺粉碎，过200目筛，将处方量的填充剂、崩解剂在80℃烘干2小时，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀后压片，压力6～10kg/cm2，控制片芯含水量≤5％，然后进行包衣，干燥，得阿考替胺包衣片。
实施例2：阿考替胺片(以β-环糊精和微晶纤维素为填充剂)
处方(1000片计，单位g)
原辅料名称 用量
阿考替胺 100
β-环糊精 64
微晶纤维素 136
交联羧甲基纤维素钠 18
十二烷基硫酸钠 3.3
硬脂酸镁 1.5
外加
交联羧甲基纤维素钠 10
硬脂酸镁 1.5
包衣液处方（1000ml）
胃溶型包衣粉（欧巴代Y1-7000） 95
色素 适量
85%乙醇溶液（ml） 1080
制备工艺：
同实施例1。
实施例3：阿考替胺片(片芯中加入粘合剂、助流剂)
处方(1000片计，单位g)
原辅料名称 用量
阿考替胺 100
β-环糊精 40
D-甘露醇 160
交联羧甲基纤维素钠 18
羟丙基甲基纤维素 25
十二烷基硫酸钠 3.3
硬脂酸镁 1.5
外加
交联羧甲基纤维素钠 10
硬脂酸镁 1.5
包衣液处方（1000ml）
胃溶型包衣粉（欧巴代Y1-7000） 95
色素 适量
85%乙醇溶液（ml） 1080
制备工艺：
将阿考替胺粉碎，过200目筛，将处方量的填充剂、崩解剂在80℃烘干2小时，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀后压片，压力6～10kg/cm2，控制片芯含水量≤5％，然后进行包衣，干燥，得阿考替胺包衣片。
实施例4：阿考替胺片(以β-环糊精、D-甘露醇以及微晶纤维素为填充剂)
处方(1000片，单位g)
原辅料名称 用量
阿考替胺 100
β-环糊精 98
D-甘露醇 102
微晶纤维素 61
交联羧甲基纤维素钠 18
十二烷基硫酸钠 3.3
硬脂酸镁 1.5
外加
交联羧甲基纤维素钠 10
硬脂酸镁 1.5
包衣液处方（1000ml）
胃溶型包衣粉（欧巴代Y1-7000） 95
色素 适量
85%乙醇溶液（ml） 1080
制备工艺：
同实施例1。
实施例5：溶出度实验
对实施例1~4所得样品与对比实施例在水、pH1.2盐酸溶液、pH3.0醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液四种介质中进行了溶出度测定，结果如下：
实施例1~4样品在四种介质中的溶出曲线测定结果
可以看出，实施例1～4所得样品与对比实施例溶出度、溶出时间都有明显提升。
实施例6：加速试验
对实施例1~4所得样品进行铝塑，并外加复合膜袋包装。在30℃条件下进行加速试验，结果如下：
备注：溶出度(％)是指片剂在pH1.2盐酸溶液的30min溶出度。
加速试验结果表明，本发明的阿考替胺片稳定性良好。
综上，本发明的阿考替胺片与对比实施例溶出度和溶出时间有相应提升、稳定性良好，且制备工艺简单，实现了工业化生产。

Claims (10)

1.一种阿考替胺片，包含片芯和包衣层，其中，所述片芯包含无定形的阿考替胺、填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂，其特征在于：所述填充剂为β-环糊精与D-甘露醇和/或微晶纤维素的混合物。
2.如权利要求1所述的阿考替胺片，其特征在于：β-环糊精与D-甘露醇或微晶纤维素的重量比，或β-环糊精与D-甘露醇及微晶纤维素之和的重量比，为1∶1~5。
3.如权利要求2所述的阿考替胺片，其特征在于：所述重量比为1∶2~4。
4.如权利要求1所述的阿考替胺片，其特征在于：阿考替胺粒径小于80μm。
5.如权利要求1所述的阿考替胺片，其特征在于：按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下组分组成：
阿考替胺 20-50
填充剂 50-75
崩解剂 1-15
增溶剂 0.5-5
润滑剂 0.5-5。
6.如权利要求5所述的阿考替胺片，其特征在于：按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下组分组成：
阿考替胺 25-35
填充剂 50-60
崩解剂 1-10
增溶剂 0.5-2.5
润滑剂 0.5-2.5。
7.如权利要求1所述的阿考替胺片，其特征在于：所述片芯还包括粘合剂、助流剂、着色剂、调味剂或它们的混合物。
8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述包衣层所用薄膜衣材料包含羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛和色素。
9.如权利要求10所述的组合物，其特征在于：所述薄膜衣材料占片芯重量的0.5～4％。
10.一种权利要求1所述组合物的制备方法，包括：将阿考替胺粉碎，过200目筛，将填充剂、内加崩解剂烘干，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加崩解剂和润滑剂，混匀，压片，包衣，得阿考替胺片。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN110384670A (zh) * 2018-04-17 2019-10-29 北京泰德制药股份有限公司 一种含有盐酸阿考替胺的组合物及其制备方法

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