CN106659774A - 用于治疗自身免疫和炎性病症的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本文描述了用于抑制有其需要的受试者的炎性或自身免疫应答以及诱导有其需要的受试者的免疫耐受的组合物和方法，其包括给予受试者治疗有效量的可操作地连接到IL‑10的靶向抗原呈递细胞(APC)的抗体或其片段。本文所述的组合物和方法用于治疗炎性和自身免疫障碍。

Description

用于治疗自身免疫和炎性病症的方法和组合物
发明背景
本申请要求2014年5月16日提交的第61/994,239号美国临时专利申请和2014年6月19日提交的第62/014,504号美国临时专利申请的优先权的权益，通过引用将两者以其整体并入本文。
本发明是在国家过敏和传染病研究所(the National Institute of Allergyand Infectious Disease)/国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的批准号为1R56AI105066-01和批准号2为1R01AI105066-01A1的政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。
1.发明领域
总地来说，本发明涉及医药领域。更具体地，其涉及用于增强对抗原的耐受性和用于治疗炎性和自身免疫障碍的药物组合物。
2.背景
自身免疫和炎性疾病由身体对正常存在于体内的物质和组织的异常免疫应答引起。这可能限于某些器官(例如，在自身免疫性甲状腺炎中)或涉及不同部位的特定组织(例如，古德帕斯彻病(Goodpasture's disease)，其可以影响肺和肾的基底膜)。自身免疫和自身炎性疾病仅在美国就影响高达5千万人，并且自身免疫的原因仍然未知。
这些疾病的治疗通常采用降低免疫应答的免疫抑制药物。使用免疫抑制剂，如环孢菌素、他克莫司(tacroliums)、氨甲蝶呤或抗TNFa/IL-6的常规免疫疗法非特异性抑制宿主中的T细胞，包括非致病性T细胞的功能。因此，使用这些免疫抑制剂的治疗通常导致严重感染的发展，并且有时导致致命的后果。本领域中存在对治疗自身免疫应答而没有全面免疫抑制的治疗剂的需求。
发明概述
本发明通过使用可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体或其片段提供用于将抗炎性细胞因子IL-10递送至抗原呈递细胞(APC)以抑制和改变受试者的APC的病理生理功能的方法和组合物，满足了本领域中的需求。预期将抗炎性细胞因子靶向递送至患者中的APC使得患者的免疫耐受更有效并且延长。因此，本发明的内容涉及用于抑制有其需要的受试者的炎性或自身免疫应答的方法，其包括给予受试者治疗有效量的可操作地连接到IL-10的靶向抗原呈递细胞(APC)的抗体或其片段。
在一些实施方案中，本发明涉及用于预防或治疗有其需要的受试者的移植物抗宿主病的方法，其包括给予受试者治疗有效量的可操作地连接到IL-10的DC-ASGPR或其片段。
另外的方面涉及诱导有其需要的受试者的免疫耐受的方法，其包括给予受试者治疗有效量的可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体或其片段。其他方面涉及通过给予受试者治疗有效量的可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体或其片段，抑制具有炎性应答或处于患上炎性应答的风险的受试者的T细胞应答的方法。
术语“可操作地连接”是指其中两种组分在靶位点处结合之前组合，以形成活性复合物的情况。例如，缀合于粘连蛋白-锚定蛋白复合物的一半的抗体与复合于粘连蛋白-锚定蛋白复合物的另一半的细胞因子(例如，IL-10)或其他分子(例如，抗原)通过粘连蛋白和锚定蛋白分子的复合可操作地连接。术语“可操作地连接”也旨在意指将两个分子缀合在一起的共价键或化学键。
另外的方面涉及用于治疗不希望的和/或异常的免疫应答的方法和组合物，其没有非特异性抑制宿主免疫系统。特别地，抗DC-ASGPR抗体或其抗原结合片段可以用于本文描述的组合物和方法中，用于产生抗致病性抗原特异性T调节细胞和/或用于降低致病性T细胞应答。
术语“抗致病性抗原特异性T调节细胞”是指具有有益的治疗特性的T细胞。在一个实施方案中，抗致病性抗原特异性T调节细胞是同种异体抗原特异性T调节细胞。在另一个实施方案中，抗致病性抗原特异性T调节细胞是产生IL-10的细胞。抗致病性抗原特异性T调节细胞也可以是CD4+T细胞。
术语“致病性T细胞应答”是指有助于自身免疫疾病的病理或有助于移植物抗宿主病(GVHD)或移植排斥的病理的异常的或不希望的T细胞应答。在一个实施方案中，致病性T细胞应答是同种异体T细胞应答。在另一个实施方案中，致病性T细胞应答包括同种异体CD4+和CD8+T细胞。在一个实施方案中，致病性T细胞应答是包括组织移植物的免疫细胞的应答。
本发明的另一个方面涉及用于预防或治疗有其需要的受试者的GVHD的方法，其包括给予受试者抗DC-ASGPR抗体或其抗原结合片段。
移植物抗宿主病(GVHD)是在同种异体的组织移植之后常见的并发症。其通常与干细胞或骨髓移植相关，但该术语也适用于其他形式的组织移植。组织(移植物)中的免疫细胞(白血细胞)将受者(宿主)识别为“外来的”。然后，移植的免疫细胞攻击宿主的体细胞。如果使用的血液制品未经辐照，则在输血后也会发生GVHD。
在另一个情况下，本发明描述了用于预防或治疗有其需要的受试者的移植排斥的方法，其包括给予受试者抗DC-ASGPR抗体或其抗原结合片段。
当移植的组织被受者的免疫系统排斥时，发生移植排斥，其破坏移植的组织。移植排斥也可以称为移植排异反应(transplant rejection)或宿主抗移植物病。
在某些实施方案中，抗体或抗原结合片段特异性结合于DC-ASGPR并激活DC-ASGPR。DC-脱唾液酸糖蛋白受体(DC-ASGPR)是携带免疫受体酪氨酸激活基序样基序(motiflike motif)的清道夫受体。ASGPR还可以称为ASGR1、ASGPR1、CLEC4H1和HL-1。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合于人DC-ASGPR。
在一些实施方案中，靶向APC的抗体靶向朗格汉斯细胞、巨噬细胞、树突细胞、B细胞和外周血单核细胞中的一种或多种APC。在另外的实施方案中，靶向APC的抗体选自特异性结合于以下的抗体：MHC I类、MHC II类、CD1d、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASGPR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、甘露糖受体、Langerin、DECTIN-1、B7-1、B7-2、IFN-γ受体、IL-2受体、ICAM-1、Fcγ受体、LOX-1和ASPGR。
在其他实施方案中，靶向APC的抗体靶向朗格汉斯细胞。靶向朗格汉斯细胞的靶向APC的抗体的一个实例是抗Langerin。在另一个实施方案中，靶向APC的抗体靶向巨噬细胞。例如，靶向APC的抗体可以是抗MARCO。
在另外的实施方案中，靶向APC的抗体靶向树突细胞、B细胞和巨噬细胞中的一种或多种APC。在具体的实施方案中，靶向APC的抗体靶向树突细胞。在一些实施方案中，所述靶向APC的抗体包括抗CD40。在另外的实施方案中，抗CD40抗体包括抗CD40克隆12E12或其片段。如实施例1中所示，抗CD40(12E12)-IL-10抑制CD86的表达。在一些实施方案中，抗CD40抗体包括一个或多个具有SEQ ID NO:31-33或37-39的序列的CDR。在其他实施方案中，抗CD40抗体包括包含一个或多个SEQ ID NO:31-33的CDR的重链。在另外的实施方案中，抗CD40抗体包括包含一个或多个SEQ ID NO:37-39的CDR的轻链。
在具体的实施方案中，抗CD40抗体是包含重链的人源化抗体，所述重链包含三个CDR，其中CDR1包含SEQ ID NO:31，CDR2包含SEQ ID NO:32，以及CDR3包含SEQ ID NO:33。在另一个实施方案中，抗CD40抗体是包含轻链的人源化抗体，所述轻链包含三个CDR，其中CDR1包含SEQ ID NO:37，CDR2包含SEQ ID NO:38，以及CDR3包含SEQ ID NO:39。
在一些实施方案中，所述靶向APC的抗体包括抗DC-ASGPR或抗Dectin-1。抗DC-ASGRP或抗Dectin-1可以是本领域已知的或本文描述的。在一些实施方案中，抗体包括包含选自SEQ ID NO:3、8、62、64、66或68的序列的氨基酸序列的可变区。在一些实施方案中，抗体包括具有选自SEQ ID NO:1、7、61、63、65、67或69-72的序列的氨基酸序列的重链或轻链。在一些实施方案中，抗体包括一个或多个来自SEQ ID NO:1、3、7、8、61、62、63、64、65、66、67或68-72的可变区、重链或轻链的CDR。
在一些实施方案中，所述靶向APC的抗体包括抗DCIR。在具体的实施方案中，抗DCIR抗体包括抗DCIR克隆9E8或其片段。在另外的实施方案中，抗DCIR抗体包括一个或多个具有SEQ ID NO:18-20或24-26的序列的CDR。在其他实施方案中，抗DCIR抗体包括包含一个或多个SEQ ID NO:18-20的CDR的重链。在另外的实施方案中，抗CD40抗体包括包含一个或多个SEQ ID NO:24-26的CDR的轻链。
本发明的某些方面涉及用于抑制有其需要的受试者的炎性或自身免疫应答或用于诱导有其需要的受试者的耐受的方法，其包括给予受试者治疗有效量的可操作地连接到IL-10的抗CD40抗体或其片段，其中所述抗CD40是人源化抗体，其具有三个包含SEQ ID NO:31(CDR1)、SEQ ID NO:32(CDR2)和SEQ ID NO:33(CDR3)的氨基酸序列的重链CDR，和三个包含SEQ ID NO:37(CDR1)、SEQ ID NO:38(CDR2)和SEQ ID NO:39(CDR3)的氨基酸序列的轻链CDR。
另外的方面涉及用于抑制有其需要的受试者的炎性或自身免疫应答或诱导有其需要的受试者的耐受的方法，其包括给予受试者治疗有效量的可操作地连接到IL-10的抗DCIR抗体或其片段，其中所述抗DCIR是人源化抗体，其具有三个来自抗DCIR 9E8重链的可变区(SEQ ID NO:17)的重链CDR和三个来自抗DCIR 9E8轻链的可变区(SEQ ID NO:23)的轻链CDR。
另外的方面涉及用于抑制有其需要的受试者的炎性或自身免疫应答的方法，其包括给予受试者治疗有效量的可操作地连接到IL-10的抗DC-ASGPR抗体或其片段，其中所述抗DC-ASGPR抗体是具有三个重链CDR和三个轻链CDR的人源化抗体，所述三个重链CDR和三个轻链CDR来自选自SEQ ID NO:3和8、SEQ ID NO:58和60、SEQ ID NO:62和64或SEQ ID NO:66和68的抗DC-ASGPR重链和轻链对的可变区；或是具有三个重链CDR和三个轻链CDR的人源化抗体，所述三个重链CDR和三个轻链CDR来自选自SEQ ID NO:69和70和SEQ ID NO:71和72的抗DC-ASGPR重链和轻链对的重链和轻链。
在一些实施方案中，靶向APC的抗体或抗体缀合物或其抗原结合片段包含与SEQID NO:1、2、3、7、8、10、11、13、15-20、22-26、28-33、35-39或45-114(或其中任何可推导的范围)中任一个的靶向APC的抗体或抗原结合片段至少或至多70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％(或其中任何可推导的范围)相同或相似的氨基酸序列。在另外的实施方案中，靶向APC的抗体缀合物或其抗原结合片段包括可变区，所述可变区包含与本文描述为SEQ ID NO:3、8、17、23、30、36、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、79、81、83、85、87、89、108、110、112和114的靶向APC的抗体可变区至少或至多70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％(或其中可推导的任何范围)相同或相似的氨基酸序列。在另外的实施方案中，抗体包括具有对应于SEQ ID NO:2、3、7、8、11、13、16、17-20、22-26、29-33、35-39或45-114(或其中任何可推导的范围)中任一个的CDR的氨基酸序列的CDR。在一些实施方案中，抗体包括SEQ ID NO:18-20、24-26、31-33或37-39的CDR。在另外的实施方案中，靶向APC的抗体或其抗原结合片段包括与SEQ ID NO:1、2、7、10、11、13、15、16、22、28、29、35、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69-78、80、82、84、86、88、90-107、109、111或113中任一个的靶向APC的抗体或抗原结合片段至少或至多70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％(或其中任何可推导的范围)相同或相似的重链或轻链氨基酸序列。在某些实施方案中，抗体缀合物或其抗原结合片段包括来自本文描述的靶向APC的抗体的重链和/或轻链可变区的CDR1、CDR2和/或CDR3。在某些实施方案中，抗体缀合物或其抗原结合片段包括所有三个来自本文描述的靶向APC的抗体的轻链可变区的CDR和/或所有三个来自本文描述的靶向APC的抗体的重链可变区的CDR。
在某些实施方案中，抗体或抗原结合片段特异性结合于DC-ASGPR并激活DC-ASGPR。DC-脱唾液酸糖蛋白受体(DC-ASGPR)是携带免疫受体酪氨酸激活基序样基序的清道夫受体。ASGPR还可以称为ASGR1、ASGPR1、CLEC4H1和HL-1。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合于人DC-ASGPR。
在一些实施方案中，本文描述的方法和组合物的抗体或抗原结合片段是抗DC-ASGPR抗体并且包含与SEQ ID NO:2、3、7、8和61-72(或其中任何可推导的范围)的任一个的DC-ASGPR抗体或抗原结合片段至少或至多70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％(或其中任何可推导的范围)相同或相似的氨基酸序列。在另外的实施方案中，DC-ASGPR抗体或其抗原结合片段可以包括与ASGPR结合多肽至少或至多70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％(或其中任何可推导的范围)相同或相似的多肽、肽或蛋白，所述ASGPR结合多肽如抗ASGPR_49C11_7H(重链)，SEQ ID NO:2；抗ASGPR_49C11_7K(轻链)，SEQ ID NO:7；抗hASGPR_6.3H9.1D11H(重链)，SEQ ID NO:69；抗hASGPR_6.3H9.1D11K(轻链)，SEQ ID NO:70；抗hASGPR_5H8.1D4H(重链)，SEQ ID NO:71；抗hASGPR_5H8.1D4K(轻链)，SEQ ID NO:72；抗ASGPR_4G2.2_(重链)，SEQ ID NO:57；抗ASGPR_4G2.2_(轻链)，SEQ ID NO:59；抗ASGPR—5F10H(重链)，SEQ ID NO:61；抗ASGPR—5F10H(轻链)，SEQ ID NO:63；抗ASGPR1H11(重链)，SEQ ID NO:65；或抗ASGPR1H11(轻链)，SEQ ID NO:67。在另外的实施方案中，DC-ASGPR抗体或其抗原结合片段包括可变区，所述可变区包含与SEQID NO:3、8、62、64、66和68中任一个的DC-ASGPR抗体或抗原结合片段至少或至多70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同或相似的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体包括至少或准确的说一个、两个或所有三个来自选自SEQ ID NO:2、7、57、59、61、63、65、67和69-72的重链或轻链氨基酸序列的可变区的CDR。在一些实施方案中，抗体包括至少或准确的说一个、两个或所有三个来自选自SEQ ID NO:3、8、58、60、62、64、66和68的重链或轻链可变区氨基酸序列的可变区的CDR。在另外的实施方案中，抗体包括至少或准确的说1、2、3、4、5或6个(或其中任何可推导的范围)来自选自以下的重链和轻链抗体片段的CDR：SEQ ID NO:2和7、SEQ ID NO:57和59、SEQ ID NO:61和63、SEQ ID NO:65和67、SEQID NO:69和70或SEQ ID NO:71和72。在一些实施方案中，抗体包括至少或准确的说1、2、3、4、5或6个(或其中任何可推导的范围)来自选自以下的重链和轻链可变区抗体片段的CDR：SEQ ID NO:3和8、SEQ ID NO:58和60、SEQ ID NO:62和64或SEQ ID NO:66和68。
本文描述的ASGPR抗体或抗原结合片段在SEQ ID NO:2、3、7、8和61-72的至少或至多3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、300、400、500、550、1000个或更多个连续氨基酸，或其中任何可推导的范围内可以包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100个或更多个变体氨基酸。
本文描述的靶向APC的抗体缀合物或抗原结合片段在SEQ ID NO:1-5、7-8、10-11、13、15-20、22-26、28-33、35-39或45-114中任一个的至少或至多3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、300、400、500、550、1000个或更多个连续氨基酸，或其中任何可推导的范围内可以包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100个或更多个变体氨基酸(或其中任何可推导的范围)。
在提供的实施方案中，靶向APC的抗体或抗原结合片段包括一个或多个来自特异性结合于抗原呈递细胞表面蛋白的抗体的CDR结构域。在具体的实施方案中，靶向APC的抗体或其抗原结合片段包括1个、2个、3个、4个、5个、6个或更多个CDR结构域，其来自本文在SEQ ID NO:3、8、17、23、30、36、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、79、81、83、85、87、89、108、110、112和114中列举的单克隆抗体的VH或VL结构域。在某些方面，靶向APC的抗体或其抗原结合片段包括6个来自以下的单克隆抗体的VH或VL结构域的CDR结构域：抗Dectin-1克隆11B6.4、15E2.5或2D8.2D4；ASGPR克隆49C11、4G2.2、5F10、1H11、6.3H9.1D11或5H8.1D4；抗CD40克隆12E12、12B4.2C10、24A3或11B6.1C3；抗Lox-1克隆11C8、10F9或15C4；抗DCIR克隆24A5.4A5、24E7.3H9、29E9.2E2、29G10.3D9、31A6.IF5、3C2.2D9、6C8.1G9、9E8或2C9；或抗Langerin克隆15B10或2G3。在一些实施方案中，靶向APC的抗体或其抗原结合片段包括与以下单克隆抗体的VH或VL结构域至少或至多70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％(或其中任何可推导的范围)相同的序列：抗Dectin-1克隆11B6.4、15E2.5或2D8.2D4；ASGPR克隆49C11、4G2.2、5F10、1H11、6.3H9.1D11或5H8.1D4；抗CD40克隆12E12、12B4.2C10、24A3或11B6.1C3；抗Lox-1克隆11C8、10F9或15C4；抗DCIR克隆24A5.4A5、24E7.3H9、29E9.2E2、29G10.3D9、31A6.IF5、3C2.2D9、6C8.1G9、9E8或2C9；或抗Langerin克隆15B10或2G3。在提供的实施方案中，靶向APC的抗体或其抗原结合片段包括来自本文列举的单克隆抗体的VH结构域和/或来自本文列举的单克隆抗体的VL结构域。在另外的实施方案中，单克隆抗体选自：抗Dectin-1克隆11B6.4、15E2.5或2D8.2D4；ASGPR克隆49C11、4G2.2、5F10、1H11、6.3H9.1D11或5H8.1D4；抗CD40克隆12E12、12B4.2C10、24A3或11B6.1C3；抗Lox-1克隆11C8、10F9或15C4；抗DCIR克隆24A5.4A5、24E7.3H9、29E9.2E2、29G10.3D9、31A6.IF5、3C2.2D9、6C8.1G9、9E8或2C9；或抗Langerin克隆15B10或2G3。
在某些实施方案中，靶向APC的抗体或其抗原结合片段是重组的。在某些方面，重组多肽包括一个或多个来自以下的VH或VL结构域的CDR结构域的至少90％、95％或99％：抗Dectin-1克隆11B6.4、15E2.5或2D8.2D4；ASGPR克隆49C11、4G2.2、5F10、1H11、6.3H9.1D11或5H8.1D4；抗CD40克隆12E12、12B4.2C10、24A3，或11B6.1C3；抗Lox-1克隆11C8、10F9或15C4；抗DCIR克隆24A5.4A5、24E7.3H9、29E9.2E2、29G10.3D9、31A6.IF5、3C2.2D9、6C8.1G9、9E8或2C9；或抗Langerin克隆15B10或2G3单克隆抗体。在一些实施方案中，重组多肽包括2个、3个、4个、5个、6个或更多个来自以下的VH或VL结构域的CDR结构域：抗Dectin-1克隆11B6.4、15E2.5或2D8.2D4；ASGPR克隆49C11、4G2.2、5F10、1H11、6.3H9.1D11或5H8.1D4；抗CD40克隆12E12、12B4.2C10、24A3或11B6.1C3；抗Lox-1克隆11C8、10F9或15C4；抗DCIR克隆24A5.4A5、24E7.3H9、29E9.2E2、29G10.3D9、31A6.IF5、3C2.2D9、6C8.1G9、9E8或2C9；或抗Langerin克隆15B10或2G3单克隆抗体。
在一些实施方案中，重组多肽包括i)来自抗CD40 12E12的可变轻链的CDR1(SEQID NO:37)、CDR2(SEQ ID NO:38)和/或CDR3(SEQ ID NO:39)；和/或ii)来自12E12的可变重链的CDR1(SEQ ID NO:31)、CDR2(SEQ ID NO:32)和/或CDR3(SEQ ID NO:33)。在一些实施方案中，重组多肽包括i)来自抗DCIR 9E8的可变轻链的CDR1、CDR2和/或CDR3；和/或ii)来自9E8的可变重链CDR1、CDR2和/或CDR3。
某些方面涉及抑制有其需要的受试者的炎性应答或诱导有其需要的受试者的耐受的方法，其包括给予受试者有效量的一种或多种可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体或其抗原结合片段。抗体可以是纯化的多克隆抗体、纯化的单克隆抗体、重组多肽或其片段。在某些方面，抗体是人源化的或人的。在再另外的方面，抗体是重组抗体节段。在某些方面，单克隆抗体包括以下的一种或多种：抗Dectin-1克隆11B6.4、15E2.5或2D8.2D4；ASGPR克隆49C11、4G2.2、5F10、1H11、6.3H9.1D11或5H8.1D4；抗CD40克隆12E12、12B4.2C10、24A3或11B6.1C3；抗Lox-1克隆11C8、10F9或15C4；抗DCIR克隆24A5.4A5、24E7.3H9、29E9.2E2、29G10.3D9、31A6.IF5、3C2.2D9、6C8.1G9、9E8或2C9；或抗Langerin克隆15B10或2G3。可以以0.1、0.5、1、5、10、50、100mg或μg/kg至5、10、50、100、500mg或μg/kg或其中任何可推导的范围的剂量给予抗体。
本文描述的方法提供了剂量节约效应，使得IL-10的靶向递送需要更小的量或剂量来实现与非靶向IL-10相同的效力。在某些实施方案中，可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体的治疗有效量比非靶向IL-10的剂量低至少5、10、20、50、100、500或1000倍。在另外的实施方案中，可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体的治疗有效量比非靶向IL-10的剂量的有效量低大于50％、大于75％、大于80％、大于90％或大于99％。非靶向IL-10的治疗有效量在本领域中是已知的，并且可以根据待治疗的疾病变化。在某些实施方案中，非靶向IL-10的有效量为1、5、10或20μg/kg。在一个实施方案中，非靶向IL-10的有效量为5μg/kg。在其他实施方案中，可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体的治疗有效量比非靶向IL-10的剂量低至少5倍。
在某些实施方案中，抗体是人抗体、人源化抗体、重组抗体、双特异性抗体、嵌合抗体、纳米抗体、DARPin、抗体衍生物、镶饰抗体(veneered antibody)、双价抗体(diabody)、单克隆抗体或多克隆抗体。在具体实施方案中，抗体是人源化抗体。
在某些实施方案中，抗体是非天然存在的抗体。在一些实施方案中，抗体是非天然存在的抗体，因为其包含至少两条不同来源的多肽段。不同的来源可以是不同的哺乳动物，例如人和小鼠。
在本文描述的方法的一些实施方案中，受试者是人受试者。术语“受试者”、“个体”或“患者”在本文中可互换使用，并且是指脊椎动物，例如灵长类动物、哺乳动物或优选为人。哺乳动物包括但不限于，马、犬、牛、羊、鼠、大鼠、猿、人、饲养动物、运动动物和宠物。
在一些实施方案中，受试者是患有自身免疫疾病或炎性障碍的受试者。自身免疫疾病或炎性障碍可以是本领域已知的和/或本文描述的。在一些实施方案中，自身免疫疾病或炎性障碍选自类风湿性关节炎、过敏、哮喘、全身发病型幼年关节炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、1型糖尿病、移植排斥、移植物抗宿主病、结肠炎和克罗恩氏病。
在一些实施方案中，受试者处于患上由致病性T细胞应答介导的疾病的风险中。在另外的实施方案中，受试者是患有自身免疫疾病或自身炎性疾病或处于患上自身免疫疾病或自身炎性疾病的风险的受试者。在具体的实施方案中，自身免疫疾病或自身炎性疾病选自类风湿性关节炎、过敏、哮喘、全身发病型幼年关节炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、1型糖尿病、移植排斥、移植物抗宿主病、结肠炎和克罗恩氏病。
在一些实施方案中，受试者是将接受或已经接受移植的组织的受试者。在相关的实施方案中，移植的组织是同种异体移植物。同种异体移植物(也称为同种异体移植术、同种异体移植或同种移植物)是将细胞、组织或器官从相同物种的遗传上不相同的供者移植到受者。在相关的实施方案中，受试者是具有源自移植的组织的并发症的受试者，其中所述并发症是移植排斥或GVHD。
在一些实施方案中，在组织移植之前给予靶向APC的抗体。当在组织移植之前给予抗体或其抗原结合片段时，所述方法还可以包括预防与移植的组织相关的并发症，其中所述并发症包括GVHD或移植排斥。
在一些实施方案中，在组织移植之后给予靶向APC的抗体。当在组织移植之后给予抗体或其抗原结合片段时，所述方法还可以包括治疗源自移植的组织的并发症，其中所述并发症包括GVHD或移植排斥。
用于移植的组织可以是本领域已知的在治疗上用于移植的任何组织。组织移植的非限定性实例包括前交叉韧带(ACL)；膝盖和脚踝的关节重建；半月板替换；由于癌症或创伤的重建；牙科手术中的嵴增高术；肩部修复；脊柱融合术；泌尿组织；皮肤移植；角膜移植；心脏移植；心脏瓣膜；肺移植；肠移植，如分离的小肠、肠或多脏器；肝移植；肾移植；骨髓移植；骨同种异体移植物；和韧带或肌腱同种异体移植物。
在一个实施方案中，移植的组织包括免疫细胞。术语免疫细胞包括参与保护机体抵抗传染性疾病和外来物质二者的免疫系统的细胞。免疫细胞可以包括例如嗜中性粒细胞，嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞，淋巴细胞，如B细胞和T细胞，和单核细胞。T细胞可以包括例如，CD4+、CD8+、T辅助细胞、细胞毒性T细胞、γδT细胞、调节性T细胞、抑制性T细胞和天然杀伤细胞。
在另一个实施方案中，移植的组织包括干细胞。干细胞类型是本领域已知的。干细胞的非限定性实例包括造血干细胞、神经干细胞和胚胎干细胞。在一个实施方案中，干细胞为造血干细胞。在另外的实施方案中，移植的组织包括骨髓。在又一个实施方案中，移植的组织包括血液。在另一个实施方案中，移植的组织包括皮肤细胞。
在一些实施方案中，以有效维持受试者中病原体特异性免疫的量给予可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体或其片段。
IL-10多肽可以是本领域已知的或本文通过登录号NP_000563.1描述的IL-10蛋白的多肽或片段。在一些实施方案中，IL-10多肽包括SEQ ID NO:5。在一些实施方案中，IL-10共价连接到抗体。在一些实施方案中，共价连接通过肽键。IL-10多肽还可以通过结合多肽连接到抗体。在一个实施方案中，结合多肽是锚定蛋白和粘连蛋白。
在一些实施方案中，方法还包括给予抗原或过敏原。抗原或过敏原可以可操作地连接到靶向APC的抗体或连接到IL-10。在一些实施方案中，抗原或过敏原共价连接(即，通过肽键)到靶向APC的抗体、其抗原结合片段或IL-10。当抗原或过敏原可操作地连接到靶向APC的抗体、其抗原结合片段或IL-10时，其可以通过结合多肽连接。结合肽包括例如锚定蛋白和粘连蛋白。
在另外的实施方案中，组合物或方法不包括抗原或过敏原或给予过敏或抗原。例如，抗原或过敏原未可操作地(直接或间接)连接到靶向APC的抗体。在一些实施方案中，组合物基本上由可操作地连接到IL-10的靶向抗原呈递细胞(APC)的抗体或其片段组成。
在另外的实施方案中，组合物或方法不包括TLR分子或给予TLR分子。
在一些实施方案中，抗体可以包括γ4恒定区。在相关的实施方案中，γ4恒定区包括在残基235处的亮氨酸被谷氨酸替换。在另外的实施方案中，γ4恒定区包括在铰链区中的残基228处的丝氨酸被脯氨酸替换。
在某些实施方案中，所述方法包括多次给予组合物。给予可以间隔数天、数周、数月、数年或数十年。包含本文描述的缀合物的组合物可以经口、静脉内、皮下、皮内、肌内、鼻内、通过注射、通过吸入、经粘膜和/或通过使用雾化器给予。
在本文描述的方法的某些实施方案中，以治疗有效量给予抗DC-ASGPR抗体或抗原结合片段。在某些实施方案中，以增加受试者中IL-10产生的量给予抗体或抗原结合片段。在另外的实施方案中，以受试者在给予抗体或抗原结合片段后借以维持病原体特异性免疫的量给予抗体或抗原结合片段。
在一些实施方案中，抗DC-ASGPR抗体或其抗原结合片段可以以药物组合物给予。在一些实施方案中，药物组合物不包含抗原或不包含可检测的量的抗原。在另一个实施方案中，药物组合物基本上由抗DC-ASGPR抗体组成。在另外的实施方案中，抗体或其抗原结合片段未缀合于抗原或未缀合于锚定蛋白或粘连蛋白分子。在另外的实施方案中，抗体非共价地或可操作地连接到抗原。
术语“可操作地连接”是指其中两种组分在靶位点处结合之前组合以形成活性复合物的情况。例如，缀合于粘连蛋白-锚定蛋白复合物的一半的抗体与复合于粘连蛋白-锚定蛋白复合物的另一半的抗原通过粘连蛋白和锚定蛋白分子的复合可操作地连接。
本文还公开了包含本文描述的抗体和抗体缀合物的组合物。
本发明的内容涉及在药物组合物中的以及用于制备用于治疗本文描述的自身免疫和/或炎性病症的药物的靶向APC的抗体和缀合于IL-10的靶向APC的抗体。
内容还涉及在药物组合物中的以及用于制备用于诱导患有自身免疫或炎性应答或处于患上自身免疫或炎性应答的风险的受试者的免疫耐受或抑制其T细胞应答的药物的靶向APC的抗体或缀合于IL-10的靶向APC的抗体，其中所述自身免疫或炎性应答由本文描述的自身免疫或炎性疾病引起。
如本文在说明书中所使用的，“一(a)”或“一(an)”可以表示一个或多个。如本文在权利要求(多个权利要求)中所使用的，当与词语“包含(comprising)”一起使用时，词语“一(a)”或“一(an)”可以表示一个或多于一个。具有词语“基本上由……组成”的组合物旨在排除组合物中未具体列举的任何活性成分。活性成分的实例包括细胞因子、TLR、抗原、佐剂等……。在本文描述的任何实施方案中，还考虑基本上由所列举的要素组成的实施方案。
在权利要求中使用术语“或”是用来表示“和/或”，除非明确指明仅指代供选择的方案，或供选择的方案互相排斥，但是本发明支持仅指代供选择的方案和“和/或”的定义。如本文所使用的，“另一个”可以表示至少第二个或更多个。
贯穿本申请，术语“约”用于表示包括用于确定数值的装置、方法固有的误差变化或在研究受试者中存在的变化的数值。
本发明的其他目的、特征和优点将由以下详述变得显而易见。然而，应理解的是，虽然详细描述和具体实施例显示本发明的优选实施方案，但是仅以举例说明的方式给出，因为在本发明的精神和范围内的各种变化和修改基于该详细描述将变得对本领域技术人员显而易见。
附图简述
以下附图构成本说明书的一部分，并且被包括以进一步说明本发明的某些方面。结合本文提供的具体实施方案的详述，参照这些附图中的一个或多个，可以更好地理解本发明。
图1显示抗体和IL-10的重组融合蛋白靶向人APC。
图2显示抗体-IL-10融合蛋白抑制由大肠杆菌(E.coli)脂多糖诱导的DC成熟。
图3证明靶向的IL-10融合蛋白的剂量节约效应。
图4显示使用抗DC-ASGPR mAb处理来自健康供者的PBMC降低来自MHC-错配供者的CD4+和CD8+T细胞的增殖。使用来自6对MHC-错配的健康供者的PBMC形成数据汇总(平均值±SD)。
图5显示阻断IL-10部分恢复了由抗DC-ASGPR-激活的PBMC诱导的同种异体CD4+T细胞增殖。
图6显示在再刺激期间，使用抗DC-ASGPR-激活的PBMC培养的同种异体CD4+T细胞分泌的IFNγ减少，但分泌的IL-10增加。
图7证明抗DC-ASGPR mAb对NOG小鼠的异种GVHD的延迟的影响。
图8显示DC-ASGPR-诱导的同种异体T细胞应答的抑制的假设途径。
说明性实施方案的描述
本文描述的方法和组合物可以用于治疗或预防炎性和/或自身免疫障碍或用于诱导免疫耐受。发现将抗炎性细胞因子IL-10递送到人抗原呈递细胞(APC)可以抑制并改变患者的APC的病理生理功能。考虑到将抗炎性细胞因子靶向递送到患者的APC预期在患者中产生更有效的且延长的免疫耐受。将IL-10递送到APC可以在短期内直接抑制正在发生的炎性应答，并且还可以诱导调节性T细胞，其可以延长治疗的有效性。此外，本文描述的方法提供了剂量节约效应，以使IL-10的靶向递送需要较少的量或剂量来实现与非靶向IL-10相同的效力。
I.抗体
本发明的方法和组合物涉及靶向APC的抗体和其抗体结合片段。在一些实施方案中，抗体可操作地连接到IL-10。如本文所使用，“抗体”包括全抗体和任何抗原结合片段或其单链。因此，术语“抗体”包括包含免疫球蛋白分子的至少一部分的任何蛋白或含肽分子。这样的实例包括但不限于，重链或轻链或其配体结合部分的互补决定区(CDR)、重链或轻链可变区、重链或轻链恒定区、框架(FR)区或其任何部分或结合蛋白的至少一部分。
抗体可以是本文描述的各种抗体中的任一种，其非限定性实例包括多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、重组抗体、人抗体、镶饰抗体、双价抗体、人源化抗体、抗体衍生物、重组人源化抗体或其各自的衍生物或片段。
可以使用本领域已知的常规技术产生抗体，并且抗体在文献中有详细描述。存在几种用于产生多克隆抗体的方法。例如，通常通过免疫适合的哺乳动物，例如但不限于鸡、山羊、豚鼠、仓鼠、马、小鼠、大鼠和兔产生多克隆抗体。将抗原注射到哺乳动物中，诱导B-淋巴细胞产生对抗原具有特异性的免疫球蛋白。免疫球蛋白可以从哺乳动物的血清纯化。为了最佳的产生和动物的人道处理，该方法的常见变化包括佐剂、给予途径和位点、每个位点的注射体积和每只动物的位点数量的改变。例如，佐剂通常用于提高或增强对抗原的免疫应答。大多数佐剂向注射位点提供抗原储库，其使抗原缓慢释放到引流淋巴结中。其他佐剂包括促进在大表面积上的蛋白抗原分子和免疫刺激分子的集中的表面活性剂。用于多克隆抗体产生的佐剂的非限定性实例包括弗氏佐剂、Ribi佐剂系统和Titermax。可以使用本领域已知的方法产生多克隆抗体，其中一些描述在第7,279,559号、第7,119,179号、第7,060,800号、第6,709,659号、第6,656,746号、第6,322,788号、第5,686,073号和第5,670,153号美国专利中。
除非另有规定，抗体可以是多克隆或单克隆的，并且可以从任何适合的生物来源，例如鼠、大鼠、绵羊或犬分离。
在具体的实施方案中，抗体是单克隆抗体。如本文所使用，“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群获得的抗体。因为每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇，因此单克隆抗体是高度特异性的。可以例如使用放射性同位素、产生可检测产物的酶、荧光蛋白等可检测地标记抗体。抗体还可以缀合于其他部分，如特异性结合对的成员，例如生物素(生物素-亲和素特异性结合对的成员)等。抗体还可以结合于固体载体，包括但不限于，聚苯乙烯板或珠等。
可以使用本领域已知的且在文献中详细描述的常规杂交瘤技术产生单克隆抗体。例如，通过使适合的永生细胞系(例如，骨髓瘤细胞系，例如但不限于Sp2/0、Sp2/0-AG14、NSO、NS1、NS2、AE-1、L.5、P3X63Ag8,653、Sp2 SA3、Sp2 MAI、Sp2 SS1、Sp2 SA5、U397、MIA144、ACT IV、MOLT4、DA-1、JURKAT、WEHI、K-562、COS、RAJI、NIH 313、HL-60、MLA 144、NAMAIWA、NEURO 2A、CHO、PerC.6、YB2/O等)或类似的，或异源骨髓瘤、其融合产物，或源自其的任何细胞或融合细胞，或如本领域已知的任何其他适合的细胞系，与产生抗体的细胞融合来产生杂交瘤，所述产生抗体的细胞例如但不限于分离或克隆的脾、外周血、淋巴、扁桃体或其他免疫细胞或含B细胞的细胞，或任何其他表达重链或轻链恒定或可变或框架或CDR序列的细胞，所述重链或轻链恒定或可变或框架或CDR序列为内源性或异源性核酸，为重组的或内源性的病毒，细菌，藻类，原核生物，两栖动物，昆虫，爬行动物，鱼，哺乳动物，啮齿动物，马，羊，山羊，绵羊，灵长类动物，真核生物的基因组DNA，cDNA，rDNA，线粒体DNA或RNA，叶绿体DNA或RNA，hnRNA，mRNA，tRNA，单、双或三链的，杂交的等或其任意组合。产生抗体的细胞还可以获自已经使用目标抗原免疫的人或其他适合的动物的外周血，或优选为脾或淋巴结。任何其他适合的宿主细胞也可以用于表达编码抗体、其指定片段或变体的异源或内源核酸。可以使用选择性培养条件或其他适合的已知方法分离融合细胞(杂交瘤)或重组细胞，并且通过有限稀释或细胞分选或其他已知方法克隆。
可以使用产生或分离具有必要的特异性的抗体的其他适合的方法，包括但不限于使用本领域已知的方法从以下选择重组抗体的方法：肽或蛋白文库(例如但不限于噬菌体、核糖体、寡核苷酸、cDNA等)；展示文库，例如可得自各种供应商，如MorphoSys(Martinsreid/Planegg,Del.)、BioInvent(Lund,Sweden)、Affitech(Oslo,Norway)。本领域已知的方法描述于专利文献中，其中一些包括第4,704,692号、第5,723,323号、第5,763,192号、第5,814,476号、第5,817,483号、第5,824,514号、第5,976,862号美国专利。供选择的方法依赖于能够产生人抗体库的转基因动物(例如，SCID小鼠，Nguyen等人(1977)Microbiol.Immunol.41:901-907(1997)；Sandhu等人(1996)Crit,Rev.Biotechnol.16:95-118；Eren等人(1998)Mumma 93:154-161)的免疫，如本领域已知和/或如本文所述。这样的技术包括但不限于核糖体展示(Wanes等人(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA、94:4937-4942；Hanes等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:14130-14135)；单细胞抗体产生技术(例如，选择的淋巴细胞抗体方法(“SLAM”)(第5,627,052号美国专利，Wen等人(1987)J.Immunol 17:887-892；Babcook等人(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:7843-7848)；凝胶微滴和流式细胞仪(Powell等人(1990)Biotechnol.8:333-337；单细胞系统(One CellSystems)(Cambridge,Mass)；Gray等人(1995)J.Imm.Meth.182:155-163；和Kenny等人(1995)Bio.Technol.13:787-790)；B细胞选择(Steenbakkers等人(1994)Molec.Biol.Reports 19:125-134)。
如本文使用的术语“多克隆抗体”或“多克隆抗体组合物”是指源自不同的B-细胞系的抗体的制剂。其为针对特异性抗原分泌的免疫球蛋白分子的混合物，各自识别不同的表位。
如本文所使用的术语“小鼠抗体”旨在包括具有源自小鼠种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。
如本文所使用，嵌合抗体是其轻链和重链基因通常通过基因工程由属于不同物种的抗体可变区和恒定区基因构建的抗体。在一个实施方案中，抗体是小鼠/人嵌合抗体。
在另外的实施方案中，抗体包括修饰并且是“抗体衍生物”。术语“抗体衍生物”包括对抗体或片段的线性多肽序列的翻译后修饰。例如，第6,602,684B1号美国专利描述了用于生成抗体的修饰的二醇形式的方法以及如此产生的糖蛋白，所述抗体包括包含等同于免疫球蛋白的Fc区的区域的全抗体分子、抗体片段或融合蛋白，具有增强的Fe-介导的细胞毒性。
本文提供的抗体还包括通过将任何类型的分子共价连接到抗体以使共价连接不阻止抗体产生抗独特型应答而修饰的衍生物。抗体衍生物包括但不限于已经通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化，通过已知的保护/封闭基团衍生化、蛋白质水解切割、连接到细胞配体或其他蛋白等修饰的抗体。另外，该衍生物可以包含一个或多个非经典氨基酸。
还可以通过将编码抗体的多核苷酸递送至适合的宿主以提供在其乳汁中产生这样的抗体的转基因动物或哺乳动物，如山羊、牛、马、绵羊等来制备抗体衍生物。这些方法在本领域中是已知的，并且描述于例如第5,827,690号、第5,849,992号、第4,873,316号、第5,849,992号、第5,994,616号、第5,565,362号和第5,304,489号美国专利中。
还可以通过递送多核苷酸以提供在植物部分或在由其培养的细胞中产生这样的抗体、特定部分或变体的转基因植物和培养的植物细胞(例如但不限于烟草、玉米和浮萍)来制备抗体衍生物。已经由包含抗体片段，如单链抗体(scFv)的转基因植物种子大量生产了抗体衍生物，包括烟草种子和马铃薯块茎。参见例如，Conrad等人(1998)PlantMol.Biol.38:101-109及其中引用的参考文献。因此，还可以根据已知的方法使用转基因植物生产抗体。
还可以例如通过添加外源序列以改变免疫原性，或降低、提高或改变结合、亲和力、结合速率、解离速率、亲合力、特异性、半衰期或任何其他适合的特征来生产抗体衍生物。通常保持部分或所有非人或人CDR序列，同时使用人或其他氨基酸替代可变区和恒定区的非人序列。
术语“可变区”是指赋予抗体其结合抗原的特异性的抗体的部分。可变区通常位于重链和轻链的末端。β-链的可变环，在轻链(VL)和重链(VH)上各有三个，负责结合于抗原。这些环被称为“互补决定区”(CDR)。
一般而言，CDR残基直接且最实质地参与影响抗原结合。抗体的人源化或工程化可以使用任何已知的方法进行，例如但不限于第5,723,323号、第5,976,862号、第5,824,514号、第5,817,483号、第5,814,476号、第5,763,192号、第5,723,323号、第5,766,886号、第5,714,352号、第6,204,023号、第6,180,370号、第5,693,762号、第5,530,101号、第5,585,089号、第5,225,539号和第4,816,567号美国专利中描述的那些。
术语“恒定区”是指在所有相同同种型的抗体中相同的抗体的部分。恒定区在不同同种型的抗体中不同。
在一个实施方案中，抗体是人源化抗体。如本文所使用，术语“人源化抗体”或“人源化免疫球蛋白”是指包含源自非人免疫球蛋白的最小序列的人/非人嵌合抗体。大多数情况下，人源化抗体是人免疫球蛋白(受者抗体)，其中来自受者的可变区的残基被具有希望的特异性、亲和力和能力的来自非人物种(供者抗体)如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物的可变区的残基替代。人源化抗体可以包含未在受者抗体或供者抗体中发现的残基。人源化抗体可以任选地还包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常是人免疫球蛋白的免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，在框架区、恒定区或CDR中包含一个或多个已被来自人抗体的相应定位的氨基酸置换的氨基酸的非人抗体的至少一部分。一般地，与相同抗体的非人源化形式相比，预期人源化抗体在人宿主中产生的免疫应答降低。人源化抗体可以具有保守的氨基酸替换，其对抗原结合或其他抗体功能基本上没有影响。保守的替换组包括：甘氨酸-丙氨酸、缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸、丝氨酸-苏氨酸和天冬酰胺-谷氨酰胺。
嵌合的、人源化的或灵长类化的抗体可以基于使用标准分子生物技术制备的参照单克隆抗体的序列制备。编码重链和轻链免疫球蛋白的DNA可以从目标杂交瘤获得，并且使用标准分子生物技术工程化以包含非参照(例如，人)免疫球蛋白序列。例如，为了产生嵌合抗体，可以使用本领域已知的方法将小鼠可变区连接到人恒定区(第4,816,567号美国专利)。为了产生人源化抗体，可以使用本领域已知的方法将小鼠CDR区插入人框架(第5,225,539号美国专利和第5,530,101号、第5,585,089号、第5,693,762号和第6,180,370号美国专利)。类似地，为了产生灵长类化的抗体，可以使用本领域已知的方法将小鼠CDR区插入灵长类动物框架中(WO93/02108和WO99/55369)。确定来自可变区的序列的CDR的方法是本领域已知的(参见例如，Zhao和Lu，“A germline knowledge based computational approachfor determining antibody complementarity determining regions.”Mol.Immunol.,(2010)47(4):694-700，其通过引用并入本文)。
用于制备部分至完全的人抗体的技术是本领域已知的，并且可以使用任何这样的技术。根据一个实施方案，在已经工程化以表达人重链和轻链抗体基因的转基因小鼠中制备完全的人抗体序列。已经制备了多个这样的转基因小鼠品种，其可以产生不同种类的抗体。产生希望的抗体的来自转基因小鼠的B细胞可以融合以制备用于连续产生希望的抗体的杂交瘤细胞系。(参见例如，Russel等人(2000)Infection and Immunity April 2000:1820-1826；Gallo等人(2000)European J.of Immun.30:534-540；Green(1999)J.ofImmun.Methods 231:11-23；Yang等人(1999A)J.of Leukocyte Biology 66:401-410；Yang(1999B)Cancer Research 59(6):1236-1243；Jakobovits(1998)Advanced Drug Reviews31:33-42；Green和Jakobovits(1998)J.Exp.Med.188(3):483-495；Jakobovits(1998)Exp.Opin.Invest.Drugs 7(4):607-614；Tsuda等人(1997)Genomics 42:413-421；Sherman-Gold(1997)Genetic Engineering News17(14)；Mendez等人.(1997)NatureGenetics 15:146-156；Jakobovits(1996)Weir's Handbook of ExperimentalImmunology,The Integrated Immune System Vol.IV,194.1-194.7；Jakobovits(1995)Current Opinion in Biotechnology 6:561-566；Mendez等人,(1995)Genomics 26:294-307；Jakobovits(1994)Current Biology 4(8):761-763；Arbones等人(1994):Immunity 1(4):247-260；Jakobovits(1993)Nature 362(6417):255-258；Jakobovits等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90(6):2551-2555；和第6,075,181号美国专利)。
抗体也可以被修饰以产生嵌合抗体。嵌合抗体是其中抗体的重链和轻链的各结构域由来自多于一种的物种的DNA编码的抗体。参见例如第4,816,567号美国专利。
供选择地，抗体还可以被修饰以产生镶饰抗体。镶饰抗体是其中一种物种的抗体的外部氨基酸残基被第二物种的抗体的外部氨基酸残基合理地替代或“镶饰”以使第一物种的抗体在第二物种中没有免疫原性，从而降低抗体的免疫原性的抗体。由于蛋白的抗原性主要取决于其表面性质，因此可以通过替代与在另一个哺乳动物物种抗体中通常发现的暴露的残基不同的暴露的残基来降低抗体的免疫原性。该外部残基的合理替代应对内部结构域或对结构域间接触具有极少影响或没有影响。因此，由于改变限于可变区框架残基，因此配体结合特性应不受影响。该过程被称为“镶饰”，由于仅有抗体的外表面或外皮改变，支持性残基保持不受干扰。
“镶饰”过程利用可得的Kabat等人(1987)Sequences of Proteins ofImmunological interest,4th ed.,Bethesda,Md.,National Institutes of Health汇编的人抗体可变结构域的序列数据、此数据库的更新以及其他可访问的美国和外国数据库(核酸和蛋白)。用于产生镶饰抗体的方法的非限定性实例包括EP519596；第6,797,492号美国专利；并描述于Padlan等人(1991)Mol.Immunol.28(4-5):489-498。
术语“抗体衍生物”还包括“双价抗体”，其为具有两个抗原结合位点的小抗体片段，其中片段包含连接到相同的多肽链中的轻链可变结构域(VL)的重链可变结构域(VH)。(参见例如，EP404,097；WO93/11161；和Hollinger等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448。)通过使用太短而不能使相同链上的两个结构域配对的接头，迫使结构域与另一条链的互补结构域配对并产生两个抗原结合位点。(还参见Chen等人的第6,632,926号美国专利，其公开了抗体变体，所述抗体变体具有一个或多个插入到亲本抗体的高可变区的氨基酸，并且其对靶抗原的结合亲和力比亲本抗体对抗原的结合亲和力强至少约两倍)。
术语“抗体衍生物”还包括工程化的抗体分子、片段和单一结构域，如scFv、dAb、纳米抗体、微抗体、单价体(Unibody)和亲和体(Affibody)(Hudson(2005)Nature Biotech 23(9):1126-36；美国公开专利US2006/0211088；PCT公开申请W02007/059782；第5,831,012号美国专利)。
术语“抗体衍生物”还包括“线性抗体”。用于制备线性抗体的程序是本领域已知的，并且描述于Zapata等人(1995)Protein Eng.8(10):1057-1062。简言之，这些抗体包含一对形成一对抗原结合区的串联Ed节段(V.sub.H-C.sub.H 1-VH-C.sub.H1)。线性抗体可以是双特异性或单特异性的。
可以通过已知方法从重组细胞培养物回收和纯化抗体，所述方法包括但不限于蛋白A纯化、硫酸铵或乙醇沉降、酸提取、阴离子或阳离子交换色谱、磷酸纤维素色谱、疏水相互作用色谱、亲和色谱、羟基磷灰石色谱和凝集素色谱。高效液相色谱(“HPLC”)也可以用于纯化。
还可以在没有过度实验的情况下通过确定被测试的抗体是否阻止抗体结合该抗体通常与其反应的蛋白或多肽，来确定抗体是否与本文考虑的抗体具有相同的特异性。如果被测试的抗体与在本文描述的实施方案中使用的抗体竞争，如通过单克隆抗体的结合的减少所示，则两种抗体可能结合于相同的或密切相关的表位。供选择地，可以预孵育抗体以与其通常反应的蛋白一起用于实施方案中，并确定被测试的抗体的结合抗原的能力是否被抑制。如果被测试的抗体被抑制，则很可能的是，其与用于本文描述的实施方案中的抗体具有相同的或密切相关的表位特异性。
除非另有说明，术语“抗体”还旨在包括所有免疫球蛋白同种型和亚类的抗体。同种型是指抗体的重链和轻链的恒定区中的遗传变异或差异。在人中，有五种重链同种型：IgA、IgD、IgG、IgE和IgM以及两种轻链同种型：κ和λ。IgG类分为四种同种型：人中的IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，和小鼠中的IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3。其在Fc区的氨基酸序列中共享超过95％的同源性，但是在铰链区的氨基酸组成和结构方面显示主要差异。单克隆抗体的特定同种型可以通过从初始融合体选择来直接制备，或通过使用sib选择技术以使用Steplewski等人(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:8653或Spira等人(1984)J.Immunol.Methods 74:307所述的方法分离类别转换变体而由分泌不同同种型的单克隆抗体的亲本杂交瘤二次制备。供选择地，可以使用重组DNA技术。
具有本文描述的单克隆抗体的特异性的其他单克隆抗体的分离还可以通过产生抗独特型抗体由本领域普通技术人员实现。Herlyn等人(1986)Science 232:100。抗独特型抗体是识别存在于目标单克隆抗体上的独特的决定簇的抗体。
在一些方面，可检测地或治疗性地标记抗体是有用的。用于使抗体与这些试剂缀合的方法是本领域已知的。仅出于举例说明的目的，抗体可以用可检测的部分如放射性原子、发色团、荧光团等标记。这样的标记的抗体可以用于体内或分离的测试样品的诊断技术。
在某些实施方案中，抗体或抗原结合片段还包括修饰。修饰可以是VH和/或VL CDR1、CDR 2和/或CDR 3区内的保守的氨基酸突变，Fc铰链区中的保守的氨基酸突变，聚乙二醇化，缀合于血清蛋白，缀合于人血清白蛋白，缀合于可检测标记、缀合于诊断试剂、缀合于酶、缀合于荧光、发光或生物发光材料，缀合于放射性材料或缀合于治疗剂。
如本文所使用的，术语“标记”意指可直接或间接地检测的化合物或组合物，其直接或间接地缀合于被检测的组合物，例如多核苷酸或蛋白，如抗体，从而产生“标记的”组合物。术语还包括当插入的序列表达时，例如绿色荧光蛋白(GFP)等，将提供信号的缀合于多核苷酸的序列。所述标记可以是自身可检测的(如放射性同位素标记或荧光标记)，或在酶标记的情况下，可以催化可检测的底物化合物或组合物的化学改变。所述标记可以适合小规模检测或更适合高通量筛选。因此，适合的标记包括但不限于放射性同位素、荧光染料、化学发光化合物、染料和蛋白质，包括酶。可以简单检测所述标记或者可以定量所述标记。简单检测的响应通常包括仅确认其存在的响应，而定量的响应通常包括具有可定量(如数值上可报告的)的值，例如强度、极化和/或其他性能的响应。在发光或荧光分析中，可检测的响应可以使用与在结合中实际涉及的分析组分相关的发光团或荧光团直接产生，或使用与另一(如报告分子或指示剂)组分相关的发光团或荧光团间接产生。
产生信号的发光标记的实例包括但不限于生物发光和化学发光。可检测的发光响应一般包括发光信号的改变或出现。用于发光标记分析组分的适合的方法和发光团是本领域已知的，并且描述于例如Haugland,Richard P.(1996)Handbook of FluorescentProbes and Research Chemicals(6.sup.th ed.)。发光探针的实例包括但不限于发光蛋白和荧光素酶。
适合的荧光标记的实例包括但不限于荧光素、罗丹明、四甲基罗丹明、曙红、赤藓红、香豆素、甲基香豆素、芘、孔雀绿、茋、荧光黄、瀑布蓝(Cascade Blue.TM.)和德克萨斯红(Texas Red)。其他合适的光学染料描述于Haugland,Richard P.(1996)Handbook ofFluorescent Probes and Research Chemicals(6.sup.th ed.)。
在另一个方面，荧光标记被官能化以有利于共价连接到存在于细胞或组织中或细胞或组织表面上的细胞组分，例如细胞表面标志物。合适的官能团包括但不限于异硫氰酸酯基基团、氨基基团、卤代乙酰基基团、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺酯和磺酰卤化物，所有这些可以用于将荧光标记连接到第二分子。荧光标记的官能团的选择将取决于连接到接头、试剂、标志物或第二标记试剂的位点。
荧光标记可以直接连接到细胞组分或化合物，或供选择地可以通过接头连接到细胞组分或化合物。用于将荧光标记间接地连接到中间体的适合的结合对包括但不限于抗原/抗体，如罗丹明/抗-罗丹明、生物素/亲和素和生物素/链霉亲和素。
将抗体偶联到低分子量半抗原能够在分析中增加抗体的敏感性。然后可以借助第二反应特异性检测所述半抗原。例如，通常使用半抗原，如与亲和素反应的生物素，或可以与特异性抗半抗原抗体反应的二硝基酚、吡哆醛和荧光素。参见上述Harlow和Lane(1988)。
可以通过使VH和/或VL CDR 1、CDR 2和/或CDR 3区内的氨基酸残基突变来修饰抗体的可变区，以改进抗体的一种或多种结合性能(例如亲和力)。突变可以通过定点诱变或PCR介导的诱变引入，并且对抗体结合或其他目标功能特性的影响可以在合适的体外或体内分析中评价。优选引入保守修饰，并且通常在CDR区域内改变不超过一个、两个、三个、四个或五个残基。突变可以是氨基酸替换、添加或删除。
可以例如，通过将一个或多个框架残基“回复突变”至相应的种系序列对抗体进行框架修饰，以降低免疫原性。
此外，可以将抗体工程化，以在所述Fc区域包含修饰，从而改变抗体的一种或多种功能特性，例如血清半衰期、补体结合、Fc受体结合和/或抗原依赖性细胞毒性。这样的修饰包括但不限于促进轻链和重链的组装或增加或降低抗体的稳定性的铰链区中半胱氨酸残基的数目的改变(第5,677,425号美国专利)，和降低抗体的生物半衰期的Fc铰链区中的氨基酸突变(第6,165,745号美国专利)。
此外，可以化学修饰一种或多种抗体。可以例如通过修饰抗体序列内的一个或多个糖基化位点改变抗体的糖基化，以增加抗体对抗原的亲和力(第5,714,350号和第6,350,861号美国专利)。供选择地，为了增加抗体依赖性的细胞介导的细胞毒性，可以通过在具有改变的糖基化机制的宿主细胞亚群(host cell.sub.)中表达抗体，获得具有减少的岩藻糖残基数量的低岩藻糖基化抗体或具有增加的平分型GlcNac结构的抗体(Shields,R.L等人，2002J.Biol.Chem.277:26733-26740；Umana等人，1999Nat.Biotech.17:176-180)。
在其中一个或多个PEG基团连接到抗体或抗体片段的条件下，可以通过使抗体或其片段与聚乙二醇(PEG)或PEG的活性酯或醛衍生物反应来使抗体聚乙二醇化以增加生物半衰期。抗体聚乙二醇化可以通过与活性PEG分子(或类似的活性水溶性聚合物)的酰化反应或烷基化反应进行。如本文所用，术语“聚乙二醇”旨在包括已经用于衍生其它蛋白的任何形式的PEG，例如单(C1-C10)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇或聚乙二醇-马来酰亚胺。待聚乙二醇化的抗体可以是非糖基化抗体。使蛋白聚乙二醇化的方法是本领域已知的，并且可以应用于一种或多种抗体(EP0154316和EP0401384)。
另外，可以通过将抗体的抗原结合区缀合或融合于血清蛋白例如人血清白蛋白对抗体进行化学修饰，从而增加得到的分子的半衰期。这种方法例如描述于EP0322094和EP0486525中。
抗体或其片段可以缀合于诊断试剂并在诊断上使用，例如，监测疾病的发展或进展，并确定给定的治疗方案的疗效。诊断试剂的实例包括酶、辅基、荧光材料、发光材料、生物发光材料、放射性材料，使用各种正电子发射断层摄影的正电子发射金属和非放射性顺磁金属离子。可检测的物质可以使用本领域已知的技术，直接地偶联或缀合于抗体或其片段，或通过接头间接地偶联或缀合于抗体或其片段。适合的酶的实例包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶。适合的辅基复合物的实例包括链霉亲和素/生物素和亲和素/生物素。适合的荧光材料的实例包括伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白。发光材料的实例包括鲁米诺。生物发光材料的实例包括荧光素酶、荧光素和发光蛋白。适合的放射性材料的实例包括.sup.125I、.sup.131I、铟-111、镥-171、铋-212、铋-213、砹-211、铜-62、铜-64、铜-67、钇-90、碘-125、碘-131、磷-32、磷-33、钪-47、银-111、镓-67、镨-142、钐-153、铽-161、镝-166、钬-166、铼-186、钌-188、铼-189、铅-212、镭-223、锕-225、铁-59、硒-75、砷-77、锶-89、钼-99、铑-1105、钯-109，镨-143、钷-149、铒-169、铱-194、金-198、金-199和铅-211。单克隆抗体可以通过使用与抗体共价连接的双功能螯合剂与放射性金属离子间接地缀合。螯合剂可以通过胺(amities)(Meares等人，1984Anal.Biochem.142:68-78)；氨基酸残基的巯基(Koyama1994Chem.Abstr.120：217262t)和碳水化合物基团(Rodwell等人1986PNAS USA 83:2632-2636；Quadri等人1993Nucl.Med.Biol.20:559-570)连接。
另外适合的缀合分子包括核糖核酸酶(RNA酶)、DNA酶I，反义核酸、抑制性RNA分子如siRNA分子、免疫刺激性核酸、适体、核糖酶、三链体形成分子(triplex formingmolecule)和外部引导序列。适体是长度为15-50个碱基的小核酸，其折叠为限定的二级和三级结构，例如茎-环或G-四联体(quartet)，并且可以结合小分子，例如ATP(第5,631,146号美国专利)和茶碱(theophilline)(第5,580,737号美国专利)，以及大分子，例如逆转录酶(第5,786,462号美国专利)和凝血酶(第5,543,293号美国专利)。核酶是能够催化分子内或分子间化学反应的核酸分子。核酶通常通过识别并结合靶底物以及随后的切割来切割核酸底物。形成三链体的功能核酸分子可以通过形成三链体与双链或单链核酸相互作用，其中DNA的三条链形成依赖于沃森-克里克(Watson-Crick)和胡斯坦(Hoogsteen)碱基配对的复合物。三链体分子可以通过高亲和力和特异性结合靶区域。
功能性核酸分子可以充当靶分子所具有的特异性活性的效应分子、抑制剂、调节剂和刺激剂，或者功能性核酸分子可以具有独立于任何其它分子的全新(de novo)活性。在一个实施方案中，抗体是树突细胞的刺激剂。
可以使用大量可用方法中的任一种将缀合剂直接或间接地连接到抗体。例如，可以通过使用交联剂例如3-(2-吡啶基二巯基)丙酸-N-琥珀酰酯(SPDP)形成二硫键，或通过在抗体的Fc区域的碳水化合物部分将试剂连接到还原的抗体组分的铰链区(Yu等人，1994Int.J.Cancer 56:244；Upeslacis等人，"Modification of Antibodies by ChemicalMethods"，Monoclonal antibodies:principles and applications,Birch等人(编)，第187-230页(Wiley-Liss,Inc.1995)；Price,"Production and Characterization ofSynthetic Peptide-Derived Antibodies"，Monoclonal antibodies:Production,engineering and clinical application,Ritter等人(编)，第60-84页(CambridgeUniversity Press 1995))。
用于将抗原缀合于抗体的技术是本领域熟知的(Amon等人，"MonoclonalAntibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy"，MonoclonalAntibodies And Cancer Therapy,Reisfeld等人(编),第243-56页(Alan R.Liss,Inc.1985)；Hellstrom等人，"Antibodies For Drug Delivery"，Controlled DrugDelivery(第二版),Robinson等人(编),第623-53页(Marcel Dekker,Inc.1987)；Thorpe,"Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review"，MonoclonalAntibodies'84:Biological And Clinical Applications,Pinchera等人(编),第475-506页(1985)；"Analysis,Results,And Future Prospective Of The Therapeutic Use OfRadiolabeted Antibody in Cancer Therapy"，Monoclonal Antibodies For CancerDetection And Therapy,Baldwin等人(编),第303-16页(Academic Press 1985),和Thorpe等人，The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-ToxinConjugates"1982Immunol.Rev.62:119-58)。
抗体或其抗原结合区域可以连接到另一个功能性分子，例如另一个抗体或受体的配体，以产生双特异性或多特异性分子，其结合到至少两个或更多个不同的结合位点或靶分子。可以通过例如化学偶联、基因融合或非共价缔合进行抗体与一种或多种其他结合分子，例如另一种抗体、抗体片段、肽或结合模拟物的连接。除了第一和第二靶表位外，多特异性分子还可以包括第三结合特异性。
双特异性和多特异性分子可以使用本领域已知的方法制备。例如，可以分别产生双特异性分子的每个结合单元，然后将其彼此缀合。当结合分子是蛋白质或肽时，可将多种偶联剂或交联剂用于共价缀合。交联剂的实例包括蛋白A、碳二亚胺、N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰基-硫代乙酸酯(SATA)、5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)、邻亚苯基二马来酰亚胺(oPDM)、N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)和磺基琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸酯(磺基-SMCC)(Karpovsky等人，1984J.Exp.Med.160:1686；Liu等人，1985Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:8648)。当结合分子是抗体时，可以通过两条重链的C-末端铰链区的巯基键合将它们缀合。
可以将抗体或其片段连接到对抗体所结合的细胞有毒性的部分，以形成“消耗”抗体。这些抗体在其中期望消耗NK细胞的应用中特别有用。
抗体还可以连接到固体支持物，其对于靶抗原的免疫分析或纯化特别有用。这样的固体支持物包括但不限于玻璃、纤维素、聚丙烯酰胺、尼龙、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。
抗体还可以结合于许多不同的载体。因此，还提供了含有抗体和另一种活性或惰性物质的组合物。众所周知的载体的实例包括玻璃、聚苯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、葡聚糖、尼龙、淀粉酶、天然和改性的纤维素、聚丙烯酰胺，琼脂糖和磁石。出于本文所述的实施方案的目的，载体的性质可以是可溶的或不可溶的。本领域技术人员将知道用于结合单克隆抗体的其他适合的载体，或者将能够使用常规实验来确定。
II.构建体
H链构建体的所有实例通常用于具有匹配的L链载体的CHO细胞的共转染。此外，在一些实施方案中，免疫治疗剂将具有人源化可变区。
以下描绘了用于本文描述的方法和组合物中的靶向APC的抗体和抗体-IL10融合蛋白。
抗ASGPR-49C11-hIL-10
SEQ ID NO：1显示了抗ASGPR 49C11抗体的重链通过接头融合到人IL-10的融合蛋白。接头加下划线，并且IL-10氨基酸序列用粗斜体表示。
m抗ASGPR_49C11_7H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-抗体，SEQ ID NO：1：
VQLQESGPDLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSGYSWHWIRQFPGNKLEWMGYILFSGSTNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYFCARSNYGSFASWGQGTLVTVSAAKTTGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKASQTPTNTISVTPTNNSTP TNNSNPKPNP (SEQ ID NO：1).
以上的抗ASGPR 49C11抗体的重链为SEQ ID NO：2：
VQLQESGPDLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSGYSWHWIRQFPGNKLEWMGYILFSGSTNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYFCARSNYGSFASWGQGTLVTVSAAKTTGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：2).
抗ASGPR 49C11的H链可变区显示于SEQ ID NO：3：
QLQESGPDLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSGYSWHWIRQFPGNKLEWMGYILFSGSTNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYFCARSNYGSFASWGQGTLVTVSAAKTT(SEQ ID NO：3).
以上显示的接头为SEQ ID NO：4：
QTPTNTISVTPTNNSTPTNNSNPKPNP(SEQ ID NO：4).
来自抗ASGPR-49C11-hIL-10的hIL-10氨基酸序列显示于SEQ ID NO：5：
ASPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN(SEQ ID NO：5).
m抗ASGPR_49C11_7H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-抗体的DNA序列显示于SEQID NO：6：
ATGAGAGCGCTGATTCTTTTGTGCCTGTTCACAGCCTTTCCTGGTATCCTGTCTGATGTGCAGCTTCAGGAGTCAGGACCTGACCTGGTGAAACCTTCTCAGTCACTTTCACTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCCATCACCAGTGGTTATAGCTGGCACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGGGCTACATACTCTTCAGTGGTAGCACTAACTACAACCCATCTCTGAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGAATTCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTTCTGTGCAAGATCTAACTATGGTTCCTTTGCTTCCTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCAAAACAACGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGTCAGACCCCCACCAACACCATCAGCGTGACCCCCACCAACAACAGCACCCCCACCAACAACAGCAACCCCAAGCCCAACCCCGCTAGCCCAGGCCAGGGCACCCAGTCTGAGAACAGCTGCACCCACTTCCCAGGCAACCTGCCTAACATGCTTCGAGATCTCCGAGATGCCTTCAGCAGAGTGAAGACTTTCTTTCAAATGAAGGATCAGCTGGACAACTTGTTGTTAAAGGAGTCCTTGCTGGAGGACTTTAAGGGTTACCTGGGTTGCCAAGCCTTGTCTGAGATGATCCAGTTTTACCTGGAGGAGGTGATGCCCCAAGCTGAGAACCAAGACCCAGACATCAAGGCGCATGTGAACTCCCTGGGGGAGAACCTGAAGACCCTCAGGCTGAGGCTACGGCGCTGTCATCGATTTCTTCCCTGTGAAAACAAGAGCAAGGCCGTGGAGCAGGTGAAGAATGCCTTTAATAAGCTCCAAGAGAAAGGCATCTACAAAGCCATGAGTGAGTTTGACATCTTCATCAACTACATAGAAGCCTACATGACAATGAAGATACGAAACTGA(SEQ ID NO：6).
相应的轻链氨基酸序列，m抗ASGPR_49C11_7K-LV-hIgGK-C显示于SEQ ID NO：7：
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSHMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSRLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSHPWSFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：7).
抗ASGPR 49C11的L链可变区显示于SEQ ID NO：8：
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSHMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSRLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSHPWSFGGGTKLE(SEQ ID NO：8)
m抗ASGPR_49C11_7K-LV-hIgGK-C的DNA序列显示于SEQ ID NO：9：ATGGATTTTCAAGTGCAGATTTTCAGCTTCCTGCTAATCAGTGCCTCAGTCATAATATCCAGAGGACAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTCACATGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACTTCCCCCAAAAGATGGATTTATGACACATCCAGACTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTCACCCATGGTCGTTCGGTGGAGGCACCAAACTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(SEQ ID NO：9).
抗CD40-24A3-hIL-10
SEQ ID NO：10显示抗CD4024A3抗体的重链通过接头融合到人IL-10的融合蛋白。接头加下划线，并且IL-10氨基酸序列用粗斜体表示。
m抗hCD40_24A3.3F1_H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-抗体，SEQ ID NO：10：
VQLQESGPDLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYSWHWIRQFPGNKLEWMGYIYYSGSTNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDSATYFCARFYYGYSFFDYWGQGTTLTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWOEGNVFSCSVMHEALHNHYTOKSLSLSLGKASQTPTNTISVTPTNNS TPTNNSNPKPNP (SEQ ID NO：10).
来自以上的抗CD40 24A3抗体的重链为SEQ ID NO：11：
VQLQESGPDLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYSWHWIRQFPGNKLEWMGYIYYSGSTNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDSATYFCARFYYGYSFFDYWGQGTTLTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：11).
以上显示的接头为SEQ ID NO：4，并且IL-10的氨基酸序列显示为SEQ ID NO：5。
m抗hCD40_24A3.3F1_H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-抗体的DNA序列显示于SEQID NO：12：
ATGAGAGTGCTGATTCTTTTGTGCCTGTTCACAGCCTTTCCTGGTATCCTGTCTGATGTGCAGCTTCAGGAGTCAGGACCTGACCTGGTGAAACCTTCTCAGTCACTTTCACTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCCATCACCAGTGATTATAGCTGGCACTGGATCCGGCAGTTCCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGGGCTACATATATTACAGTGGTAGCACTAACTACAACCCATCTCTCAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGAATTCTGTGACTACTGAGGACTCAGCCACATATTTCTGTGCAAGATTTTACTACGGTTATAGCTTCTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGCCAAAACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGTCAGACCCCCACCAACACCATCAGCGTGACCCCCACCAACAACAGCACCCCCACCAACAACAGCAACCCCAAGCCCAACCCCGCTAGCCCAGGCCAGGGCACCCAGTCTGAGAACAGCTGCACCCACTTCCCAGGCAACCTGCCTAACATGCTTCGAGATCTCCGAGATGCCTTCAGCAGAGTGAAGACTTTCTTTCAAATGAAGGATCAGCTGGACAACTTGTTGTTAAAGGAGTCCTTGCTGGAGGACTTTAAGGGTTACCTGGGTTGCCAAGCCTTGTCTGAGATGATCCAGTTTTACCTGGAGGAGGTGATGCCCCAAGCTGAGAACCAAGACCCAGACATCAAGGCGCATGTGAACTCCCTGGGGGAGAACCTGAAGACCCTCAGGCTGAGGCTACGGCGCTGTCATCGATTTCTTCCCTGTGAAAACAAGAGCAAGGCCGTGGAGCAGGTGAAGAATGCCTTTAATAAGCTCCAAGAGAAAGGCATCTACAAAGCCATGAGTGAGTTTGACATCTTCATCAACTACATAGAAGCCTACATGACAATGAAGATACGAAACTGA(SEQ ID NO：12).
相应的轻链氨基酸序列，m抗hCD40_24A3.3F1_K-LV-hIgGK-C显示于SEQ ID NO：13：
QIVLTQSPAFMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECAS(SEQ ID NO：13).
m抗hCD40_24A3.3F1_K-LV-hIgGK-C的DNA序列显示于SEQ ID NO：14：
ATGGATTTTCAAGTGCAGATTTTCAGCTTCCTGCTAATCAGTGCCTCAGTCATAGTATCCAGAGGACAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCATTCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTCAGTTACATGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACCTCCCCCAAAAGATGGATTTATGACACATCCAAACTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTAACCCACTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTGCTAGCTAG(SEQ ID NO：14).
抗DCIR-9E8-hIL-10
SEQ ID NO：15显示抗DCIR 9E8抗体的重链通过接头融合到人IL-10的融合蛋白。接头加下划线，并且IL-10氨基酸序列用粗斜体表示。
m抗DCIR_9E8_H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-抗体，SEQ ID NO：15：QVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGLSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSSNQVFLKITIVDTADAATYYCARSSHYYGYGYGGYFDVWGAGTTVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKASQTPTNTIS VTPTNNSTPTNNSNPKPNP (SEQ ID NO：15).
来自以上的抗DCIR 9E8抗体的重链为SEQ ID NO：16：
QVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGLSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSSNQVFLKITIVDTADAATYYCARSSHYYGYGYGGYFDVWGAGTTVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ IDNO：16).
抗DCIR 9E8的H链可变区显示于SEQ ID NO.：17：
QVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGLSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSSNQVFLKITIVDTADAATYYCARSSHYYGYGYGGYFDVWGAGTTVTVS.
以上显示的接头为SEQ ID NO：18：
QTPTNTISVTPTNNSTPTNNSNPKPNP(SEQ ID NO：18).
IL-10的氨基酸序列显示为SEQ ID NO：19：
ASPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN(SEQ ID NO：19).
IL-10基因的相应的DNA序列显示为SEQ ID NO：20：
CGCTAGCCCAGGCCAGGGCACCCAGTCTGAGAACAGCTGCACCCACTTCCCAGGCAACCTGCCTAACATGCTTCGAGATCTCCGAGATGCCTTCAGCAGAGTGAAGACTTTCTTTCAAATGAAGGATCAGCTGGACAACTTGTTGTTAAAGGAGTCCTTGCTGGAGGACTTTAAGGGTTACCTGGGTTGCCAAGCCTTGTCTGAGATGATCCAGTTTTACCTGGAGGAGGTGATGCCCCAAGCTGAGAACCAAGACCCAGACATCAAGGCGCATGTGAACTCCCTGGGGGAGAACCTGAAGACCCTCAGGCTGAGGCTACGGCGCTGTCATCGATTTCTTCCCTGTGAAAACAAGAGCAAGGCCGTGGAGCAGGTGAAGAATGCCTTTAATAAGCTCCAAGAGAAAGGCATCTACAAAGCCATGAGTGAGTTTGACATCTTCATCAACTACATAGAAGCCTACATGACAATGAAGATACGAAACTGA
(SEQ ID NO：20).
m抗DCIR_9E8_H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-抗体的DNA序列显示于SEQ IDNO：21：
ATGAACAGGCTTACTTCCTCATTGCTGCTGCTGATTGTCCCTGCATATGTCCTGTCCCAGGTTACTCTGAAAGAGTCTGGCCCTGGGATATTGCAGCCCTCCCAGACCCTCAGTCTGACTTGTTCTTTCTCTGGGTTTTCACTGAGCACTTCTGGTATGGGTCTGAGCTGGATTCGTCAGCCTTCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGCACACATTTACTGGGATGATGACAAGCGCTATAACCCATCCCTGAAGAGCCGGCTCACAATCTCCAAGGATACCTCCAGCAACCAGGTTTTCCTCAAGATCACCATTGTGGACACTGCAGATGCTGCCACATACTACTGTGCTCGAAGCTCCCATTACTACGGTTATGGCTACGGGGGATACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGTCAGACCCCCACCAACACCATCAGCGTGACCCCCACCAACAACAGCACCCCCACCAACAACAGCAACCCCAAGCCCAACCCCGCTAGCCCAGGCCAGGGCACCCAGTCTGAGAACAGCTGCACCCACTTCCCAGGCAACCTGCCTAACATGCTTCGAGATCTCCGAGATGCCTTCAGCAGAGTGAAGACTTTCTTTCAAATGAAGGATCAGCTGGACAACTTGTTGTTAAAGGAGTCCTTGCTGGAGGACTTTAAGGGTTACCTGGGTTGCCAAGCCTTGTCTGAGATGATCCAGTTTTACCTGGAGGAGGTGATGCCCCAAGCTGAGAACCAAGACCCAGACATCAAGGCGCATGTGAACTCCCTGGGGGAGAACCTGAAGACCCTCAGGCTGAGGCTACGGCGCTGTCATCGATTTCTTCCCTGTGAAAACAAGAGCAAGGCCGTGGAGCAGGTGAAGAATGCCTTTAATAAGCTCCAAGAGAAAGGCATCTACAAAGCCATGAGTGAGTTTGACATCTTCATCAACTACATAGAAGCCTACATGACAATGAAGATACGAAACTGA(SEQ ID NO：21).
相应的轻链氨基酸序列，m抗DCIR_9E8_K-LV-hIgGK-C显示于SEQ ID NO：22：
NIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESIHSYGNSFLHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSRTDFrLTIDPVEADDAATYYCQQNNEDPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：22).
抗DCIR 9E8的L链可变区显示于SEQ ID NO：23：
NIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESIHSYGNSFLHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSRTDFTLTIDPVEADDAATYYCQQNNEDPWTFGGGTKLEIK.
抗DCIR 9E8的L链可变区的DNA序列显示于SEQ ID NO：24：
AACATTGTGCTGACCCAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATATCCTGCAGAGCCAGTGAAAGTATTCATAGTTATGGCAATAGTTTTCTGCACTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATCTTGCATCCAACCTAGAATCTGGGGTCCCTGCCAGGTTCAGCGGCAGTGGGTCTAGGACAGACTTCACCCTCACCATTGATCCTGTGGAGGCTGATGATGCTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAATAATGAGGATCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTCGAGATCAAA(SEQ ID NO：24).
轻链氨基酸序列之前的前导序列包含：
METDTLLLWVLLLWVPGSTG(SEQ ID NO：25).
前导序列的相应的DNA序列包含：
ATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTGCTGCTGCTCTGGGTTCCAGGTTCCACAGGT(SEQ IDNO：26).
m抗DCIR_9E8_K-LV-hIgGK-C的DNA序列显示于SEQ ID NO：27：
ATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTGCTGCTGCTCTGGGTTCCAGGTTCCACAGGTAACATTGTGCTGACCCAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATATCCTGCAGAGCCAGTGAAAGTATTCATAGTTATGGCAATAGTTTTCTGCACTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATCTTGCATCCAACCTAGAATCTGGGGTCCCTGCCAGGTTCAGCGGCAGTGGGTCTAGGACAGACTTCACCCTCACCATTGATCCTGTGGAGGCTGATGATGCTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAATAATGAGGATCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(SEQ ID NO：27).
抗CD40-12E12-hIL-10
SEQ ID NO：28显示抗DCIR 9E8抗体的重链通过接头融合到人IL-10的融合蛋白。接头加下划线，并且IL-10氨基酸序列用粗斜体表示。
m抗CD40_12E12.3F3_H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-抗体，SEQ ID NO：28：
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFTFSDYYMYWVRQTPEKRLEWVAYINSGGGSTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSRLKSEDTAMYYCARRGLPFHAMDYWGQGTSVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWOEGNVFSCSVMHEALHNHYTOKSLSLSLGKASQTPTNTISVTPTNN STPTNNSNPKPNP (SEQ ID NO：28).
来自以上的抗CD40 12E12抗体的重链为SEQ ID NO：29：
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFTFSDYYMYWVRQTPEKRLEWVAYINSGGGSTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSRLKSEDTAMYYCARRGLPFHAMDYWGQGTSVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPApEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：29).
抗CD40 12E12的H链可变区显示于SEQ ID NO.：30：
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFTFSDYYMYWVRQTPEKRLEWVAYINSGGGSTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSRLKSEDTAMYYCARRGLPFHAMDYWGQGTSVTVS.
抗CD40 12E12的H链可变区的CDR为CDR1：SASQGISNYLN(SEQ ID NO：31)，CDR2：AYINSGGGSTYYPDTVK(SEQ ID NO：32)，和CDR3：RRGLPFHAMD(SEQ ID NO：33)。
以上显示的接头为SEQ ID NO：4并且IL-10的氨基酸序列显示为SEQ ID NO：5。
m抗CD40_12E12.3F3_H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-抗体的DNA序列显示于SEQID NO：34：
ATGAACTTGGGGCTCAGCTTGATTTTCCTTGTCCTTGTTTTAAAAGGTGTCCAGTGTGAAGTGAAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTAGTGCAGCCCGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAACCTCTGGATTCACTTTCAGTGACTATTACATGTATTGGGTTCGCCAGACTCCAGAGAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCATACATTAATTCTGGTGGTGGTAGCACCTATTATCCAGACACTGTAAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACCCTGTACCTGCAAATGAGCCGGCTGAAGTCTGAGGACACAGCCATGTATTACTGTGCAAGACGGGGGTTACCGTTCCATGCTATGGACTATTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGTCAGACCCCCACCAACACCATCAGCGTGACCCCCACCAACAACAGCACCCCCACCAACAACAGCAACCCCAAGCCCAACCCCGCTAGCCCAGGCCAGGGCACCCAGTCTGAGAACAGCTGCACCCACTTCCCAGGCAACCTGCCTAACATGCTTCGAGATCTCCGAGATGCCTTCAGCAGAGTGAAGACTTTCTTTCAAATGAAGGATCAGCTGGACAACTTGTTGTTAAAGGAGTCCTTGCTGGAGGACTTTAAGGGTTACCTGGGTTGCCAAGCCTTGTCTGAGATGATCCAGTTTTACCTGGAGGAGGTGATGCCCCAAGCTGAGAACCAAGACCCAGACATCAAGGCGCATGTGAACTCCCTGGGGGAGAACCTGAAGACCCTCAGGCTGAGGCTACGGCGCTGTCATCGATTTCTTCCCTGTGAAAACAAGAGCAAGGCCGTGGAGCAGGTGAAGAATGCCTTTAATAAGCTCCAAGAGAAAGGCATCTACAAAGCCATGAGTGAGTTTGACATCTTCATCAACTACATAGAAGCCTACATGACAATGAAGATACGAAACTGA(SEQ ID NO：34).
相应的轻链氨基酸序列，m抗CD40_12E12.3F3_K-V-hIgGK-C显示于SEQ ID NO：35：
DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCSASQGISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSILHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTIGNLEPEDIATYYCQQFNKLPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：35).
抗CD40 12E12的L链可变区显示于SEQ ID NO.：36：
DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCSASQGISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSILHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTIGNLEPEDIATYYCQQFNKLPPTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：36).
抗CD40 12E12的L链可变区的CDR为CDR1：SASQGISNYLN(SEQ ID NO：37)，CDR2：YTSILHS(SEQ ID NO：38)，和CDR3：QQFNKLPPT(SEQ ID NO：39)。
m抗CD40_12E12.3F3_K-V-hIgGK-C的DNA序列显示于SEQ ID NO：40：
ATGATGTCCTCTGCTCAGTTCCTTGGTCTCCTGTTGCTCTGTTTTCAAGGTACCAGATGTGATATCCAGATGACACAGACTACATCCTCCCTGTCTGCCTCTCTAGGAGACAGAGTCACCATCAGTTGCAGTGCAAGTCAGGGCATTAGCAATTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGATGGAACTGTTAAACTCCTGATCTATTACACATCAATTTTACACTCAGGAGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGATTATTCTCTCACCATCGGCAACCTGGAACCTGAAGATATTGCCACTTACTATTGTCAGCAGTTTAATAAGCTTCCTCCGACGTTCGGTGGAGGCACCAAACTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(SEQ ID NO：40).
IgG-hIL10对照
SEQ ID NO：41显示通过接头融合到人IL-10的IgG对照抗体的重链的融合蛋白。接头加下划线，并且IL-10氨基酸序列用粗斜体表示。
hIgG4H-Flex-v1-抗体，SEQ ID NO：41：
RLQLQESGPGLLKPSVTLSLTCTVSGDSVASSSYYWGWVRQPPGKGLEWIGTINFSGNMYYSPSLRSRVTMSADMSENSFYLKLDSVTAADTAVYYCAAGHLVMGFGAHWGQGKLVSVSPASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNwYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKASQTPTNTISVTPTN NSTPTNNSNPKPNP (SEQ ID NO：41).
以上显示的接头为SEQ ID NO：4并且IL-10的氨基酸序列显示为SEQ ID NO：5。
hIgG4H-C-Flex-v1-抗体的DNA序列显示于SEQ ID NO：42：
ATGGACCTCCTGTGCAAGAACATGAAGCACCTGTGGTTCTTCCTCCTGCTGGTGGCGGCTCCCAGATGGGTCCTGTCCCGGCTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGCCTGCTGAAGCCTTCGGTGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCGGGTGACTCCGTCGCCAGTAGTTCTTATTACTGGGGCTGGGTCCGTCAGCCCCCAGGGAAGGGACTCGAGTGGATAGGGACTATCAATTTTAGTGGCAATATGTATTATAGTCCGTCCCTCAGGAGTCGAGTGACCATGTCGGCAGACATGTCCGAGAACTCCTTCTATCTGAAATTGGACTCTGTGACCGCAGCAGACACGGCCGTCTATTATTGTGCGGCAGGACACCTCGTTATGGGATTTGGGGCCCACTGGGGACAGGGAAAACTGGTCTCCGTCTCTCCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGTCAGACCCCCACCAACACCATCAGCGTGACCCCCACCAACAACAGCACCCCCACCAACAACAGCAACCCCAAGCCCAACCCCGCTAGCCCAGGCCAGGGCACCCAGTCTGAGAACAGCTGCACCCACTTCCCAGGCAACCTGCCTAACATGCTTCGAGATCTCCGAGATGCCTTCAGCAGAGTGAAGACTTTCTTTCAAATGAAGGATCAGCTGGACAACTTGTTGTTAAAGGAGTCCTTGCTGGAGGACTTTAAGGGTTACCTGGGTTGCCAAGCCTTGTCTGAGATGATCCAGTTTTACCTGGAGGAGGTGATGCCCCAAGCTGAGAACCAAGACCCAGACATCAAGGCGCATGTGAACTCCCTGGGGGAGAACCTGAAGACCCTCAGGCTGAGGCTACGGCGCTGTCATCGATTTCTTCCCTGTGAAAACAAGAGCAAGGCCGTGGAGCAGGTGAAGAATGCCTTTAATAAGCTCCAAGAGAAAGGCATCTACAAAGCCATGAGTGAGTTTGACATCTTCATCAACTACATAGAAGCCTACATGACAATGAAGATACGAAACTGA(SEQ IDNO：42).
相应的轻链氨基酸序列hIgGK显示于SEQ ID NO：43：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：43).
hIgGK的DNA序列显示于SEQ ID NO：44：
ATGAGGGTCCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTACTCTGGCTCCGAGGTGCCAGATGTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTCCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTACCCCGTACACTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(SEQ ID NO：44).
以下显示了用于本文描述的方法和组合物中的抗体和抗体片段的另外的实例。
抗Dectin-1 mAb
m抗Dectin-1-11B6.4-H-V-hIgG4H-C]；SEQ ID NO：45：
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCSVSGFSLSNYDISWIRQPPGKGLEWLGVMWTGGGANYNSAFMSRLSINKDNSKSQVFLKMNNLQTDDTAIYYCVRDAVRYWNFDVWGAGTTVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：45).
以上序列是mAb 11B6.4的H链可变区和hIgG4的C区的嵌合体。
mAb 11B6.4H链可变区显示于SEQ ID NO：46：
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCSVSGFSLSNYDISWIRQPPGKGLFWLGVMWTGGGANYNSAFMSRLSINKDNSKSQVFLKMNNLQTDDTAIYYCVRDAVRYWNFDVWGAGTTVTVSSAKTK(SEQ ID NO：46).
[m抗Dectin-1-11B6.4-K-LV-hIgGK-C]是相应的L链嵌合体；SEQ ID NO：47：
QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWYQQKPGSSPKPWIYATSHLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDTATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：47).
m抗Dectin-1-11B6.4-K-LV-hIgGK-C的L链可变区显示于SEQ ID NO：48：
QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWYQQKPGSSPKPWIYATSHLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDTATYYCQQWSSNPFTFGSGTK(SEQ ID NO：48).
m抗Dectin-1-15E2.5-H-V-hIgG4H-C]；SEQ ID NO：49：
QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTTYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSSGYTNYNQKFKDKATLTADKSSSTASMQLSSLTSEDSAVYYCARERAVLVPYAMDYWGQGTSVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：49).
以上序列是mAb 15E2.5的H链可变区和hIgG4的C区的嵌合体。
mAb 15E2.5的H链可变区显示于SEQ ID NO：50：
QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTTYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSSGYTNYNQKFKDKATLTADKSSSTASMQLSSLTSEDSAVYYCARERAVLVPYAMDYWGQGTSVTVSSAKTK(SEQ ID NO：50).
[m抗Dectin-1-15E2.5-K-V-hIgGK-C]是相应的L链嵌合体；SEQ ID NO：51：
QIVLTQSPAVMSASPGEKVTITCTASSSLSYMHWFQQKPGTSPKLWLYSTSILASGVPTRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSSPFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：51).
m抗Dectin-1-15E2.5-K-V-hIgGK-C的L链可变区显示于SEQ ID NO：52：
QIVLTQSPAVMSASPGEKVTITCTASSSLSYMHWFQQKPGTSPKLWLYSTSILASGVPTRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSSPFTFGSGTK(SEQ ID NO：52).
m抗Dectin-1-2D8.2D4-H-V-hIgG4H-C]；SEQ ID NO：53：
EVQLQQSGPELEKPGASVKISCKASGYSFTGYNMNWVKQSNGKSLEWIGNIDPYYGDTNYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMHLKSLTSEDSAVYYCARPYGSEAYFAYWGQGTLVTVSAAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：53).
以上序列是mAb 2D8.2D4的H链可变区和hIgG4的C区的嵌合体。
EVQLQQSGPELEKPGASVKISCKASGYSFTGYNMNWVKQSNGKSLEWIGNIDPYYGDTNYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMHLKSLTSEDSAVYYCARPYGSEAYFAYWGQGTLVTVSAAKTK(SEQ ID NO：54).
[m抗Dectin-1-2D8.2D4-K-V-hIgGK-C]是相应的L链嵌合体；SEQ ID NO：55：
DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYAAQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINGVEPEDVGVYYCQNGHSFPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：55).
m抗Dectin-1-2D8.2D4-K-V-hIgGK-C的L链可变区显示于SEQ ID NO：56：
DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYAAQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINGVEPEDVGVYYCQNGHSFPYTFGGGTK(SEQ ID NO：56).
抗DC ASGPR mAb
[m抗ASGPR-4G2.2-Hv-V-hIgG4H-C]；SEQ ID NO.：57：
QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQVPGKGLRWMGWMDTFTGEPTYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINSLKNEDTATYFCARGGILRLNYFDYWGQGTTLTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：57).
以上序列是mAb 4G2.2的H链可变区和hIgG4的C区的嵌合体。
mAb 4G2.2的H链可变区显示于SEQ ID NO.：58：
QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQVPGKGLRWMGWMDTFTGEPTYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINSLKNEDTATYFCARGGILRLNYFDYWGQGTTLTVSSAKTK(SEQ ID NO：58).
[m抗ASGPR-4G2.2-Kv-V-hIgGK-C]是相应的L链嵌合体；SEQ ID NO.：59：
DIQMTQSSSSFSVSLGDRVTITCKASEDIYNRLGWYQQKPGNAPRLLISGATSLETGVPSRFSGSGSGKDYALSITSLQTEDLATYYCQQCWTSPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：59).
m抗ASGPR-4G2.2-Kv-V-hIgGK-C的L链可变区显示于SEQ ID NO.：60：
DIQMTQSSSSFSVSLGDRVTITCKASEDIYNRLGWYQQKPGNAPRLLISGATSLETGVPSRFSGSGSGKDYALSITSLQTEDLATYYCQQCWTSPYTFGGGTKLEI(SEQ ID NO：60).
[m抗ASGPR-5F10H-LV-hIgG4H-C](SEQ ID NO.：61)：
EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYYMKWVKQSHGKSLEwIGDINPNYGDTFYNQKFEGKATLTVDKSSRTAYMQLNSLTSEDSAVYYCGRGDYGYFDVWGAGTTVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLLSLGKAS(SEQ ID NO：61).
以上序列是mAb 5F10的H链可变区和hIgG4的C区的嵌合体。
EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYYMKWVKQSHGKSLEWIGDINPNYGDTFYNQKFEGKATLTVDKSSRTAYMQLNSLTSEDSAVYYCGRGDYGYFDVWGAGTTVTVSSAKTK(SEQ ID NO：62).
[m抗ASGPR-5F10K-LV-hIgGK-C]是相应的L链嵌合体；SEQ ID NO.：63：
DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVGTAVAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTINNVQSEDLADYFCQQYSSNPYMFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：63).
m抗ASGPR-5F10K-LV-hIgGK-C的L链可变区显示于SEQ ID NO.：64：DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVGTAVAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTINNVQSEDLA DYFCQQYSSNPYMFGGGTKLEI(SEQ ID NO：64).
[m抗ASGPR-1H11H-V-hIgG4H-C](SEQ ID NO.：65)：
QLQQSGPELVKPGASVKISCKTSGYTFTEYTMHWVRQSHGKSLEWIGGINPINGGPTYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARWDYGSRDVMDYWGQGTSVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：65).
以上序列是mAb 1H11的H链可变区和hIgG4的C区的嵌合体。
mAb 1H11的H链可变区显示于SEQ ID NO.：66：
QLQQSGPELVKPGASVKISCKTSGYTFTEYTMHWVRQSHGKSLEWIGGINPINGGPTYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARWDYGSRDVMDYWGQGTSVTVSSAKTK(SEQ ID NO：66).
[m抗ASGPR-1H11K-LV-hIgGK-C]是相应的L链嵌合体，SEQ ID NO.：67：
NIVMTQSPKSMSMSVGERVTLSCKASENVGTYVSWYQQRPEQSPKLLIYGASNRYTGVPDRFTGSGSATDFTLTISSVQAEDLADYHCGQTYSYIFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTFQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：67).
m抗ASGPR-1H11K-LV-hIgGK-C的L链可变区显示于SEQ ID NO.：68：NIVMTQSPKSMSMSVGERVTLSCKASENVGTYVSWYQQRPEQSPKLLIYGASNRYTGVPDRFTGSGSATDFTLTISSVQAEDLADYHCGQTYSYIFTFGSGTKLE(SEQ ID NO：68).
m抗hASGPR-6.3H9.1D11H(重链)SEQ ID NO：69：
VQLQQSGAELVRPGTSVKMSCEAARFTFSNYWIGWVKQRPGHGLEWIGDIFPGGDYTNYNKKFKDKATLTADTSSSTAYMQLSSLTSEDSAIYYCARSDYGGYYVFDYWGQGTTLTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO：69).
m抗hASGPR_6.3H9.1D11K(轻链)SEQ ID NO：70：
DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQNLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYSYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：70).
m抗hASGPR-5H8.1D4H(重链)SEQ ID NO：71：
AQIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYSVHWVKQAPGKGLKWMGWINTETGEPTYADDLKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCAKPTYRFFDYWGQGTTLTASSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO：71).
m抗hASGPR-5H8.1D4K(轻链)SEQ ID NO：72：
DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCKQSYNLWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：72).
抗CD40mAb
抗CD40-12B4.2C10，重链，SEQ ID NO：73：
MEWSWIFLFLLSGTAGVHSEVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYVLHWVKQKPGQGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCARGYPAYSGYAMDYWGQGTSVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQKGEFV(SEQ ID NO：73).
抗CD40-12B4.2C10，轻链，SEQ ID NO：74：
MMSSAQFLGLLLLCFQGTRCDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCHHGNTLPWTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC(SEQ ID NO：74).
抗CD40-12B4.2C10，轻链-供选择的克隆(17K6)，SEQ ID NO：75：
MDFQVQIFSFLLISASVIMSRGQIVLTQSPAILSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYRYQQKPGSSPKPWIYGTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHSYPLTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC(SEQ ID NO：75).
抗CD40_11B6.1C3，重链，SEQ ID NO：76：
MGWSWIFLFLLSGTAGVLSEVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFTGYYMHWVKQSHVKSLEWIGRINPYNGATSYNQNFKDKASLTVDKSSSTAYMELHSLTSEDSAVYYCAREDYVYWGQGTTLTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQKGEFV(SEQ ID NO：76).
抗CD40_11B6.1C3，轻链，SEQ ID NO：77：
MKLPVRLLVLMFWIPASSSDVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFALKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPWTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC(SEQ ID NO：77).
抗LOX-1Ab
[m抗LOX-1-11C8H-LV-hIgG4H-C]，重链，SEQ ID NO：78：
EVQLQQSGTVLARPGASVKMSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGAIYPGNSDTTYNQKFKGKAKLTAVTSTSTAYMELSSLTNEDSAVYYCTPTYYFDYWGQGTSLTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：78).
Ab 11C8的H链可变区显示于SEQ ID NO：79：
EVQLQQSGTVLARPGASVKMSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGAIYPGNSDTTYNQKFKGKAKLTAVTSTSTAYMELSSLTNEDSAVYYCTPTYYFDYWGQGTSLTVSSAKTK(SEQ ID NO：79).
[m抗LOX-1-11C8K-LV-hIgGK-C]，轻链，SEQ ID NO：80：
DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWFLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCWQGTHFPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE VTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：80).
Ab 11C8的L链可变区显示于SEQ ID NO：81：
DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWFLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCWQGTHFPWTFGGGTKLE(SEQ ID NO：81)
[m抗LOX-1-10F9H-LV-hIgG4H-C]，重链，SEQ ID NO：82：
QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFGSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGNTNYNENFKGKATFTADTSSNTAYMQLTSLTSEDSAVYYCARAGIYWGQGTLVTVSAAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：82).
Ab 10F9的H链可变区显示于SEQ ID NO：83：
QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFGSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGNTNYNENFKGKATFTADTSSNTAYMQLTSLTSEDSAVYYCARAGIYWGQGTLVTVSAAKTK(SEQ ID NO：83).
[m抗LOX_1-10F9K-LV-hIgGK-C]，轻链，SEQ ID NO：84：
DIVLTQSPAFLAVSLGQRATISCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGQPPKLLIYVASKQGSGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPMEEDDTAMYFCQQSKEVPRTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：84).
Ab 10F9的L链可变区显示于SEQ ID NO：85：
DIVLTQSPAFLAVSLGQRATISCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGQPPKLLIYVASKQGSGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPMEEDDTAMYFCQQSKEVPRTFGGGTKLE(SEQ ID NO：85).
[m抗LOX-1-15C4H-LV-hIgG4H-C]，重链，SEQ ID NO：86：
EIQLQQTGPELVKPGASVKISCKASGYPFTDYIMVWVKQSHGKSLEWIGNISPYYGTTNYNLKFKGKATLTVDKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYYCARSPNWDGAWFAHWGQGALVTVSAAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：86).
Ab 15C4的H链可变区显示于SEQ ID NO：87：
EIQLQQTGPELVKPGASVKISCKASGYPFTDYIMVWVKQSHGKSLEWIGNISPYYGTTNYNLKFKGKATLTVDKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYYCARSPNWDGAWFAHWGQGALVTVSAAKTK(SEQ ID NO：87).
[m抗LOX-1-15C4K-LV-hIgGK-C]，轻链，SEQ ID NO：88：
DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWFQQKPGQPPKLLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：88).
Ab 15C4的L链可变区显示于SEQ ID NO：89：
DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWFQQKPGQPPKLLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPFTFGSGTKLE(SEQ ID NO：89).
抗DCIR Ab
抗DCIR_24A5.4A5_H-V-hIgG4H-C，重链，SEQ ID NO：90：
MDWLWNLLFLMAAAQSAQAQIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYSFTNYGMNWVKQAPGKGLKWMGWINTYTGESTYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQISNLKNEDMATYFCARGDFRYYYFDYWGQGTTLTGSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSD
GSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：90).
抗DCIR_24A5.4A5_K-V-hIgGK-C，轻链，SEQ ID NO：91：
MSVLTQVLALLLLWLTGARCDIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASGNIHNYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLADGVPSRFSGSGSGTQYSLKINTLQPEDFGSYYCQHFWDSWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：91).
抗DCIR_24E7.3H9_H-V-hIgG4H-C，重链，SEQ ID NO：92：
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGRTNDNEKFKGKATFTADTSSKKAYMQLSSLTSEDSAVYYCARRGGYSFAYWGQGTLVTVSAAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：92).
抗DCIR_24E7.3H9_K-V-hIgGK-C，轻链，SEQ ID NO：93：
MTMFSLALLLSLLLLCVSDSRAETTVTQSPASLSMAIGEKVTIRCVTSTDIDDDVNWYQQKPGEPPKLLISEGNTLRPGVPSRFSSSGYGTDFVFTIENMLSEDVADYYCLQSGNLPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：93).
抗DCIR_29E9.2E2_H-VhIgG4H-C，重链，SEQ ID NO：94：
MAWVWTLLFLMAAAQSAQAQIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGKGLKWVGWINTFTGEPTYVDDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCARGNFRYYYFDYWGQGTTLTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSD
GSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：94).
抗DCIR_29E9.2E2_K-V-hIgGK-C，轻链，SEQ ID NO：95：
MSVLTQVLALLLLWLTGARCDIQMTQSPASLSASVGETVTITCRTSGNIRNYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLADGVPSRFGGSGSGTQYSLKINSLQPEDFGNYYCQHFWSSPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：95).
抗DCIR_29G10.3D9_H-V-hIgG4H-C，重链，SEQ ID NO：96：
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抗Langerin Ab
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III.白介素10(IL-10)
白介素-10(IL-10)，也称为人细胞因子合成抑制因子(CSIF)，是一种抗炎性细胞因子。在人中，IL-10由IL10基因编码。人IL-10的mRNA序列由登录号：NM_000572.2表示。人IL-10的氨基酸序列由登录号：NP_000563.1和SEQ ID NO：5表示。与这些登录号相关的序列出于所有目的通过引用并入。
在一些实施方案中，靶向APC的抗体或其片段可操作地连接到包含与NCBI登录号NP_000563.1的蛋白序列对应的序列的IL-10多肽。在一些实施方案中，IL-10多肽包含SEQID NO：5的氨基酸序列或其片段：
IV.抗原
本发明的某些方面包括涉及抗原组分的方法和组合物，所述抗原组分包括引发或诱导抗原应答的多肽、肽、核酸、碳水化合物、脂质和其他分子的节段、片段或表位，通常称为抗原。在一个实施方案中，抗原是肽。特别地，通过免疫应答导致细胞的破坏的抗原或这样的抗原的抗原节段或片段可以在本文描述的方法和组合物中确定和使用。
与各种疾病和障碍相关的抗原在本领域是已知的。考虑任何抗原可以用于本文描述的方法和组合物中。在某些方面，抗原是涉及本领域已知和/或本文描述的自身免疫、过敏或炎性疾病的病因的抗原。
在某些方面，抗原是本领域已知的涉及类风湿性关节炎、过敏、哮喘、全身发病型幼年关节炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和克罗恩氏病的抗原。
V.肽组分和蛋白质组合物
多肽和肽可以通过各种氨基酸删除、插入和/或替换来修饰。在具体实施方案中，修饰的多肽和/或肽能够调节受试者的免疫应答。如本文所使用，“蛋白”或“多肽”或“肽”是指包含至少五个氨基酸残基的分子。在一些实施方案中，采用蛋白或肽的野生型形式，然而，在许多实施方案中，采用修饰的蛋白或多肽来生成本文描述的抗体缀合物。“修饰的蛋白”或“修饰的多肽”或“修饰的肽”是指蛋白或多肽的化学结构，特别是其氨基酸序列相对于野生型蛋白或多肽改变的蛋白或多肽。
肽包括已发现的对体内的癌细胞或癌前细胞有特异性的肽。这些肽可以与本文描述的靶向APC的抗体相关。给予这些肽的组合包括给予具有多个连接的肽的抗体缀合物的群体和/或给予多个缀合物的群体，其各自具有连接的特异性肽或这样的缀合物的组合，所述缀合物包括具有连接到靶向APC的抗体、其抗原结合片段或IL-10蛋白的1、2、3、4、5、6个或更多个肽的纳米颗粒。
蛋白质组合物可以通过本领域技术人员已知的任何技术制备，包括(i)通过标准分子生物技术表达蛋白、多肽或肽，(ii)由天然来源分离蛋白质化合物，或(iii)化学合成蛋白质材料。先前已经公开了用于各种基因的核苷酸以及蛋白、多肽和肽序列，并且可以在认可的计算机化数据库中找到。一个这样的数据库是美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information)的GenBank和GenPept数据库(在万维网上，ncbi.nlm.nih.gov/)。可以使用本文公开的或如本领域普通技术人员已知的技术扩增和/或表达这些基因所有的编码区域或部分的编码区域。
这些组合物的抗原表位和其他多肽的氨基酸序列变体可以是替换、插入或缺失变体。与野生型相比，多肽中的修饰可以影响1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500个或更多个肽或多肽的非连续或连续氨基酸。导致免疫应答的肽或多肽被考虑用于实施方案中。
缺失变体通常缺少天然或野生型氨基酸序列的一个或多个残基。可以删除个别残基或可以删除若干连续的氨基酸。可以(通过替换或插入)将终止密码子引入编码核酸序列，以产生截短的蛋白(truncated protein)。插入突变体通常涉及在多肽的非端点处添加物质。这可以包括插入一个或多个残基。还可以产生称为融合蛋白的末端添加物。
替换变体通常包含在蛋白内的一个或多个位点处的一个氨基酸与另一个氨基酸的交换，并且可以被设计成在其他功能或特性丧失或不丧失的情况下调节多肽的一种或多种特性。替换可以是保守的，也就是说，一个氨基酸被具有相似形状和电荷的氨基酸替代。保守替换在本领域中是熟知的，并且包括例如以下变化：丙氨酸到丝氨酸；精氨酸到赖氨酸；天冬酰胺到谷氨酰胺或组氨酸；天冬氨酸到谷氨酸；半胱氨酸到丝氨酸；谷氨酰胺到天冬酰胺；谷氨酸到天冬氨酸；甘氨酸到脯氨酸；组氨酸到天冬酰胺或谷氨酰胺；异亮氨酸到亮氨酸或缬氨酸；亮氨酸到缬氨酸或异亮氨酸；赖氨酸到精氨酸；甲硫氨酸到亮氨酸或异亮氨酸；苯丙氨酸到酪氨酸；亮氨酸或甲硫氨酸；丝氨酸到苏氨酸；苏氨酸到丝氨酸；色氨酸到酪氨酸；酪氨酸到色氨酸或苯丙氨酸；和缬氨酸到异亮氨酸或亮氨酸。供选择地，替换可以是非保守的，使得多肽或肽的功能或活性受影响，所述功能或活性如对细胞受体(或多个受体)的亲合力(avidity)或亲和力。非保守变化通常涉及用化学性质不同的残基取代残基，如用极性或带电荷的氨基酸取代非极性或不带电荷的氨基酸，反之亦然。
蛋白可以是重组的或体外合成的。供选择地，可以从细菌或其他宿主细胞分离重组蛋白。
本文使用的术语“功能等价的密码子”指代编码相同氨基酸的密码子，如精氨酸或丝氨酸的六个密码子，并且还指代编码生物学上等价的氨基酸的密码子。
还应理解的是，氨基酸和核酸序列可以分别包括另外的残基，如另外的N-或C-末端氨基酸或5'或3'核酸序列，并且只要所述序列满足以上阐述的标准，包括保持生物蛋白活性(例如免疫原性)，就还仍然基本上是如本文公开的序列之一中阐述的。末端序列的添加特别适用于这样的核酸序列，所述核酸序列可以例如在编码区域的5'或3'部分侧翼包括各种非编码序列。
考虑在组合物实施方案中，每毫升有约0.001mg至约10mg的总蛋白。因此，组合物中的蛋白的浓度可以是约、至少约或至多约0.001、0.010、0.050、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、50、100.mu.g/ml或mg/ml或更多(或其中任何可推导的范围)。
在一些情况下，实施方案包括给予靶向APC的抗体。在一些实施方案中，方法和组合物还包括抗原。通过引用并入本文的第4,554,101号美国专利(Hopp)教导了基于亲水性由初级氨基酸序列确定和制备抗原表位。通过Hopp公开的方法，本领域技术人员将能够从氨基酸序列内确定潜在的抗原表位，并证实其免疫原性。许多科学出版物也已经致力于由氨基酸序列分析预测二级结构和确定表位(Chou&Fasman，1974a,b；1978a,b；1979)。如果需要，可以使用这些中的任一种来补充Hopp在第4,554,101号美国专利中的教导。
VI.药物组合物
实施方案包括用于提高有其需要的受试者的免疫应答的方法和组合物。其包括可以用于诱导或改变针对抗原的免疫应答和针对患上与这样的抗原相关的病症或疾病的免疫应答的组合物，所述抗原例如多肽、肽、碳水化合物、脂质或其他分子或分子片段。
考虑靶向APC的抗体或其抗原结合片段(和任选的抗原并且任选地连接到IL-10)可以与本领域已知的另外的佐剂一起给予，如TLR激动剂。TLR激动剂可以包括TLR1(例如，肽聚糖或三酰基脂蛋白)，TLR2(例如，脂磷壁酸；来自枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、大肠杆菌0111:B4(E.coli0111:B4)、大肠杆菌K12(Escherichia coli K12)或金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的肽聚糖；非典型脂多糖(LPS)，如细螺旋体病(Leptospirosis)LPS和牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)LPS；合成的二酰化脂蛋白，例如FSL-1或Pam2CSK4；来自耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)的脂酰阿拉伯甘露聚糖或脂甘露聚糖；三酰化脂蛋白，例如Pam3CSK4；脂蛋白，例如来自支原体(mycoplasma)的MALP-2和MALP-404；伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)OspA；来自脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)或流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)的孔蛋白；痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)抗原混合物；耶尔森氏菌(Yersinia)LcrV；来自分枝杆菌(Mycobacterium)或结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的脂甘露聚糖；克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)GPI锚蛋白；曼氏裂体吸虫(Schistosoma mansoni)溶血磷脂酰丝氨酸；利什曼原虫脂磷聚糖(LPG)；恶性疟原虫糖磷脂酰肌醇(GPI)；酵母聚糖；来自烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)或白色念珠菌(Candida albicans)的抗原混合物；和麻疹病毒(measles)血凝素)，TLR3(例如双链RNA、聚腺苷酸-尿苷酸(Poly(A:U))；聚肌苷-聚胞苷酸(Poly(I：C))；高分子量的聚肌苷-聚胞苷酸(Poly(I：C)HMW)；和低分子量的聚肌苷-聚胞苷酸(Poly(I：C)LMW))，TLR4(例如，来自大肠杆菌(Escherichia coli)和沙门氏菌(Salmonella)的种的LPS)，TLR5(例如来自枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、绿脓杆菌(P.aeruginosa)或鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)的鞭毛蛋白)，TLR8(例如单链RNA，如具有6UUAU重复的ssRNA，RNA均聚物(裸露的ssPolyU)，HIV-1LTR-衍生的ssRNA(ssRNA40)或具有2个GUCCUUCAA重复的ssRNA(ssRNA-DR))，TLR7(例如，咪唑并喹啉化合物咪喹莫特(imiquimod)，咪喹莫特VacciGradeTM，Gardiquimod VacciGradeTM或GardiquimodTM；腺嘌呤类似物CL264；碱基类似物CL307；鸟苷类似物洛索立宾(loxoribine)；TLR7/8(例如，噻唑并喹啉化合物CL075；咪唑并喹啉化合物CLO97、R848或R848VacciGradeTM)，TLR9(例如，CpGODN)；和TLR11(如刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)抑制蛋白)的激动剂。在某些实施方案中，TLR激动剂是以上所列出的具体的激动剂。在另外的实施方案中，TLR激动剂是特异地激动一种TLR或两种TLR的激动剂。
在某些实施方案中，方法和组合物特别地排除了给予TLR配体和/或激动剂。
组合物通常将通过任何常见的途径给予。它们包括但不限于经口、肠胃外、原位、皮内、皮下、肌内、腹膜内、鼻内、通过吸入、通过使用喷雾器或通过静脉内注射。在某些实施方案中，疫苗组合物可以被吸入(例如，第6,651,655号美国专利，其通过引用具体地并入)。适合用于其他给药方式的另外的制剂包括口服制剂。口服制剂包括通常使用的赋形剂，例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些组合物呈现溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊剂、缓释制剂或散剂的形式，并含有约10％至约95％的活性成分，优选含有约25％至约70％的活性成分。
通常，组合物以与剂型制剂相容的方式，并且以治疗有效和免疫改变的量给予。待给予的量取决于待治疗的受试者。需要给予的活性成分的精确的量取决于从业人员的判断。
应用方式可以差别很大。给予抗体的任何常规方法是适用的。认为这些包括在固态生理上可接受的基质上或在生理上可接受的分散体中的口服应用，通过注射经胃肠道外给予等。药物组合物的剂量将取决于给予途径并根据受试者的尺寸和健康状况变化。
在许多情况下，期望有至多约或至少约3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次的多次给药。给药可以间隔2天至12周，更通常间隔1至2周。给药过程之后可以进行活性免疫应答和T细胞活性的分析。
术语“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”是指当给予动物或人时不产生不利的、过敏性或其他不良反应的分子实体和组合物。如本文所使用的，“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。用于药物活性物质的这样的介质和药剂的用途在本领域中是熟知的。除了任何常规介质或药剂与活性成分不相容的情况以外，考虑其在免疫原性和治疗组合物中的用途。
抗体或抗原结合片段可以配制成用于肠胃外给予，例如配制成用于经静脉内、皮内、肌内、皮下或甚至腹膜内途径注射。在具体的实施方案中，所述组合物通过皮内注射给予。在另外的实施方案中，所述组合物通过静脉内注射给予。根据本发明，含有调节受试者的免疫病症的靶向APC的抗体的含水组合物的制备将是本领域技术人员已知的。通常，这样的组合物可以制备为作为液体溶液或混悬剂的注射剂；也可以制备为适用于在注射之前添加液体制备溶液或混悬剂的固体形式；并且，所述制剂也可以被乳化。
适用于可注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散体；包括芝麻油、花生油或含水丙二醇的制剂；和用于即时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，形式必须是无菌的，并且必须是流动的，到其可以容易地注射的程度。其在制造和储存条件下还应当是稳定的，并且必须针对微生物如细菌和真菌的污染作用进行防腐。
组合物可以配制成中性形式或盐形式。药学上可接受的盐，包括(由蛋白的游离氨基形成的)酸加成盐和与以下形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸或磷酸；或有机酸，如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等。由游离羧基形成的盐也可以源自：无机碱，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁；和有机碱，如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等。
载体还可以是溶剂或分散介质，所述溶剂或分散介质包含例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适合的混合物和植物油。对微生物的作用的预防可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂来实现，例如，尼泊金、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情况下，将优选包括等张剂，例如，糖或氯化钠。可注射的组合物的延长吸收可以通过在组合物中使用延长吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
无菌注射液的制备如下：根据需要在具有以上列举的各种其他成分的适合的溶剂中以所需量加入活性成分，接着是过滤灭菌。一般地，分散体的制备如下：将各种灭菌的活性成分加入无菌溶媒中，所述无菌溶媒含有基础分散介质和来自以上列举的那些的所需的其他成分。在用于制备无菌注射液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分的粉末，加上来自其之前的无菌过滤溶液的任何另外希望的成分。
基于预期目标确定治疗或预防组合物的有效量。术语“单位剂量”或“剂量”是指适合在受试者中使用的物理上离散的单位，每个单位包含预定量的组合物，所述预定量的组合物经计算以产生与其给予，即适合的途径和方案相关的以上讨论的期望的应答。根据治疗次数和单位剂量两者，待给予的量取决于期望的结果和/或保护。组合物的精确量还取决于从业人员的判断，并且对于每个个体是独特的。影响剂量的因素包括受试者的身体和临床状态，给予途径，预期的治疗目标(症状减轻还是治愈)以及具体组合物的效价、稳定性和毒性。在配制时，溶液将以与剂型相容的方式且以治疗或预防有效的量给予。制剂容易地以多种剂型，如上述的可注射的溶液的类型容易地给予。
VII.体外或离体给予
如本文所使用的，术语体外给予是指对从受试者移出的细胞进行的操作或在受试者外部对细胞进行的操作，包括但不限于培养物中的细胞。术语离体给予是指已经在体外操作的细胞随后给予受试者。术语体内给予包括在受试者中进行的所有操作，包括给予。
在某些方面，组合物可以体外、离体或体内给予。在某些体外实施方案中，将分离的免疫细胞与本文描述的组合物一起孵育。例如，分离的APC可以与本文描述的抗体或抗体缀合物一起孵育。然后可以将细胞用于体外分析，或供选择地用于离体给予。
VIII.治疗应用
方法包括治疗炎性和自身免疫障碍。针对这样的障碍已经测试为阳性以及被认为处于患上这样的病症或相关病症的风险的个体可以采用该方法。
可以给出本发明的抗体或抗原结合片段(在一些实施方案中，缀合于IL-10)以诱导或改变患有，疑似患有与同种异体移植物相关的自身免疫疾病症或并发症，或处于患上与同种异体移植物相关的自身免疫疾病症或并发症的风险的人的免疫应答。针对自身反应性或同种异体反应性测试为阳性或被认为处于患上这样的病症或相关病症的风险的个体可以采用该方法。
本文描述的方法在治疗或预防抗原决定簇的表征不充分的障碍中是特别有用的。这样的障碍包括例如，类风湿性关节炎、过敏、哮喘、全身发病型幼年关节炎、炎性肠病和克罗恩氏病。本文描述的方法对于障碍，如GVHD和移植排斥也是特别有用的，因为这样的疾病的抗原决定簇可能是未知的，或可能取决于组织和/或获得组织的个体而不同。
考虑靶向树突细胞(例如，使用抗DC-ASGPR抗体)抑制自身免疫疾病但不干扰病原体特异性T细胞应答。
实施方案可以用于治疗或改善多种免疫介导的炎性或自身免疫-炎性疾病，例如，过敏、哮喘、糖尿病(例如，1型糖尿病)、移植排斥等。这样的疾病或障碍的实例还包括但不限于关节炎(类风湿性关节炎，如急性关节炎、慢性类风湿性关节炎、痛风或痛风性关节炎、急性痛风性关节炎、急性免疫性关节炎、慢性炎性关节炎、退行性关节炎、II型胶原蛋白诱导的关节炎、感染性关节炎、莱姆关节炎、增生性关节炎、银屑病性关节炎、斯蒂尔病、脊椎关节炎和全身发病型幼年类风湿性关节炎、骨关节炎、慢性渐进性关节炎(arthritischronica progrediente)、变形性关节炎、原发性慢性多发性关节炎(polyarthritischronica primaria)、反应性关节炎和强直性脊椎炎)，炎症性高增殖皮肤病，银屑病，如斑块型银屑病、滴状银屑病(gutatte psoriasis)、脓疱型银屑病和指甲银屑病，特应症(atopy)，包括特应性疾病，例如枯草热和乔布氏综合征，皮炎，包括接触性皮炎、慢性接触性皮炎、剥脱性皮炎、过敏性皮炎、过敏接触性皮炎、疱疹样皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、非特异性皮炎、原发刺激性接触性皮炎和特应性皮炎，X连锁高IgM综合征，过敏性眼内炎性疾病，荨麻疹，如慢性过敏性荨麻疹和慢性特发性荨麻疹，包括慢性自身免疫性荨麻疹，肌炎，多肌炎/皮肌炎，幼年型皮肌炎，中毒性表皮坏死松解，硬皮病(包括全身性硬皮病)，硬化症，例如系统性硬化症、多发性硬化症(MS)，例如脊髓-眼多发性硬化症(spino-opticalMS)、原发进展型MS(PPMS)和复发缓解型MS(RRMS)、进行性系统性硬化症、动脉粥样硬化症、动脉硬化症、播散性硬化症、共济失调性硬化症，视神经脊髓炎(NMO)，炎性肠病(IBD)(例如克罗恩病，自身免疫介导的胃肠疾病，结肠炎，如溃疡性结肠炎、结肠炎溃疡(colitisulcerosa)、显微镜性结肠炎、胶原性结肠炎、结肠炎息肉、坏死性小肠结肠炎和透壁性结肠炎，以及自身免疫性炎症性肠病)，肠炎症(bowel inflammation)，坏疽性脓皮病，结节性红斑，原发性硬化性胆管炎，呼吸窘迫综合征，包括成人或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，脑膜炎，全部或部分葡萄膜炎症，虹膜炎，脉络膜炎，自身免疫性血液病，类风湿性脊椎炎，类风湿性滑膜炎，遗传性血管性水肿，脑膜炎中的颅神经损伤，妊娠疱疹，妊娠性类天疱疮，阴囊瘙痒，自身免疫性卵巢早衰，由于自身免疫病症导致的突发性听觉丧失，IgE介导的疾病，例如过敏性反应(anaphylaxis)以及过敏性及特应性鼻炎，脑炎，如拉斯马森脑炎(Rasmussen's encephalitis)和边缘和/或脑干脑炎，葡萄膜炎，如前葡萄膜炎、急性前葡萄膜炎、肉芽肿性葡萄膜炎、非肉芽肿性葡萄膜炎、晶状体抗原性葡萄膜炎、后葡萄膜炎或自身免疫性葡萄膜炎，具有和不具有肾病综合征的肾小球肾炎(GN)，如慢性或急性肾小球肾炎，如原发性GN、免疫介导的GN、膜性GN(膜性肾病)、特发性膜性GN或特发性膜性肾病，膜性或膜性增生性GN(MPGN)，包括I型和II型的膜性或膜性增生性GN(MPGN)，以及快速进行性GN，增生性肾炎，自身免疫性多腺内分泌衰竭，龟头炎，包括浆细胞性局限性龟头炎、龟头包皮炎，离心性环形红斑，持久性色素异常性红斑，多形性红斑，环形肉芽肿，光泽苔藓，硬化性萎缩性苔癣，慢性单纯性苔藓，小棘苔藓，扁平苔藓，板层状鱼鳞病，表皮松解性角化过度症，癌前角化症，坏疽性脓皮病，过敏性病症和应答，过敏反应，湿疹，包括过敏性或特应性湿疹、皮脂缺乏性湿渗、出汗不良性湿疹和囊泡型掌跖湿疹，哮喘，如哮喘性支气管炎、支气管哮喘和自身免疫性哮喘，涉及T细胞浸润和慢性炎性应答的病症，针对外源抗原如怀孕期间的胎儿A-B-O血型的免疫反应，慢性肺炎性疾病，自身免疫性心肌炎，白细胞粘附缺陷，狼疮，包括狼疮性肾炎、狼疮性脑炎、小儿狼疮、非肾源性狼疮、肾外狼疮、盘状狼疮和盘状红斑狼疮、脱发性狼疮、系统性红斑(SLE)，例如皮肤SLE或亚急性皮肤SLE、新生儿狼疮综合征(NLE)和散播型红斑狼疮，幼年发病型(I型)糖尿病，包括小儿胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)以及成年发病型糖尿病(II型糖尿病)和自身免疫性糖尿病。还考虑了与细胞因子和T淋巴细胞介导的急性和迟发性超敏反应相关的免疫应答，结节病，肉芽肿，包括淋巴瘤样肉芽肿、韦格纳肉芽肿(Wegener's granulomatosis)，粒细胞缺乏症，血管炎病，包括血管炎、大血管血管炎(包括风湿性多肌痛和巨细胞(Takayashu's)动脉炎)、中血管血管炎(包括川崎病和结节性多动脉炎/结节性外周动脉炎)、微小多动脉炎、免疫性血管炎、CNS血管炎、皮肤血管炎、超敏血管炎、坏死性血管炎，例如全身坏死性血管炎和ANCA相关性血管炎，如变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss vasculitis)和变应性肉芽肿性综合征(Churg-Strauss syndrome，CSS)和ANCA相关性小血管血管炎，颞动脉炎，再生障碍性贫血，自身免疫性再生障碍性贫血，Coombs阳性贫血，Diamond Blackfan贫血，溶血性贫血或免疫性溶血性贫血，包括自身免疫性溶血性贫血(AIHA)，艾迪生氏病，自身免疫性嗜中性粒细胞减少症，全血细胞减少症，白细胞减少症，与白细胞渗出有关的疾病，CNS炎性障碍，阿尔茨海默病，帕金森病，多器官损伤综合征，例如继发于败血症、创伤或出血的那些，抗原-抗体复合物介导的疾病，抗肾小球基底膜病，抗磷脂抗体综合征，过敏性神经炎，白塞氏病/综合征(Behcet's disease/syndrome)，Castleman综合征，古德帕斯彻综合征(Goodpasture'ssyndrome)，雷诺氏综合征(Reynaud's syndrome)，干燥综合征(Sjogren's syndrome)，史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome)，类天疱疮，如大疱性类天疱疮和皮肤类天疱疮，天疱疮(包括寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、天疱疮粘膜类天疱疮(pemphigusmucus-membrane pemphigoid)和红斑型天疱疮)，自身免疫性多内分泌疾病，莱特尔病或综合征(Reiter's disease or syndrome)，热损伤，子痫前期，免疫复合物疾病，例如免疫复合物性肾炎，抗体介导性肾炎，多发性神经病，慢性神经病，例如IgM多发性神经病或IgM介导的神经病，自身免疫性或免疫介导的血小板减少，例如特发性血小板减少性紫癜(ITP)，包括慢性或急性ITP，巩膜炎，例如特发性角膜-巩膜炎，巩膜外层炎，睾丸和卵巢的自身免疫病，包括自身免疫性睾丸炎和卵巢炎，原发性甲状腺功能减退，甲状旁腺功能减退，自身免疫性内分泌病，包括甲状腺炎，如自身免疫性甲状腺炎、桥本病(Hashimoto's disease)、慢性甲状腺炎(桥本甲状腺炎)或者亚急性甲状腺炎，自身免疫性甲状腺病，特发性甲状腺机能减退，格雷夫斯病(Grave's disease)，多腺体综合征，例如自身免疫性多腺体综合征(或多腺体内分泌病综合征)，副肿瘤综合征，包括神经副肿瘤综合征，例如Lambert-Eaton肌无力综合征或Eaton-Lambert综合征，僵人综合征，脑脊髓炎，例如过敏性脑脊髓炎或脑脊髓炎过敏症和实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)，实验性自身免疫性脑脊髓炎，重症肌无力，例如胸腺瘤相关的重症肌无力，小脑变性，神经性肌强直，眼阵挛或眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)和感觉神经病，多病灶运动神经病，席汉综合征(Sheehan's syndrome)，自身免疫性肝炎，慢性肝炎，类狼疮性肝炎，巨细胞肝炎，慢性活跃性肝炎或自身免疫性慢性活跃性肝炎，淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)，闭塞性细支气管炎(非移植)相对于NSIP，格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)，伯格氏病(IgA肾病)，特发性IgA肾病，线性IgA皮肤病，急性发热性嗜中性粒细胞皮肤病，角层下脓疱性皮肤病，暂时性棘层松解性皮肤病，肝硬化，如原发性胆汁性肝硬化和肺硬变，自身免疫性肠病综合征，腹腔病，口炎性腹泻(麸质肠病)，难治性口炎性腹泻，特发性口炎性腹泻，冷沉球蛋白血症，肌萎缩性侧索硬化(ALS；路格瑞氏症(Lou Gehrig's disease))，冠状动脉疾病，自身免疫性耳病，例如自身免疫性内耳病(AIED)，自身免疫性听觉丧失，多软骨炎，例如难治性或复发的或复发性多软骨炎，肺泡蛋白沉积症，柯根氏综合征(Cogan's syndrome)/非梅毒性间质性角膜炎，面神经麻痹(Bell's palsy)，斯威特病/综合征(Sweet's disease/syndrome)，自身免疫性酒糟鼻，带状疱疹相关疼痛，淀粉样变性病，非癌症淋巴细胞增多，原发性淋巴细胞增多，其包括单克隆B细胞淋巴细胞增多(例如良性单克隆丙种球蛋白病和意义不明的单克隆丙种球蛋白病，MGUS)，外周神经病，副肿瘤综合征，通道病，例如癫痫、偏头痛、心律失常、肌肉障碍、耳聋、失明、周期性麻痹和CNS的离子通道病，孤独症，炎性肌病，局灶性或节段性或局灶节段性肾小球硬化(FSGS)，内分泌性眼病，葡萄膜视网膜炎，脉络膜视网膜炎，自身免疫性肝病，纤维肌痛，多发性内分泌衰竭，施密特氏综合征(Schmidt's syndrome)，肾上腺炎，胃萎缩，早老性痴呆，脱髓鞘疾病，例如自身免疫性脱髓鞘疾病和慢性炎性脱髓鞘多神经病，德雷斯勒氏综合征(Dressler's syndrome)，严重脱发(alopecia greata)，完全脱发(alopeciatotalis)，CREST综合征(钙质沉着、雷诺氏现象(Raynaud's phenomenon)、食道运动功能障碍、指端硬化和毛细血管扩张)，男性和女性自身免疫性不育，例如由于抗精子抗体所导致的，混合型结缔组织病，查格斯病(Chagas'disease)，风湿热，习惯性流产，农民肺，多形性红斑，心切开术后综合征(post-cardiotomy syndrome)，库辛综合征(Cushing'ssyndrome)，养鸟人肺(bird fancier's lung)，过敏性肉芽肿性血管炎，良性淋巴脉管炎，阿尔波特综合征(Alport's syndrome)，肺泡炎，例如过敏性肺泡炎和纤维性肺泡炎，间质性肺病，输血反应，麻风病，疟疾，寄生虫病，如利什曼病、椎虫病、血吸虫病、蛔虫病，曲霉菌病，萨姆普特氏综合征(Sampter's syndrome)，卡布兰综合征(Caplan's syndrome)，登革热，心内膜炎，心内膜心肌纤维化，弥漫性间质性肺纤维化，间质性肺纤维化(interstitiallung fibrosis)，肺纤维化，特发性肺纤维化，囊性纤维化，眼内炎，持久性隆起性红斑，胎儿成红细胞增多症，嗜酸性筋膜炎，舒尔曼综合征(Shulman's syndrome)，费尔蒂氏综合征(Felty's syndrome)，丝虫病，睫状体炎，如慢性睫状体炎、异时性睫状体炎、虹膜睫状体炎(急性或慢性)或富克斯睫状体炎(Fuch's cyclitis)，过敏性紫癜(Henoch-Schonleinpurpura)，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，SCID，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，埃可病毒感染，败血症，内毒素血症，胰腺炎，甲状腺毒症，细小病毒感染，风疹病毒感染，接种后综合征，先天性风疹病毒感染，EB病毒(Epstein-Barrvirus)感染，流行性腮腺炎，埃文斯综合征(Evan's syndrome)，自身免疫性性腺衰竭，西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham's chorea)，链球菌感染后肾炎，血栓闭塞性脉管炎，甲状腺毒症，脊髓痨，脉络膜炎，巨细胞多肌痛，慢性过敏性肺炎，干燥性角结膜炎，流行性角结膜炎，特发性肾病综合征，微小病变肾病，良性家族性和缺血再灌注损伤，移植器官再灌注，视网膜自身免疫性疾病，关节炎症，支气管炎，慢性阻塞性气道/肺病，矽肺，口疮，口疮性口炎，动脉硬化，无精子产生症(asperniogenese)，自身免疫性溶血，结节病(Boeck's disease)，冷沉球蛋白血症，迪皮特朗擎缩(Dupuytren'scontracture)，晶状体过敏性眼内炎，过敏性肠炎，麻风结节性红斑，特发性面神经麻痹，慢性疲劳综合征，风湿热，哈-里综合征(Hamman-Rich's disease)，感觉神经性听觉丧失，血红蛋白尿症，性腺机能减退，局限性回肠炎，白细胞减少症，感染性单核细胞增多，横贯性脊髓炎，原发性特发性粘液水肿，肾病，交感性眼炎(ophthalmia symphatica)，肉芽肿性睾丸炎(orchitis granulomatosa)，胰腺炎，急性多神经根炎，坏疽性脓皮症，奎尔万氏甲状腺炎(Quervain's thyreoiditis)，获得性脾萎缩，非恶性胸腺瘤，白癜风，中毒性休克综合征，食物中毒，涉及T细胞浸润的病症，白细胞粘附缺陷，与细胞因子和T-淋巴细胞介导的急性和迟发性超敏感性相关的免疫应答，涉及白细胞渗出的疾病，多器官损伤综合征，抗原-抗体复合物介导的疾病，抗肾小球基底膜病，过敏性神经炎，自身免疫性多内分泌病，卵巢炎，原发性粘液水肿，自身免疫性萎缩性胃炎，交感性眼炎，风湿病，混合性结缔组织病，肾病综合征，胰岛炎，多内分泌衰竭，自身免疫性多腺性综合征I型，成人发作的特发性甲状旁腺功能减退(AOIH)，心肌病，诸如扩张型心肌病，获得性大疱性表皮松解(EBA)，血色素沉着，心肌炎，肾病综合征，原发性硬化性胆管炎，化脓性或非化脓性鼻窦炎，急性或慢性鼻窦炎，筛窦炎，额窦炎，上颌窦炎或蝶窦炎，嗜酸性粒细胞相关病症，诸如嗜酸性粒细胞增多症、肺嗜酸性粒细胞浸润、嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征、勒夫勒综合征(Loffler'ssyndrome)、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、热带肺嗜酸性粒细胞增多、支气管肺曲霉病、曲霉肿或含有嗜酸性粒细胞的肉芽肿，过敏反应，血清阴性脊椎关节病，多内分泌自身免疫病，硬化性胆管炎，巩膜、巩膜外层、慢性粘膜皮肤念珠菌病，布鲁顿综合征，婴儿期暂时性低丙种球蛋白血症，维-奥综合征(Wiskott-Aldrich syndrome)，共济失调性毛细管扩张综合征，血管扩张，与胶原病有关的自身免疫性病症、风湿病、神经系统疾病、淋巴结炎、血压应答降低、血管功能障碍、组织损伤、心血管缺血、痛觉过敏、肾缺血、脑缺血和伴随血管化的疾病，过敏性超敏感性病症，肾小球肾炎病，再灌注损伤，缺血再灌注病症，心肌或其它组织的再灌注损伤，淋巴瘤气管支气管炎，炎性皮肤病，具有急性炎性成分的皮肤病，多器官衰竭，大疱病，肾皮质坏死，急性化脓性脑膜炎或其它中枢神经系统炎性病症，眼和眶炎性病症，粒细胞输血相关综合征，细胞因子诱发的中毒，发作性睡病，急性重度炎症，慢性顽固性炎症，肾盂炎，动脉内增生，消化性溃疡，心瓣炎、移植物抗宿主病、接触性超敏反应、哮喘性气道高反应和子宫内膜异位症。
实施方案可以用于预防、治疗或改善多种过敏性障碍。非限定性实例包括哮喘、1型糖尿病、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)、间质性肺病、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive lung disease)、慢性支气管炎、嗜酸粒细胞性支气管炎、嗜酸粒细胞性肺炎、肺炎、炎性肠病、特应性皮炎、特应症、过敏、过敏性鼻炎、特发性肺纤维化、硬皮病、肺气肿、乳腺癌和溃疡性结肠炎。过敏性障碍的非限制性实例包括过敏性特应症和皮炎，过敏性鼻炎，过敏性哮喘，对食物(例如牛奶、鸡蛋、小麦、坚果、鱼、贝类、亚硫酸盐、大豆和酪蛋白)、环境过敏原(如植物和动物过敏原，如皮屑、尘螨、花粉、雪松(cedar)、毒葛、毒栎，毒漆树等)、昆虫叮咬(例如蜜蜂、黄蜂、小黄蜂，大黄蜂或火蚁叮咬)的过敏性应答，枯草热，过敏结膜炎，荨麻疹，霉菌，药物过敏(如阿司匹林和青霉素)和化妆品过敏。
在一些实施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗本文列举的和/或本领域已知的障碍的炎性成分。因此，本文描述的方法和组合物可以用于治疗患有炎症的受试者。在一些实施方案中，炎症是急性的。在其他实施方案中，炎症是慢性的。在另外的实施方案中，本文描述的组合物和方法通过治疗或预防与癌症相关的炎性成分用于治疗或预防癌症。在一些实施方案中，癌症为乳腺癌。
IX.联合治疗
本文公开的组合物和相关方法，特别是靶向APC的抗体或抗原结合片段的给予还可以与传统疗法的给予联合使用。这些包括但不限于给予免疫抑制剂或调节疗法或治疗。现有的免疫抑制疗法的非限定性实例包括给予免疫抑制化合物，如环孢菌素A、环磷酰胺、FK506、他克莫司、皮质类固醇、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、西罗莫司、雷帕霉素、雷帕霉素类似物、脱氧精胍菌素和泼尼松。
在一个方面，预期靶向APC的抗体或抗原结合片段与细胞因子治疗联合使用。供选择地，抗体给予可以在其它治疗之前或之后，间隔数分钟至数周。在其他药剂分开给药的实施方案中，通常需要确保有效期在每次递送的时间之间不会到期，使得药剂和抗体仍然能够对受试者发挥有利的联合作用。在这种情况下，考虑两种给药模式可以彼此在约12-24小时内，更优选彼此在约6-12小时内给予。然而，在一些情况中，期望的是显著地延长给药的时间段，其中在各自的给药之间间隔几天(2、3、4、5、6或7天)至几周(1、2、3、4、5、6、7或8)。
将抗DC-ASGPR抗体或抗原结合片段组合物给予患者/受试者将遵循给予这样的化合物的一般方案，如果有的话，考虑毒性。期望根据需要重复治疗周期。还考虑各种标准疗法，例如水合作用，可以与上述疗法联合应用。
实施例
包括以下实施例以说明某些实施方案。本领域技术人员将理解遵照本发明人发现的代表性技术的在实施例中公开的技术在本发明的实施中很好地发挥作用，因此可以视为构成用于其实施的优选方式。然而。本领域技术人员根据本发明应理解，在不背离本发明的精神和范围的情况下，在公开的具体实施方案中可以作出许多变化，并且仍然获得相同或相似的结果。
实施例1：将IL-10靶向抗原呈递细胞
通过IL-10靶向体内递送至APC，接着改变APC的致病功能以及增强调节性T细胞应答，该治疗策略可以比非靶向抗炎性细胞因子更有效和持久。与非靶向方法相比，本文描述的靶向方法需要少得多的IL-10的量以显示相同或相似的效果。在剂量节约效应以及将IL-10递送到患者的APC的亚组的情况下，预期该策略显著降低抗炎性细胞因子治疗的副作用，而具有更好的效果。
为了研究靶向APC的IL-10的效果，制备了抗体和人IL-10的重组融合蛋白。制备了单克隆抗体(抗CD40克隆12E12、抗CD40克隆24A3、抗DCIR克隆9E8、抗DC-ASGPR克隆49C11和对照IgG4)和人IL-10融合蛋白。
发现融合到人IL-10的不同的抗体可以以不同模式靶向人DC的亚组。测量了抗体-IL-10融合蛋白结合到人DC的能力。从人血纯化髓样DC(mDC)和浆细胞样DC(pDC)两者。在不同浓度的抗体和IL-10的重组融合蛋白的存在下，将DC在冰中孵育20min(图1)。在剧烈冲洗后，进一步使用抗人IL-10对DC染色，以使用流式细胞术检测表面结合的抗体-IL-10融合蛋白。如图1所示，所有抗体-IL-10的重组融合蛋白(除了对照IgG4-IL-10)可以结合于mDC。然而，个体蛋白与mDC的结合模式是不同的。例如，抗DCIR(9E8)-IL-10比其他的更有效地结合于mDC。此外，抗CD40(12E12)-IL-10显示比抗CD40(24A3)-IL-10更好地结合于mDC。虽然抗CD40(12E12)-IL-10和抗CD40(24A3)-IL-10两者均结合于pDC，抗DCIR(9E8)-IL-10显示与pDC最佳的结合。
总之，这些数据表明，融合于不同抗体的抗炎性细胞因子(包括IL-10)可以以不同水平靶向人APC的不同亚组，这可以导致免疫应答的不同结果。
还发现抗体-IL-10融合蛋白可以抑制DC成熟。DC是能够诱导和引导针对免疫或耐受的宿主免疫应答的主要APC。还已知成熟的DC诱导免疫，而未成熟的DC诱导免疫耐受。因此，测试了抗体-IL-10融合蛋白对由大肠杆菌脂多糖(LPS：toll样受体4配体)诱导的DC成熟的有效性。在10μg所示的重组融合蛋白或相同摩尔浓度的重组IL-10存在或不存在情况下，使用0、10和100ng/ml LPS将纯化的血mDC培养过夜。然后使用抗CD83和抗CD86对mDC进行染色，以使用流式细胞术测量这两种表面分子(DC成熟的指示剂)的表达水平。图2显示未靶向的人IL-10轻微降低CD83和CD86表达。与非靶向的IL-10相比，使用抗体和IL-10的重组融合蛋白靶向递送IL-10更有效地抑制LPS-诱导的DC成熟。抗CD40(12E12)-IL-10比其他稍微更有效地抑制CD86的表达。
这些数据显示抗体和IL-10的重组融合蛋白可以有效地靶向人DC，因此可以有效地抑制DC成熟。这表明将抗炎性细胞因子靶向递送到人APC可以通过抑制APC，包括DC的成熟而有效抑制正在发生的炎性应答。
接下来发现使用抗体和IL-10的重组融合蛋白将IL-10靶向递送至DC可以有效抑制T细胞应答。进一步评估了抗体和IL-10的重组融合蛋白在T细胞应答中的有效性(图3)。使用不同浓度的重组人IL-10或抗体和IL-10的融合蛋白孵育纯化的mDC 2小时。CFSE-标记的同种异体CD4+T细胞共培养5天，并通过使用流式细胞术测量CFSE稀释度评估T细胞增殖。与单独的IL-10相比，抗体和IL-10的重组融合蛋白相当更有效地抑制同种异体CD4+T细胞增殖。为了得到对T细胞增殖的50％抑制，需要54nM IL-10，而当将IL-10以靶向方式递送到DC时，仅需要少于5.4-0.054nM(IL-10)就得到对T细胞增殖的相似效果。
总之，数据(图1、2、3)证明了1)抗体和抗炎性细胞因子的重组融合蛋白可以根据APC亚组使用不同的模式有效地靶向人APC(图1)；2)它们可以抑制人APC(包括DC)活化和成熟；并且3)可以有效抑制T细胞应答。
实施例2：使用抗DC-ASGPR治疗GVHD
对特异性抗原的耐受是移植成功的最终目标。在过去数十年中，已经开发了大量免疫抑制剂并且正在用于患者。然而，免疫抑制不能保证接受器官、组织和造血干细胞(HPSC)移植的患者随时间推移预防同种异体反应。因此，患者死于移植物抗宿主病(GVHD)以及由于终生免疫抑制引起的严重副作用。T细胞清除(depletion)也破坏了在同种异体HPSC移植中的移植物抗白血病(GVL)效应。此外，使用非特异性免疫抑制控制GVHD既没有避开先前已存在的记忆细胞，也不区分同种异体反应性T细胞和非同种异体反应性T细胞。因此，虽然可以通过免疫抑制在某种程度上控制GVHD，但其代价是增加移植失败(graftfailure)、白血病复发和对移植后感染如巨细胞病毒(CMV)的免疫力破坏的发生率。因此，可以预防GVHD同时保持宿主对感染的免疫力的新的治疗策略将为患者带来巨大益处。
树突细胞(DC)，主要的抗原呈递细胞(APC)，可以诱导宿主免疫应答。DC还显示对控制免疫应答的功能可塑性。DC作为免疫控制剂的能力部分通过模式识别受体(PRR)的表达，包括凝集素的表达。发现在人DC上表达的凝集素，DC-脱唾液酸糖蛋白受体(DC-ASGPR)，显示产生抗原特异性产生IL-10的调节性T细胞(Treg)的独特能力。这适用于自身(前列腺特异性抗原)和外来抗原(流感HA1)两者，如在人体外和非人灵长类动物体内证明的。DC-ASGPR-诱导的抗原特异性Treg有效抑制效应T细胞增殖和炎性细胞因子表达。进一步发现信号经由DC-ASGPR诱导DC表达IL-10，并且该IL-10促进抗原特异性Treg的产生。申请人寻求测试经由DC-ASGPR的DC活化是否能够产生同种异体抗原特异性Treg，并由此可以防止GVHD和同种异体移植物移植。数据显示使用抗DC-ASGPR抗体靶向DC-ASGPR导致同种异体T细胞应答降低。这些T细胞还可以在其应答同种异体抗原的再活化过程中分泌高水平的IL-10。因此，申请人推测DC-ASGPR可以是抑制经历移植手术的患者的这样不想要的类型的免疫应答的新治疗靶标。该策略关注于诱导同种异体抗原特异性Treg，因此可以不干扰宿主对移植后感染的免疫。因此，假设使用未融合于抗原的抗DC-ASGPR抗体靶向DC-ASGPR预防GVHD和同种异体移植排斥，但不妨碍宿主对感染的免疫。
同种异体抗原特异性免疫耐受的建立是移植成功的最终目标。本文所述的新的免疫治疗策略可以最终使得在患者中产生同种异体抗原特异性Treg，而不妨碍宿主对移植后感染的免疫。因此，该研究在医学和免疫学应用中具有显著意义。
通过靶向DC-ASGPR控制GVHD和移植排斥的方法在基础免疫学和医学应用的方面是高度新颖和创新的。
DC-ASGPR具有产生抗原特异性Treg的专门功能。DC-ASGPR，清道夫受体(Li等人，2012；Valladeau等人，2001)，在人DC的亚组(血液髓样DC：mDC和皮肤真皮DC而不是浆细胞样DC：pDC或朗格汉斯细胞：LC)、单核细胞、巨噬细胞和B细胞上表达(Li等人，2012)。内皮细胞表达ASGPR，但不表达DC-ASGPR。DC-ASGPR在非人灵长类动物(NHP)中表达(Li等人，2012)，但不在小鼠中表达。小鼠具有称为Mgl-1和Mgl-2的两个紧密连锁的基因，其与人DC-ASGPR亲缘关系远，前者具有与单个人基因更近的组织分布谱(未显示)。
A.抗DC-ASGPR抗体的治疗抑制同种异体CD4+和CD8+T细胞增殖
为了研究DC-ASGPR的免疫功能，首先生产对人DC-ASGPR特异性的小鼠单克隆抗体(mAb)(Li等人，2012)。为了消除它们与FcR的非特异性结合，制备携带具有人K链的小鼠可变区嵌合体的重组mAb和携带两个位点突变的人IgG4(Reddy等人，2000)(Li等人，2012)。重组对照mAb也以相同的方式制备。
重要的是注意到DC-ASGPR和Dectin-1(Ni等人，2010)两者携带免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)，并且可以诱导DC中的IL-10表达。然而，DC-ASGPR在产生Treg方面优于Dectin-1(数据未显示)。此外，抗DC-ASGPR mAb不诱导DC表达IL-1β、IL-23或IL-12，而抗Dectin-1mAb不诱导这些细胞因子，如先前所述(Ni等人，2010)。
抗DC-ASGPR mAb可以抑制MHC-错配的同种异体T细胞应答：测试了抗DC-ASGPRmAb在MHC-错配的同种异体T细胞应答中的作用(图4)。在抗DC-ASGPR或对照mAb的存在下，将不同数量的来自健康供者的PKH25-标记的PBMC孵育过夜，然后将来自MHC-错配的供者(总共6对MHC-错配供者)的CFSE-标记的PBMC共培养5天。提供了CFSE-CD4+和CFSE-CD8+T细胞的百分比。在对照mAb的存在下，CD4+和CD8+T细胞两者的增殖均与刺激物(来自其他供者的PBMC)的数量相关。然而，抗DC-ASGPR mAb显著降低了同种异体CD4+和CD8+T细胞的增殖，特别是当刺激物的数量(X轴)大于12.5x103个/孔时。有趣的是，在两个组(对照和抗DC-ASGPR mAb-处理的组)中，在培养结束时计数的CD4+和CD8+T细胞的总数相似(未显示)。
B.由使用抗DC-ASGPR激活的PBMC分泌的IL-10有助于抑制同种异体CD4+和CD8+T细胞应答
申请人还发现通过在第1天(将MHC-错配的PBMC添加到培养物之前2h)中和IL-10，恢复了由抗DC-ASGPR mAb引起的降低的同种异体T细胞增殖(～60-70％)(图5)。这表明由抗DC-ASGPR-激活的APC分泌的IL-10有助于降低来自MHC-错配的供者的T细胞的增殖。
C.抗DC-ASGPR抗体治疗导致产生IFNg的调节性T细胞应答降低，但导致产生IL-10的调节性T细胞应答升高
在来自MHC-错配的健康供者的PBMC的共培养的第8天，对CFSElowCD4+T细胞进行FACS分选，然后使用(来自刺激物的)T细胞耗尽的PBMC再刺激48h。测量上清液中的IL-10和IFNγ的量(图6)。与使用对照mAb处理的相同的PBMC共培养的CD4+T细胞相比，MHC-错配的CD4+T细胞共培养的抗DC-ASGPR-处理的PBMC分泌的IFNγ的量降低，但IL-10的量升高。这表明使用抗DC-ASGPR mAb处理PBMC促进同种异体抗原特异性Treg的诱导，其将在体内抑制GVHD和同种异体移植排斥中起重要作用。
D.抗DC-ASGPR抗体的治疗导致GVHD的体内抑制
申请人还评估了抗DC-ASGPR mAb的体内作用。在第0天使用来自健康供者的50x106个PBMC静脉内(i.v.)注射NOD/SCID/γc-/-(NOG)小鼠(5只小鼠/组)。动物还在第0、2和4天接受3次静脉内剂量的抗体(250μg/剂量)或PBS。图7显示抗DC-ASGPR的治疗导致与对照IgG或PBS处理相比动物存活提高(p<0.001)。
总之，该数据说明使用抗DC-ASGPR mAb靶向DC-ASGPR促进抗原特异性Treg应答。考虑这还适用于同种异体抗原特异性Treg的体内建立。本文描述的这些数据和方法用于研究和开发能够有效抑制GVHD和同种异体移植排斥而不妨碍宿主对感染的免疫应答的新的治疗剂。
申请人关注结合DC-ASGPR的新的抗体，其可以在同种异体抗原的存在下诱导DC分泌IL-10并诱导产生IL-10的同种异体抗原特异性Treg。因此，抑制GVHD和同种异体移植排斥的策略基于两个不同但互补的机制(图8)。第一(直接途径)，由DC-ASGPR-激活的DC分泌的IL-10将在早期时间点直接抑制同种异体T细胞应答，如图5所示。第二(间接途径)，DC-ASGPR-诱导的IL-10可以有助于诱导产生IL-10的同种异体抗原特异性Treg，如图6所示。这两个途径可以使得人PBMC-转移的NOG小鼠的存活增加(图7)。当在体内这样的同种异体抗原特异性Treg在同种异体抗原可获得的位置被激活时，其表达IL-10(Sagoo等人，2011)。
特别考虑的是，本发明的实施方案可以包括在整个说明书中列出的一个或多个要素或者排除在整个说明书中列出的一个或多个要素。例如，具体的实施方案可以包括如本文所述的一个列举的具体项目(例如，抗体框架)，或本发明的实施方案可以包括来自具体列表的多个项目，如2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40或更多个。本发明还可以排除一个或多个列出的要素，例如，一些实施方案排除了2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40或更多个列出的要素。此外，当提供范围或数值时，特别考虑某些范围或数值可以从本发明排除。最后，当以包括特定特征来描述本发明时，特别考虑本发明也可以排除这样的特征。
本文公开并要求保护的所有方法可以依照本发明在不需过度的实验的情况下形成和实施。尽管本发明的组合物和方法已经以优选的实施方案进行描述，但对于本领域技术人员显而易见的是，可以在不背离本发明的构思、精神和范围的情况下，对本文描述的方法和在所述方法的步骤中或者步骤的顺序中进行变化。更具体地，将显而易见的是，某些化学和生理上均相关的试剂可以代替本文所述的试剂，同时将实现相同或相似的结果。所有这样的对于本领域技术人员而言显而易见的类似替代和修改被视为在由所附权利要求所限定的本发明的精神、范围及构思之内。
序列表
<110> 吴相坤
S·祖拉夫斯基
H·郑
G·祖拉夫斯基
<120> 用于治疗自身免疫和炎性病症的方法和组合物
<130> BHCS.P0416WO
<140> 未知
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<160> 114
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
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<212> PRT
<213> 智人
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gtgagccagg aagaccccga ggtccagttc aactggtacg tggatggcgt ggaggtgcat 900
aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag ttcaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 960
ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 1020
aaaggcctcc cgtcctccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagag 1080
ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccag gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg 1140
acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 1200
cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc 1260
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ggtaaagcta gtcagacccc caccaacacc atcagcgtga cccccaccaa caacagcacc 1440
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gagaacagct gcacccactt cccaggcaac ctgcctaaca tgcttcgaga tctccgagat 1560
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catcgatttc ttccctgtga aaacaagagc aaggccgtgg agcaggtgaa gaatgccttt 1860
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<213> 智人
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Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met
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<213> 智人
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1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
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100
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<212> PRT
<213> 智人
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Ala Gly Ala Thr Thr Thr Thr Cys Ala Gly Cys Thr Thr Cys Cys Thr
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Gly Thr Cys Ala Thr Ala Ala Thr Ala Thr Cys Cys Ala Gly Ala Gly
50 55 60
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<213> 智人
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Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr
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130 135 140
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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290 295 300
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305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
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Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Gly Lys Ala Ser Gln Thr Pro Thr Asn Thr Ile Ser Val Thr
450 455 460
Pro Thr Asn Asn Ser Thr Pro Thr Asn Asn Ser Asn Pro Lys Pro Asn
465 470 475 480
Pro Ala Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His
485 490 495
Phe Pro Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe
500 505 510
Ser Arg Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu
515 520 525
Leu Leu Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys
530 535 540
Gln Ala Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro
545 550 555 560
Gln Ala Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu
565 570 575
Gly Glu Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg
580 585 590
Phe Leu Pro Cys Glu Asn Lys Ser Lys Ala Val Glu Gln Val Lys Asn
595 600 605
Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met Ser Glu
610 615 620
Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met Lys Ile
625 630 635 640
Arg Asn
<210> 16
<211> 454
<212> PRT
<213> 智人
<400> 16
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Leu Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Thr Ile Val Asp Thr Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ser Ser His Tyr Tyr Gly Tyr Gly Tyr Gly Gly Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
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Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Gly Lys Ala Ser
450
<210> 17
<211> 124
<212> PRT
<213> 智人
<400> 17
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Leu Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Thr Ile Val Asp Thr Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Ser Ser His Tyr Tyr Gly Tyr Gly Tyr Gly Gly Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120
<210> 18
<211> 27
<212> PRT
<213> 智人
<400> 18
Gln Thr Pro Thr Asn Thr Ile Ser Val Thr Pro Thr Asn Asn Ser Thr
1 5 10 15
Pro Thr Asn Asn Ser Asn Pro Lys Pro Asn Pro
20 25
<210> 19
<211> 161
<212> PRT
<213> 智人
<400> 19
Ala Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe
1 5 10 15
Pro Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser
20 25 30
Arg Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu
35 40 45
Leu Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln
50 55 60
Ala Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln
65 70 75 80
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85 90 95
Glu Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe
100 105 110
Leu Pro Cys Glu Asn Lys Ser Lys Ala Val Glu Gln Val Lys Asn Ala
115 120 125
Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met Ser Glu Phe
130 135 140
Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met Lys Ile Arg
145 150 155 160
Asn
<210> 20
<211> 487
<212> DNA
<213> 智人
<400> 20
cgctagccca ggccagggca cccagtctga gaacagctgc acccacttcc caggcaacct 60
gcctaacatg cttcgagatc tccgagatgc cttcagcaga gtgaagactt tctttcaaat 120
gaaggatcag ctggacaact tgttgttaaa ggagtccttg ctggaggact ttaagggtta 180
cctgggttgc caagccttgt ctgagatgat ccagttttac ctggaggagg tgatgcccca 240
agctgagaac caagacccag acatcaaggc gcatgtgaac tccctggggg agaacctgaa 300
gaccctcagg ctgaggctac ggcgctgtca tcgatttctt ccctgtgaaa acaagagcaa 360
ggccgtggag caggtgaaga atgcctttaa taagctccaa gagaaaggca tctacaaagc 420
catgagtgag tttgacatct tcatcaacta catagaagcc tacatgacaa tgaagatacg 480
aaactga 487
<210> 21
<211> 1986
<212> DNA
<213> 智人
<400> 21
atgaacaggc ttacttcctc attgctgctg ctgattgtcc ctgcatatgt cctgtcccag 60
gttactctga aagagtctgg ccctgggata ttgcagccct cccagaccct cagtctgact 120
tgttctttct ctgggttttc actgagcact tctggtatgg gtctgagctg gattcgtcag 180
ccttcaggaa agggtctgga gtggctggca cacatttact gggatgatga caagcgctat 240
aacccatccc tgaagagccg gctcacaatc tccaaggata cctccagcaa ccaggttttc 300
ctcaagatca ccattgtgga cactgcagat gctgccacat actactgtgc tcgaagctcc 360
cattactacg gttatggcta cgggggatac ttcgatgtct ggggcgcagg gaccacggtc 420
accgtctcct cagccaaaac gaagggccca tccgtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 480
agcacctccg agagcacagc cgccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 540
gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 600
ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 660
ggcacgaaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 720
agagttgagt ccaaatatgg tcccccatgc ccaccctgcc cagcacctga gttcgaaggg 780
ggaccatcag tcttcctgtt ccccccaaaa cccaaggaca ctctcatgat ctcccggacc 840
cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg agccaggaag accccgaggt ccagttcaac 900
tggtacgtgg atggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagttc 960
aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaacggc 1020
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccgt cctccatcga gaaaaccatc 1080
tccaaagcca aagggcagcc ccgagagcca caggtgtaca ccctgccccc atcccaggag 1140
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac 1200
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1260
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaggc taaccgtgga caagagcagg 1320
tggcaggagg ggaatgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1380
acacagaaga gcctctccct gtctctgggt aaagctagtc agacccccac caacaccatc 1440
agcgtgaccc ccaccaacaa cagcaccccc accaacaaca gcaaccccaa gcccaacccc 1500
gctagcccag gccagggcac ccagtctgag aacagctgca cccacttccc aggcaacctg 1560
cctaacatgc ttcgagatct ccgagatgcc ttcagcagag tgaagacttt ctttcaaatg 1620
aaggatcagc tggacaactt gttgttaaag gagtccttgc tggaggactt taagggttac 1680
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gctgagaacc aagacccaga catcaaggcg catgtgaact ccctggggga gaacctgaag 1800
accctcaggc tgaggctacg gcgctgtcat cgatttcttc cctgtgaaaa caagagcaag 1860
gccgtggagc aggtgaagaa tgcctttaat aagctccaag agaaaggcat ctacaaagcc 1920
atgagtgagt ttgacatctt catcaactac atagaagcct acatgacaat gaagatacga 1980
aactga 1986
<210> 22
<211> 218
<212> PRT
<213> 智人
<400> 22
Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile His Ser Tyr
20 25 30
Gly Asn Ser Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 23
<211> 111
<212> PRT
<213> 智人
<400> 23
Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile His Ser Tyr
20 25 30
Gly Asn Ser Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 24
<211> 333
<212> DNA
<213> 智人
<400> 24
aacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60
atatcctgca gagccagtga aagtattcat agttatggca atagttttct gcactggtac 120
cagcagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagaatct 180
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cctgtggagg ctgatgatgc tgcaacctat tactgtcagc aaaataatga ggatccgtgg 300
acgttcggtg gaggcaccaa gctcgagatc aaa 333
<210> 25
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<400> 25
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly
20
<210> 26
<211> 60
<212> DNA
<213> 智人
<400> 26
atggagacag acacactcct gctatgggtg ctgctgctct gggttccagg ttccacaggt 60
<210> 27
<211> 717
<212> DNA
<213> 智人
<400> 27
atggagacag acacactcct gctatgggtg ctgctgctct gggttccagg ttccacaggt 60
aacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 120
atatcctgca gagccagtga aagtattcat agttatggca atagttttct gcactggtac 180
cagcagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagaatct 240
ggggtccctg ccaggttcag cggcagtggg tctaggacag acttcaccct caccattgat 300
cctgtggagg ctgatgatgc tgcaacctat tactgtcagc aaaataatga ggatccgtgg 360
acgttcggtg gaggcaccaa gctcgagatc aaacgaactg tggctgcacc atctgtcttc 420
atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 480
aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 540
ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 600
agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctatgc ctgcgaagtc 660
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttag 717
<210> 28
<211> 636
<212> PRT
<213> 智人
<400> 28
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Asn Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Arg Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Leu Pro Phe His Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser
435 440 445
Gln Thr Pro Thr Asn Thr Ile Ser Val Thr Pro Thr Asn Asn Ser Thr
450 455 460
Pro Thr Asn Asn Ser Asn Pro Lys Pro Asn Pro Ala Ser Pro Gly Gln
465 470 475 480
Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro Gly Asn Leu Pro
485 490 495
Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg Val Lys Thr Phe
500 505 510
Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu Lys Glu Ser Leu
515 520 525
Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala Leu Ser Glu Met
530 535 540
Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala Glu Asn Gln Asp
545 550 555 560
Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu Asn Leu Lys Thr
565 570 575
Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu Pro Cys Glu Asn
580 585 590
Lys Ser Lys Ala Val Glu Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln
595 600 605
Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn
610 615 620
Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met Lys Ile Arg Asn
625 630 635
<210> 29
<211> 448
<212> PRT
<213> 智人
<400> 29
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Asn Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Ser Arg Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser
435 440 445
<210> 30
<211> 118
<212> PRT
<213> 智人
<400> 30
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Asn Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Arg Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Leu Pro Phe His Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser
115
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 31
Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
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<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 32
Ala Tyr Ile Asn Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val
1 5 10 15
Lys
<210> 33
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 33
Arg Arg Gly Leu Pro Phe His Ala Met Asp
1 5 10
<210> 34
<211> 1968
<212> DNA
<213> 智人
<400> 34
atgaacttgg ggctcagctt gattttcctt gtccttgttt taaaaggtgt ccagtgtgaa 60
gtgaagctgg tggagtctgg gggaggctta gtgcagcccg gagggtccct gaaactctcc 120
tgtgcaacct ctggattcac tttcagtgac tattacatgt attgggttcg ccagactcca 180
gagaagaggc tggagtgggt cgcatacatt aattctggtg gtggtagcac ctattatcca 240
gacactgtaa agggccgatt caccatctcc agagacaatg ccaagaacac cctgtacctg 300
caaatgagcc ggctgaagtc tgaggacaca gccatgtatt actgtgcaag acgggggtta 360
ccgttccatg ctatggacta ttggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ctcagccaaa 420
acgaagggcc catccgtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 480
gccgccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 540
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 600
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc 660
tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gtccaaatat 720
ggtcccccat gcccaccctg cccagcacct gagttcgaag ggggaccatc agtcttcctg 780
ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 840
gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 900
gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 960
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 1020
gtctccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1080
ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1140
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1200
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1260
tccttcttcc tctacagcag gctaaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1320
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gagcctctcc 1380
ctgtctctgg gtaaagctag tcagaccccc accaacacca tcagcgtgac ccccaccaac 1440
aacagcaccc ccaccaacaa cagcaacccc aagcccaacc ccgctagccc aggccagggc 1500
acccagtctg agaacagctg cacccacttc ccaggcaacc tgcctaacat gcttcgagat 1560
ctccgagatg ccttcagcag agtgaagact ttctttcaaa tgaaggatca gctggacaac 1620
ttgttgttaa aggagtcctt gctggaggac tttaagggtt acctgggttg ccaagccttg 1680
tctgagatga tccagtttta cctggaggag gtgatgcccc aagctgagaa ccaagaccca 1740
gacatcaagg cgcatgtgaa ctccctgggg gagaacctga agaccctcag gctgaggcta 1800
cggcgctgtc atcgatttct tccctgtgaa aacaagagca aggccgtgga gcaggtgaag 1860
aatgccttta ataagctcca agagaaaggc atctacaaag ccatgagtga gtttgacatc 1920
ttcatcaact acatagaagc ctacatgaca atgaagatac gaaactga 1968
<210> 35
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 35
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Ile Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Gly Asn Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Lys Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 36
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 36
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Ile Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Gly Asn Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Lys Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<212> PRT
<213> 智人
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Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
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<212> PRT
<213> 智人
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Tyr Thr Ser Ile Leu His Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 39
Gln Gln Phe Asn Lys Leu Pro Pro Thr
1 5
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<212> DNA
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atgatgtcct ctgctcagtt ccttggtctc ctgttgctct gttttcaagg taccagatgt 60
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gatggaactg ttaaactcct gatctattac acatcaattt tacactcagg agtcccatca 240
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat tattctctca ccatcggcaa cctggaacct 300
gaagatattg ccacttacta ttgtcagcag tttaataagc ttcctccgac gttcggtgga 360
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tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 480
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 540
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 600
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctatgcct gcgaagtcac ccatcagggc 660
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 705
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 41
Arg Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pro Ser Val
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ala Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Thr Ile Asn Phe Ser Gly Asn Met Tyr Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Arg Ser Arg Val Thr Met Ser Ala Asp Met Ser Glu Asn Ser Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Lys Leu Asp Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Ala Gly His Leu Val Met Gly Phe Gly Ala His Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Lys Leu Val Ser Val Ser Pro Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
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Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
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Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro Gly Asn Leu
485 490 495
Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg Val Lys Thr
500 505 510
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Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala Leu Ser Glu
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Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala Glu Asn Gln
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Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu Asn Leu Lys
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Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu Pro Cys Glu
580 585 590
Asn Lys Ser Lys Ala Val Glu Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu
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Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met Lys Ile Arg Asn
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<210> 42
<211> 1992
<212> DNA
<213> 智人
<400> 42
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atacgaaact ga 1992
<210> 43
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 43
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<210> 44
<211> 705
<212> DNA
<213> 智人
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<212> PRT
<213> 智人
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Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Ser Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Asp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Met Trp Thr Gly Gly Gly Ala Asn Tyr Asn Ser Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Asn Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Asp Ala Val Arg Tyr Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
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Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
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Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
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Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
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385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
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Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
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His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 46
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
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Ser Leu Ser Ile Thr Cys Ser Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Asp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
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Gly Val Met Trp Thr Gly Gly Gly Ala Asn Tyr Asn Ser Ala Phe Met
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Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
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Arg Asp Ala Val Arg Tyr Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr
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Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 47
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
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Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr
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Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
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Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
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Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
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<213> 智人
<400> 48
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
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Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 49
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
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Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
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Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
Ala Ser
450
<210> 50
<211> 125
<212> PRT
<213> 智人
<400> 50
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Ser
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Arg Ala Val Leu Val Pro Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys
115 120 125
<210> 51
<211> 213
<212> PRT
<213> 智人
<400> 51
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Val Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Leu Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Leu Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Ile Leu Ala Ser Gly Val Pro Thr Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Ser Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
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Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
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Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
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195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 52
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1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Leu Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Leu Tyr
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50 55 60
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65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Ser Pro Phe Thr
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Phe Gly Ser Gly Thr Lys
100
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<213> 智人
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Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Asn Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
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Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
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Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
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Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
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260 265 270
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Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
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Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
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Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
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Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
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Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
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Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 54
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Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Lys
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<213> 智人
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
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Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
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<213> 智人
<400> 56
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
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Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
100
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<213> 智人
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Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Arg Trp Met
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Gly Trp Met Asp Thr Phe Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
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65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Ser Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
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Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
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Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala
435 440 445
Ser
<210> 58
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 58
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
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Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Arg Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asp Thr Phe Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
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Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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Ala Arg Gly Gly Ile Leu Arg Leu Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys
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<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 59
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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65 70 75 80
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100 105 110
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165 170 175
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195 200 205
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210
<210> 60
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 60
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Ala Leu Ser Ile Thr Ser Leu Gln Thr
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Cys Trp Thr Ser Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105
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<211> 445
<212> PRT
<213> 智人
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Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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Gly Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
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Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
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Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
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Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
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Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
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Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser
435 440 445
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 62
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
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<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 63
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<213> 智人
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<213> 智人
<400> 65
Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val
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20 25 30
His Trp Val Arg Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly Gly
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
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195 200 205
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275 280 285
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Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
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Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
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Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser
435 440 445
<210> 66
<211> 122
<212> PRT
<213> 智人
<400> 66
Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val
1 5 10 15
Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Thr Met
20 25 30
His Trp Val Arg Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly Gly
35 40 45
Ile Asn Pro Ile Asn Gly Gly Pro Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly
50 55 60
Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu
65 70 75 80
Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
Trp Asp Tyr Gly Ser Arg Asp Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys
115 120
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<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 67
Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Lys Ser Met Ser Met Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Glu Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr His Cys Gly Gln Thr Tyr Ser Tyr Ile Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
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<211> 105
<212> PRT
<213> 智人
<400> 68
Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Lys Ser Met Ser Met Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Glu Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr His Cys Gly Gln Thr Tyr Ser Tyr Ile Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu
100 105
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 69
Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr Ser
1 5 10 15
Val Lys Met Ser Cys Glu Ala Ala Arg Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Trp
20 25 30
Ile Gly Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Asp Ile Phe Pro Gly Gly Asp Tyr Thr Asn Tyr Asn Lys Lys Phe Lys
50 55 60
Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met
65 70 75 80
Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Asp Tyr Gly Gly Tyr Tyr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
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Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
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Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
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Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
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Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
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Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
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Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
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Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 70
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly
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Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Asn Leu Leu Tyr Ser
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Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Tyr Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
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115 120 125
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130 135 140
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Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 71
Ala Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp
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Leu Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
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Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
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Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
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Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
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Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
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Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
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Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
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Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
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Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
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370 375 380
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385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 72
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly
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20 25 30
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35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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65 70 75 80
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Ser Tyr Asn Leu Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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<213> 智人
<400> 73
Met Glu Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
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Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser
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195 200
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 74
Met Met Ser Ser Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Leu Leu Cys Phe Gln
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Gly Thr Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser
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Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp
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Ile Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val
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Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
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Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
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<213> 智人
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Val Ile Met Ser Arg Gly Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile
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50 55 60
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Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu
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Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
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<213> 智人
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Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
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Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Lys
180 185 190
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 77
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
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65 70 75 80
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<213> 智人
<400> 78
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Leu Ala Arg Pro Gly Ala
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly
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20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
85 90 95
Thr His Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu
100 105 110
<210> 82
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 82
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Gly Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ala Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
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Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
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Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
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Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
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275 280 285
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325 330 335
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340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
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Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
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Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser
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<213> 智人
<400> 83
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Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Gly Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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115
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 84
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1 5 10 15
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20 25 30
Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
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165 170 175
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Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> 智人
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Lys Leu Leu Ile Tyr Val Ala Ser Lys Gln Gly Ser Gly Val Pro Ala
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Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His
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Glu Val Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu
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<213> 智人
<400> 86
Glu Ile Gln Leu Gln Gln Thr Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Asp Tyr
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Gly Asn Ile Ser Pro Tyr Tyr Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Leu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
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Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Ala Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Ser
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Gly Ala Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Lys
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<213> 智人
<400> 88
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
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115 120 125
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<213> 智人
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1 5 10 15
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<213> 智人
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Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
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405 410 415
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420 425 430
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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450 455 460
Lys Ala Ser
465
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 91
Met Ser Val Leu Thr Gln Val Leu Ala Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
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20 25 30
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35 40 45
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100 105 110
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130 135 140
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180 185 190
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Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 92
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1 5 10 15
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Lys Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
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Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
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Ser
465
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 93
Met Thr Met Phe Ser Leu Ala Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu Cys
1 5 10 15
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65 70 75 80
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100 105 110
Ser Gly Asn Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
195 200 205
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
210 215 220
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 94
<211> 467
<212> PRT
<213> 智人
<400> 94
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ala Gln Ala Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys
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Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asn Tyr Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Lys Trp Val Gly Trp Ile Asn Thr Phe Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Val
65 70 75 80
Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Asn Phe Arg Tyr Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
225 230 235 240
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro
245 250 255
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
260 265 270
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
275 280 285
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
290 295 300
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
305 310 315 320
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
325 330 335
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
340 345 350
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
355 360 365
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370 375 380
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Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
405 410 415
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
420 425 430
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
435 440 445
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450 455 460
Lys Ala Ser
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<211> 234
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<213> 智人
<400> 95
Met Ser Val Leu Thr Gln Val Leu Ala Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
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20 25 30
Ala Ser Val Gly Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gly Asn
35 40 45
Ile Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro
50 55 60
Gln Leu Leu Val Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Gly Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp
100 105 110
Ser Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 96
<211> 469
<212> PRT
<213> 智人
<400> 96
Met Met Gly Trp Ser Tyr Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr
1 5 10 15
Asp Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val
20 25 30
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
35 40 45
Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Glu Gly
50 55 60
Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asn Pro Ser Tyr Gly Arg Thr Asp Tyr
65 70 75 80
Asn Glu Lys Phe Lys Asn Lys Ala Thr Leu Thr Val Ala Lys Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Ser Phe Ala
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Lys
130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
145 150 155 160
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
180 185 190
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
195 200 205
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn
210 215 220
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser
225 230 235 240
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
275 280 285
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Gly Lys Ala Ser
465
<210> 97
<211> 235
<212> PRT
<213> 智人
<400> 97
Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Phe Leu Leu Met Ser Ala Ser
1 5 10 15
Val Ile Met Ser Arg Gly Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu
20 25 30
Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser
35 40 45
Ser Asn Ile Ser Tyr Met Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Ser Ser
50 55 60
Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Thr
85 90 95
Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Cys Cys Gln Gln Trp
100 105 110
Ser Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
130 135 140
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
165 170 175
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
180 185 190
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
195 200 205
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
210 215 220
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
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<211> 235
<212> PRT
<213> 智人
<400> 98
Met Asp Phe Arg Val Gln Ile Phe Ser Phe Leu Leu Met Ser Ala Ser
1 5 10 15
Val Ile Met Ser Arg Gly Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu
20 25 30
Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser
35 40 45
Ser Asn Ile Ser Tyr Met Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Ser Ser
50 55 60
Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp
100 105 110
Ser Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
130 135 140
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
165 170 175
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
180 185 190
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
195 200 205
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
210 215 220
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 99
<211> 465
<212> PRT
<213> 智人
<400> 99
Met Glu Cys Asn Trp Ile Leu Pro Phe Ile Leu Ser Val Ile Ser Gly
1 5 10 15
Val Tyr Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Leu Ala Arg
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Asn Met Ser Cys Lys Ala Ala Gly Tyr Ser Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Trp Val Tyr Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Ala Ile Tyr Pro Lys Asn Ser Arg Thr Ser Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Gln Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Val Thr Ser Ala Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Asn Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Thr Arg Pro His Tyr Asp Ser Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
145 150 155 160
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
165 170 175
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
180 185 190
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
195 200 205
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
210 215 220
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
225 230 235 240
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val
245 250 255
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
260 265 270
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
275 280 285
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
290 295 300
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
305 310 315 320
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
325 330 335
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
340 345 350
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
355 360 365
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
370 375 380
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
385 390 395 400
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
405 410 415
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
420 425 430
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
435 440 445
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala
450 455 460
Ser
465
<210> 100
<211> 238
<212> PRT
<213> 智人
<400> 100
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser
35 40 45
Val Asp Ser Tyr Gly Ile Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Gln Glu Ser
65 70 75 80
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Asn Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 101
<211> 473
<212> PRT
<213> 智人
<400> 101
Asn Arg Leu Thr Ser Ser Leu Leu Leu Leu Ile Val Pro Ala Tyr Val
1 5 10 15
Leu Ser Gln Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln
20 25 30
Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu
35 40 45
Ser Thr Ser Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr
65 70 75 80
Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Phe Lys Asp Pro Ser Ser
85 90 95
Asn Gln Val Phe Leu Arg Ile Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Ser His Tyr Tyr Gly Ser Thr Tyr Gly
115 120 125
Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
145 150 155 160
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
165 170 175
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
180 185 190
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
195 200 205
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
210 215 220
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
225 230 235 240
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
340 345 350
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser
465 470
<210> 102
<211> 238
<212> PRT
<213> 智人
<400> 102
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Gly Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ser Phe Thr
20 25 30
Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser
35 40 45
Val His Ser Tyr Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Val Glu Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Gln Gln Asn Ser Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 103
<211> 465
<212> PRT
<213> 智人
<400> 103
Met Glu Trp Thr Trp Val Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Met Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Ser Thr Tyr Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Arg Thr Asn Asp Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Lys
85 90 95
Lys Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Gly Tyr Ser Phe Ala Phe Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Leu Val Ser Val Ser Ala Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
145 150 155 160
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
165 170 175
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
180 185 190
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
195 200 205
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
210 215 220
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
225 230 235 240
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val
245 250 255
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
260 265 270
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
275 280 285
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
290 295 300
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
305 310 315 320
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
325 330 335
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
340 345 350
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
355 360 365
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
370 375 380
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
385 390 395 400
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
405 410 415
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
420 425 430
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
435 440 445
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala
450 455 460
Ser
465
<210> 104
<211> 236
<212> PRT
<213> 智人
<400> 104
Met Thr Met Phe Ser Leu Ala Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu Cys
1 5 10 15
Val Ser Asp Ser Arg Ala Glu Thr Thr Val Thr Gln Ser Pro Ala Ser
20 25 30
Leu Ser Met Ala Ile Gly Glu Lys Val Thr Ile Arg Cys Val Thr Ser
35 40 45
Thr Asp Ile Asp Asp Asp Val Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu
50 55 60
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Glu Gly Asn Thr Leu Arg Ala Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Ser Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Val Phe Thr
85 90 95
Ile Glu Asn Met Leu Ser Glu Asp Val Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln
100 105 110
Ser Gly Asn Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
115 120 125
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
130 135 140
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
145 150 155 160
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
165 170 175
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
180 185 190
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
195 200 205
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
210 215 220
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 105
<211> 467
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (309)..(309)
<223> Xaa 可以是天然存在的任何氨基酸
<400> 105
Met Lys Cys Ser Trp Val Ile Phe Phe Leu Met Ala Val Val Thr Gly
1 5 10 15
Val Asn Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg
20 25 30
Pro Gly Ala Leu Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile
35 40 45
Asn Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Arg Ile Gly Trp Ile Asp Pro Asp Asn Gly Asn Thr Ile Tyr Asp
65 70 75 80
Pro Lys Phe Gln Gly Lys Ala Ser Ile Thr Ala Asp Thr Ser Pro Asn
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Arg Ser Pro Met Val Thr Thr Gly Phe Val
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Val Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Lys
130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
145 150 155 160
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
180 185 190
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
195 200 205
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn
210 215 220
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser
225 230 235 240
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
275 280 285
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Xaa Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Gly Lys
465
<210> 106
<211> 238
<212> PRT
<213> 智人
<400> 106
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Ile Val Leu Ile Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser
35 40 45
Val Asp Ser Tyr Val Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Leu Glu Ser
65 70 75 80
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Asn Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 107
<211> 446
<212> PRT
<213> 智人
<400> 107
Gln Val Gln Leu Arg Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Val Ile Ser Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Thr Tyr Tyr Asn Tyr Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser
435 440 445
<210> 108
<211> 81
<212> PRT
<213> 智人
<400> 108
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
1 5 10 15
Val Ile Ser Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
20 25 30
Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Tyr Asn Glu Asn Phe
35 40 45
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
50 55 60
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
65 70 75 80
Ala
<210> 109
<211> 219
<212> PRT
<213> 智人
<400> 109
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Arg Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Leu Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 110
<211> 76
<212> PRT
<213> 智人
<400> 110
Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly
1 5 10 15
Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys
20 25 30
Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg
35 40 45
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg
50 55 60
Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Leu Tyr Phe Cys Ser
65 70 75
<210> 111
<211> 469
<212> PRT
<213> 智人
<400> 111
Met Thr Leu Asn Met Leu Leu Gly Leu Arg Trp Val Phe Phe Val Val
1 5 10 15
Phe Tyr Gln Gly Val His Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
35 40 45
Gly Leu Thr Phe Asn Ile Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
50 55 60
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Asn Lys Ser Asn Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
85 90 95
Arg Asp Asp Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
100 105 110
Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Val Gly Arg Asp Trp Phe Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Lys
130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
145 150 155 160
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
180 185 190
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
195 200 205
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn
210 215 220
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser
225 230 235 240
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
275 280 285
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Gly Lys Ala Ser
465
<210> 112
<211> 82
<212> PRT
<213> 智人
<400> 112
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Asn Ile Tyr
1 5 10 15
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
20 25 30
Ala Arg Ile Arg Asn Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
35 40 45
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Leu
50 55 60
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr
65 70 75 80
Tyr Cys
<210> 113
<211> 235
<212> PRT
<213> 智人
<400> 113
Met Ala Trp Ile Ser Leu Ile Leu Ser Leu Leu Ala Leu Ser Ser Gly
1 5 10 15
Ala Ile Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser
20 25 30
Pro Gly Glu Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val
35 40 45
Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu
50 55 60
Phe Thr Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Val Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile
85 90 95
Thr Gly Ala Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp
100 105 110
Tyr Ser Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
130 135 140
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
165 170 175
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
180 185 190
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
195 200 205
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
210 215 220
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 114
<211> 74
<212> PRT
<213> 智人
<400> 114
Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn
1 5 10 15
Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly Leu
20 25 30
Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Val Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
35 40 45
Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln
50 55 60
Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala
65 70

Claims (191)

1.一种诱导有其需要的受试者的免疫耐受的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体或其片段。
2.一种用于预防或治疗有其需要的受试者的移植物抗宿主病的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的连接到IL-10的DC-ASGPR或其片段。
3.权利要求2所述的方法，其中所述抗DC-ASGPR抗体是具有三个重链CDR和三个轻链CDR的人源化抗体，所述CDR来自选自以下的抗DC-ASGPR重链和轻链可变区对的可变区：SEQID NO:3和8、SEQ ID NO:58和60、SEQ ID NO:62和64或SEQ ID NO:66和68；或是具有三个重链CDR和三个轻链CDR的人源化抗体，所述CDR来自选自以下的抗DC-ASGPR重链和轻链对的重链和轻链：SEQ ID NO:69和70和SEQ ID NO:71和72。
4.一种用于抑制有其需要的受试者的炎性或自身免疫应答的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的可操作地连接到IL-10的靶向抗原呈递细胞(APC)的抗体或其片段。
5.一种抑制具有炎性应答或处于患上炎性应答的风险的受试者的T细胞应答的方法，其给予所述受试者治疗有效量的可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体或其片段。
6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述靶向APC的抗体靶向朗格汉斯细胞、巨噬细胞、树突细胞、B细胞和外周血单核细胞中的一种或多种APC。
7.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述靶向APC的抗体选自特异性结合于以下的抗体：MHC I类、MHC II类、CD1d、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASGPR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、甘露糖受体、Langerin、DECTIN-1、B7-1、B7-2、IFN-γ受体、IL-2受体、ICAM-1、Fcγ受体、LOX-1和ASPGR。
8.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述靶向APC的抗体靶向朗格汉斯细胞。
9.权利要求8所述的方法，其中所述靶向APC的抗体包括抗Langerin。
10.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述靶向APC的抗体靶向巨噬细胞。
11.权利要求10所述的方法，其中所述靶向APC的抗体包括抗MARCO。
12.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述靶向APC的抗体靶向靶向树突细胞、B细胞和巨噬细胞中的一种或多种APC。
13.权利要求12所述的方法，其中所述靶向APC的抗体靶向树突细胞。
14.权利要求12或13所述的方法，其中所述靶向APC的抗体包括抗CD40。
15.权利要求14所述的方法，其中所述抗CD40抗体包括抗CD40克隆12E12或其片段。
16.权利要求15所述的方法，其中所述抗CD40抗体包括一个或多个具有SEQ ID NO:31-33或37-39的序列的CDR。
17.权利要求14-16中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体包括包含一个或多个SEQ ID NO:31-33的CDR的重链。
18.权利要求14-17中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体包括包含一个或多个SEQ ID NO:37-39的CDR的轻链。
19.权利要求14-18中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体是包含重链的人源化抗体，所述重链包含三个CDR，其中CDR1包含SEQ ID NO:31，CDR2包含SEQ ID NO:32，以及CDR3包含SEQ ID NO:33。
20.权利要求14-19中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体是包含轻链的人源化抗体，所述轻链包含三个CDR，其中CDR1包含SEQ ID NO:37，CDR2包含SEQ ID NO:38，以及CDR3包含SEQ ID NO:39。
21.权利要求12或13所述的方法，其中所述靶向APC的抗体包含抗DC-ASGPR。
22.权利要求21所述的方法，其中所述抗体包含可变区，所述可变区包含选自SEQ IDNO:3、8、62、64、66或68的序列的氨基酸序列。
23.权利要求21或22所述的方法，其中所述抗体包括具有选自SEQ ID NO:1、7、61、63、65、67或69-72的序列的氨基酸序列的重链或轻链。
24.权利要求21所述的方法，其中所述抗体包括一个或多个来自SEQ ID NO:1、3、7、8、61、62、63、64、65、66、67或68-72的可变区、重链或轻链的CDR。
25.权利要求12或13所述的方法，其中所述靶向APC的抗体包括抗Dectin-1。
26.权利要求12或13所述的方法，其中所述靶向APC的抗体包括抗DCIR。
27.权利要求26所述的方法，其中所述抗DCIR抗体包括抗DCIR克隆9E8或其片段。
28.权利要求27所述的方法，其中所述抗DCIR抗体包括一个或多个具有SEQ ID NO:18-20或24-26的序列的CDR。
29.权利要求26-28中任一项所述的方法，其中所述抗DCIR抗体包含重链，所述重链包含一个或多个SEQ ID NO:18-20的CDR。
30.权利要求26-29中任一项所述的方法，其中所述抗DCIR抗体包含轻链，所述轻链包含一个或多个SEQ ID NO:24-26的CDR。
31.权利要求26-30中任一项所述的方法，其中所述抗DCIR抗体是包含重链的人源化抗体，所述重链包含三个来自抗DCIR 9E8重链的可变区(SEQ ID NO:17)的CDR。
32.权利要求26-31中任一项所述的方法，其中所述抗DCIR抗体是包含轻链的人源化抗体，所述轻链包含三个来自抗DCIR 9E8轻链的可变区(SEQ ID NO:23)的CDR。
33.权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述抗体是人抗体、人源化抗体、重组抗体、双特异性抗体、嵌合抗体、纳米抗体、DARPin、抗体衍生物、镶饰抗体、双价抗体、单克隆抗体或多克隆抗体。
34.权利要求33所述的方法，其中所述抗体是人源化抗体。
35.权利要求1-34中任一项所述的方法，其中所述受试者是人受试者。
36.权利要求3-35中任一项所述的方法，其中所述受试者患自身免疫疾病或炎性障碍。
37.权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者患有炎症。
38.权利要求37所述的方法，其中所述炎症是急性的。
39.权利要求37所述的方法，其中所述炎症是慢性的。
40.权利要求36所述的方法，其中所述自身免疫疾病或炎性障碍选自类风湿性关节炎、过敏、哮喘、全身发病型幼年关节炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、1型糖尿病、移植排斥、移植物抗宿主病、结肠炎和克罗恩氏病。
41.权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述受试者是将接受或已经接受移植的组织的受试者。
42.权利要求41所述的方法，其中所述受试者患有源自移植的组织的并发症，其中所述并发症是移植排斥。
43.权利要求41所述的方法，其中所述受试者患有源自移植的组织的并发症，其中所述并发症是GVHD。
44.权利要求41-43中任一项所述的方法，其中在组织移植之前给予所述可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体或其片段。
45.权利要求44所述的方法，其中所述方法还包括预防与移植的组织有关的并发症，其中所述并发症包括GVHD或移植排斥。
46.权利要求41-43中任一项所述的方法，其中在组织移植之后给予所述可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体或其片段。
47.权利要求46所述的方法，其中所述方法还包括治疗源自移植的组织的并发症，其中所述并发症包括GVHD或移植排斥。
48.权利要求1-47中任一项所述的方法，其中以有效维持受试者的病原体特异性免疫的量给予所述可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体或其片段。
49.权利要求1-48中任一项所述的方法，其中IL-10共价连接到所述抗体。
50.权利要求1-49中任一项所述的方法，其中IL-10通过肽键共价连接到所述抗体。
51.权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述抗体通过结合多肽可操作地连接到IL-10。
52.权利要求51所述的方法，其中所述结合多肽是锚定蛋白和粘连蛋白。
53.权利要求1-52中任一项所述的方法，其中所述方法还包括给予抗原。
54.权利要求53所述的方法，其中所述抗原可操作地连接到靶向APC的抗体。
55.权利要求53所述的方法，其中所述抗原可操作地连接到IL-10。
56.权利要求53-55中任一项所述的方法，其中所述抗原共价连接到所述靶向APC的抗体、其抗原结合片段或IL-10。
57.权利要求53-55中任一项所述的方法，其中所述抗原通过结合多肽可操作地连接到所述靶向APC的抗体、其抗原结合片段或IL-10。
58.权利要求57所述的方法，其中所述结合多肽是锚定蛋白和粘连蛋白。
59.权利要求1-58中任一项所述的方法，其中所述可操作地连接到IL-10的抗体经口、静脉内、皮下、皮内、肌内、鼻内、通过注射、通过吸入、经粘膜和/或通过使用雾化器给予。
60.权利要求1-59中任一项所述的方法，其中所述IL-10包括具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的肽或其片段。
61.权利要求1-60中任一项所述的方法，其中所述抗体还包括修饰。
62.权利要求61所述的方法，其中所述修饰是VH和/或VL CDR 1、CDR2和/或CDR 3区域内的保守的氨基酸突变。
63.权利要求61所述的方法，其中所述修饰为在Fc铰链区中的保守的氨基酸突变。
64.权利要求61所述的方法，其中所述修饰是聚乙二醇化。
65.权利要求61所述的方法，其中所述修饰是缀合于血清蛋白。
66.权利要求61所述的方法，其中所述修饰是缀合于人血清白蛋白。
67.权利要求61所述的方法，其中所述修饰是缀合于可检测标记。
68.权利要求61所述的方法，其中所述修饰是缀合于诊断试剂。
69.权利要求61所述的方法，其中所述修饰是缀合于酶。
70.权利要求61所述的方法，其中所述修饰是缀合于荧光、发光或生物发光材料。
71.权利要求61所述的方法，其中所述修饰是缀合于放射性材料。
72.权利要求61所述的方法，其中所述修饰是缀合于治疗剂。
73.一种用于抑制有其需要的受试者的炎性或自身免疫应答的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的可操作地连接到IL-10的抗CD40抗体或其片段，其中所述抗CD40是具有三个重链CDR和三个轻链CDR的人源化抗体，所述三个重链CDR包含SEQ ID NO:31(CDR1)、SEQ ID NO:32(CDR2)和SEQ ID NO:33(CDR3)的氨基酸序列，所述三个轻链CDR包含SEQ IDNO:37(CDR1)、SEQ ID NO:38(CDR2)和SEQ ID NO:39(CDR3)的氨基酸序列。
74.一种用于抑制有其需要的受试者的炎性或自身免疫应答的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的可操作地连接到IL-10的抗DCIR抗体或其片段，其中所述抗DCIR是具有三个重链CDR和三个轻链CDR的人源化抗体，所述三个重链CDR来自抗DCIR 9E8重链的可变区(SEQ ID NO:17)，三个轻链CDR来自抗DCIR 9E8轻链的可变区(SEQ ID NO:23)。
75.一种用于抑制有其需要的受试者的炎性或自身免疫应答的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的可操作地连接到IL-10的抗DC-ASGPR抗体或其片段，其中所述抗DC-ASGPR抗体是具有三个重链CDR和三个轻链CDR的人源化抗体，所述三个重链CDR和三个轻链CDR来自选自以下的抗DC-ASGPR重链和轻链可变区对的可变区：SEQ ID NO:3和8、SEQ IDNO:58和60、SEQ ID NO:62和64或SEQ ID NO:66和68；或是具有三个重链CDR和三个轻链CDR的人源化抗体，所述三个重链CDR和三个轻链CDR来自选自以下的抗DC-ASGPR重链和轻链对的重链和轻链：SEQ ID NO:69和70和SEQ ID NO:71和72。
76.一种药物组合物，其包含可操作地连接到IL-10的靶向抗原呈递细胞(APC)的抗体或其片段。
77.权利要求76所述的药物组合物，其中所述靶向APC的抗体靶向朗格汉斯细胞、巨噬细胞、树突细胞、B细胞和外周血单核细胞中的一种或多种APC。
78.权利要求76或77所述的药物组合物，其中所述靶向APC的抗体选自特异性结合于以下的抗体：MHC I类、MHC II类、CD1d、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASGPR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、甘露糖受体、Langerin、DECTIN-1、B7-1、B7-2、IFN-γ受体、IL-2受体、ICAM-1、Fcγ受体、LOX-1和ASPGR。
79.权利要求76-78中任一项所述的药物组合物，其中所述靶向APC的抗体靶向朗格汉斯细胞。
80.权利要求79所述的药物组合物，其中所述靶向APC的抗体包括抗Langerin。
81.权利要求76-78中任一项所述的药物组合物，其中所述靶向APC的抗体靶向巨噬细胞。
82.权利要求81所述的药物组合物，其中所述靶向APC的抗体包括抗MARCO。
83.权利要求76-78中任一项所述的药物组合物，其中所述靶向APC的抗体靶向树突细胞、B细胞和巨噬细胞中的一种或多种APC。
84.权利要求83所述的药物组合物，其中所述靶向APC的抗体靶向树突细胞。
85.权利要求83或84所述的药物组合物，其中所述靶向APC的抗体包括抗CD40。
86.权利要求85所述的药物组合物，其中所述抗CD40抗体包括抗CD40克隆12E12或其片段。
87.权利要求86所述的药物组合物，其中所述抗CD40抗体包括一个或多个具有SEQ IDNO:31-33或37-39的序列的CDR。
88.权利要求85-87中任一项所述的药物组合物，其中所述抗CD40抗体包含重链，所述重链包含一个或多个SEQ ID NO:31-33的CDR。
89.权利要求85-88中任一项所述的药物组合物，其中所述抗CD40抗体包含轻链，所述轻链包含一个或多个SEQ ID NO:37-39的CDR。
90.权利要求85-89中任一项所述的药物组合物，其中所述抗CD40抗体是包含重链的人源化抗体，所述重链包含三个CDR，其中CDR1包含SEQ ID NO:31，CDR2包含SEQ ID NO:32，以及CDR3包含SEQ ID NO:33。
91.权利要求85-90中任一项所述的药物组合物，其中所述抗CD40抗体是包含轻链的人源化抗体，所述轻链包含三个CDR，其中CDR1包含SEQ ID NO:37，CDR2包含SEQ ID NO:38，以及CDR3包含SEQ ID NO:39。
92.权利要求83或84所述的药物组合物，其中所述靶向APC的抗体包括抗DC-ASGPR。
93.权利要求92所述的药物组合物，其中所述抗体包括可变区，所述可变区包含选自SEQ ID NO:3、8、62、64、66或68的序列的氨基酸序列。
94.权利要求92或93所述的药物组合物，其中所述抗体包括具有选自SEQ ID NO:1、7、61、63、65、67或69-72的序列的氨基酸序列的重链或轻链。
95.权利要求92所述的药物组合物，其中所述抗体包括一个或多个来自SEQ ID NO:1、3、7、8、61、62、63、64、65、66、67或68-72的可变区、重链或轻链的CDR。
96.权利要求83或84所述的药物组合物，其中所述靶向APC的抗体包括抗Dectin-1。
97.权利要求83或84所述的药物组合物，其中所述靶向APC的抗体包括抗DCIR。
98.权利要求97所述的药物组合物，其中所述抗DCIR抗体包括抗DCIR克隆9E8或其片段。
99.权利要求98所述的药物组合物，其中所述抗DCIR抗体包括一个或多个具有SEQ IDNO:18-20或24-26的序列的CDR。
100.权利要求97-99中任一项所述的药物组合物，其中所述抗DCIR抗体包含重链，所述重链包含一个或多个SEQ ID NO:18-20的CDR。
101.权利要求97-100中任一项所述的药物组合物，其中所述抗CD40抗体包含轻链，所述轻链包含一个或多个SEQ ID NO:24-26的CDR。
102.权利要求98-101中任一项所述的药物组合物，其中所述抗DCIR抗体是包含重链的人源化抗体，所述重链包含三个来自抗DCIR 9E8重链的可变区(SEQ ID NO:17)的CDR。
103.权利要求98-102中任一项所述的药物组合物，其中所述抗DCIR抗体是包含轻链的人源化抗体，所述轻链包含三个来自抗DCIR 9E8轻链的可变区(SEQ ID NO:23)的CDR。
104.权利要求76-103中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体是人抗体、人源化抗体、重组抗体、双特异性抗体、嵌合抗体、纳米抗体、DARPin、抗体衍生物、镶饰抗体、双价抗体、单克隆抗体或多克隆抗体。
105.权利要求104所述的药物组合物，其中所述抗体是人源化抗体。
106.权利要求76-105中任一项所述的药物组合物，其中IL-10共价连接到所述抗体。
107.权利要求76-106中任一项所述的药物组合物，其中IL-10通过肽键共价连接到所述抗体。
108.权利要求86-105中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体通过结合多肽可操作地连接到IL-10。
109.权利要求108所述的药物组合物，其中所述结合多肽是锚定蛋白和粘连蛋白。
110.权利要求76-109中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物还包括抗原。
111.权利要求110所述的药物组合物，其中所述抗原可操作地连接到靶向APC的抗体。
112.权利要求110所述的药物组合物，其中所述抗原可操作地连接到IL-10。
113.权利要求110-112中任一项所述的药物组合物，其中所述抗原共价连接到所述靶向APC的抗体、其抗原结合片段或IL-10。
114.权利要求110-112中任一项所述的药物组合物，其中所述抗原通过结合多肽可操作地连接到所述靶向APC的抗体、其抗原结合片段或IL-10。
115.权利要求114所述的药物组合物，其中所述结合多肽是锚定蛋白和粘连蛋白。
116.权利要求76-115中任一项所述的药物组合物，其中配制所述组合物用于经口、静脉内、皮下、皮内、肌内、经粘膜或经鼻给予或通过注射、吸入或雾化器给予。
117.权利要求76-116中任一项所述的药物组合物，其中所述IL-10包括具有SEQ IDNO:5的氨基酸序列的肽或其片段。
118.权利要求76-116中任一项所述的药物组合物，其中所述靶向APC的抗体还包括修饰。
119.权利要求118所述的药物组合物，其中所述修饰是VH和/或VL CDR 1、CDR 2和/或CDR 3区域内的保守的氨基酸突变。
120.权利要求118所述的药物组合物，其中所述修饰为在Fc铰链区中的保守的氨基酸突变。
121.权利要求118所述的药物组合物，其中所述修饰是聚乙二醇化。
122.权利要求118所述的药物组合物，其中所述修饰是缀合于血清蛋白。
123.权利要求118所述的药物组合物，其中所述修饰是缀合于人血清白蛋白。
124.权利要求118所述的药物组合物，其中所述修饰是缀合于可检测标记。
125.权利要求118所述的药物组合物，其中所述修饰是缀合于诊断试剂。
126.权利要求118所述的药物组合物，其中所述修饰是缀合于酶。
127.权利要求118所述的药物组合物，其中所述修饰是缀合于荧光、发光或生物发光材料。
128.权利要求118所述的药物组合物，其中所述修饰是缀合于放射性材料。
129.权利要求118所述的药物组合物，其中所述修饰是缀合于治疗剂。
130.一种药物组合物，其包含可操作地连接到IL-10的抗CD40抗体或其片段，其中所述抗CD40是具有三个重链CDR和三个轻链CDR的人源化抗体，所述三个重链CDR包含SEQ IDNO:31(CDR1)、SEQ ID NO:32(CDR2)和SEQ ID NO:33(CDR3)的氨基酸序列，所述三个轻链CDR包含SEQ ID NO:37(CDR1)、SEQ ID NO:38(CDR2)和SEQ ID NO:39(CDR3)的氨基酸序列。
131.一种药物组合物，其包含可操作地连接到IL-10的抗DCIR抗体或其片段，其中所述抗DCIR是具有三个重链CDR和三个轻链CDR的人源化抗体，所述三个重链CDR来自抗DCIR9E8重链的可变区(SEQ ID NO:17)，所述三个轻链CDR来自抗DCIR 9E8轻链的可变区(SEQID NO:23)。
132.权利要求76-131中任一项所述的药物组合物，其用于预防或治疗自身免疫疾病或炎性病症的方法。
133.权利要求76-131中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗或预防自身免疫或炎性障碍的药物中的用途。
134.一种诱导有其需要的受试者的免疫耐受的方法，其包括给予所述受试者权利要求76-131中任一项所述的组合物。
135.一种用于在有其需要的受试者中产生抗致病性抗原特异性T调节细胞的方法，其包括给予所述受试者抗DC-ASGPR抗体或其抗原结合片段。
136.一种用于降低有其需要的患者的致病性T细胞应答的方法，其包括给予所述患者抗DC-ASGPR抗体或其抗原结合片段。
137.一种用于预防或治疗有其需要的受试者的GVHD的方法，其包括给予所述受试者抗DC-ASGPR抗体或其抗原结合片段。
138.一种用于预防或治疗有其需要的受试者的移植排斥的方法，其包括给予所述受试者抗DC-ASGPR抗体或其抗原结合片段。
139.权利要求135-138中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段特异结合于DC-ASGPR并激活DC-ASGPR。
140.权利要求139所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段结合于人DC-ASGPR。
141.权利要求135-140中任一项所述的方法，其中所述抗体是人抗体、人源化抗体、重组抗体、双特异性抗体、嵌合抗体、纳米抗体、DARPin、抗体衍生物、镶饰抗体、双价抗体、单克隆抗体或多克隆抗体。
142.权利要求141所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。
143.权利要求141所述的方法，其中所述抗体是人源化抗体。
144.权利要求141所述的方法，其中所述抗体是小鼠/人嵌合抗体。
145.权利要求135-144中任一项所述的方法，其中所述抗体包括包含选自SEQ ID NO:3、8、58、60、62、64、66和68的序列的氨基酸序列的可变区。
146.权利要求135-145中任一项所述的方法，其中所述抗体包括一个或多个具有对应于SEQ ID NO:3、8、58、60、62、64、66和68中任一个的氨基酸序列的可变区的CDR。
147.权利要求135-146中任一项所述的方法，其中所述抗体包括具有选自SEQ ID NO:2、7、57、59、61、63、65、67和69-72的序列的氨基酸序列的重链或轻链。
148.权利要求135-147中任一项所述的方法，其中所述抗体包括一个或多个来自具有选自SEQ ID NO:2、7、57、59、61、63、65、67和69-72的序列的氨基酸序列的重链或轻链的CDR。
149.权利要求135-148中任一项所述的方法，其中所述抗体包括γ4恒定区。
150.权利要求149所述的方法，其中所述γ4恒定区包括在残基235处亮氨酸被谷氨酸替换。
151.权利要求149或150所述的方法，其中所述γ4恒定区包括在铰链区中的残基228处丝氨酸被脯氨酸替换。
152.权利要求135-151中任一项所述的方法，其中所述抗体包括人κ链。
153.权利要求135-152中任一项所述的方法，其中所述受试者是人受试者。
154.权利要求153所述的方法，其中所述受试者处于患上由致病性T细胞应答介导的疾病的风险。
155.权利要求135-154中任一项所述的方法，其中所述受试者具有自身免疫疾病或自身炎性疾病。
156.权利要求155所述的方法，其中所述自身免疫疾病或自身炎性疾病选自类风湿性关节炎、过敏、哮喘、全身发病型幼年关节炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮和克罗恩氏病。
157.权利要求135-156中任一项所述的方法，其中所述受试者是将接受或已经接受移植的组织的受试者。
158.权利要求157所述的方法，其中所述受试者具有源自移植的组织的并发症，其中所述并发症是移植排斥。
159.权利要求157所述的方法，其中所述受试者具有源自移植的组织的并发症，其中所述并发症是GVHD。
160.权利要求157-159中任一项所述的方法，其中在组织移植之前给予抗体或其抗原结合片段。
161.权利要求160所述的方法，其中所述方法还包括预防与移植的组织有关的并发症，其中所述并发症包括GVHD或移植排斥。
162.权利要求157-159中任一项所述的方法，其中在组织移植之后给予所述抗体或其抗原结合片段。
163.权利要求162所述的方法，其中所述方法还包括治疗源自移植的组织的并发症，其中所述并发症包括GVHD或移植排斥。
164.权利要求157-163中任一项所述的方法，其中所述移植的组织包括免疫细胞。
165.权利要求157-163中任一项所述的方法，其中所述移植的组织包括干细胞。
166.权利要求165所述的方法，其中所述组织包括造血干细胞。
167.权利要求157-163中任一项所述的方法，其中所述移植的组织包括骨髓。
168.权利要求157-163中任一项所述的方法，其中所述移植的组织包括血液。
169.权利要求157-163中任一项所述的方法，其中所述移植的组织包括皮肤细胞。
170.权利要求135-169中任一项所述的方法，其中所述给予使受试者的IL-10的产生提高。
171.权利要求135-170中任一项所述的方法，其中所述受试者在给予所述抗体或抗原结合片段后维持病原体特异性免疫。
172.权利要求135-171中任一项所述的方法，其中所述抗体通过腹膜内注射给予。
173.权利要求135-171中任一项所述的方法，其中所述抗体通过静脉内注射给予。
174.权利要求135-173中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段还包括修饰。
175.权利要求174所述的方法，其中所述修饰是VH和/或VL CDR 1、CDR 2和/或CDR 3区域内的保守的氨基酸突变。
176.权利要求174所述的方法，其中所述修饰为在Fc铰链区中的保守的氨基酸突变。
177.权利要求174所述的方法，其中所述修饰是聚乙二醇化。
178.权利要求174所述的方法，其中所述修饰是缀合于血清蛋白。
179.权利要求174所述的方法，其中所述修饰是缀合于人血清白蛋白。
180.权利要求174所述的方法，其中所述修饰是缀合于可检测标记。
181.权利要求174所述的方法，其中所述修饰是缀合于诊断试剂。
182.权利要求174所述的方法，其中所述修饰是缀合于酶。
183.权利要求174所述的方法，其中所述修饰是缀合于荧光、发光或生物发光材料。
184.权利要求174所述的方法，其中所述修饰是缀合于放射性材料。
185.权利要求174所述的方法，其中所述修饰是缀合于治疗剂。
186.权利要求135-185中任一项所述的方法，其中所述抗体以药物组合物给予。
187.权利要求186所述的方法，其中所述药物组合物不包含抗原。
188.权利要求186所述的方法，其中所述药物组合物基本上由抗DC-ASGPR抗体组成。
189.权利要求135-188中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段未缀合于抗原。
190.权利要求135-189中任一项所述的方法，其中所述抗体未缀合于锚定蛋白或粘连蛋白分子。
191.权利要求135-190中任一项所述的方法，其中所述抗体非共价地或可操作地连接到抗原。
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