CN106619566B - 一种具有肿瘤靶向的褶皱核壳结构的纳米载体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有肿瘤靶向的褶皱核壳结构的纳米载体，是在稀土上转换纳米颗粒的外表面上由内到外依次包裹上二氧化硅层和3‑氨基异丙基三甲氧基硅烷薄层APTMS；且3‑氨基异丙基三甲氧基硅烷薄层上进行了刻蚀处理。本发明制备以透明质酸为靶向，以薄层SiO2/APTMS层为褶皱层，以上转换纳米颗粒为核心的褶皱核壳结构的纳米载体。褶皱层的高柔韧性，高表面积和与核心上转换纳米颗粒距离短等优势，可以有效负载光敏剂分子用于光动力治疗，或是荧光分子用于成像。

Description

一种具有肿瘤靶向的褶皱核壳结构的纳米载体
技术领域
本发明属于靶向纳米载体制备技术领域，具体涉及一种非固定形态壳层的纳米载体。
背景技术
在目前靶向稀土上转换纳米载体的制备领域中，核壳结构是主要的纳米载体构建方式，但此结构存在的问题主要包括纳米载体的壳层一般为固定形态，不易变形，如二氧化硅层等。纳米载体的固定形态的壳层会增加纳米载体在体内应用的尺寸效应，降低体内运输及组织吸收的柔韧性，增加对血管及体内组织的摩擦伤害。同时，纳米载体负载分子的方式通常为物理浸泡的方式，固定形态的壳层对负载分子的浸入量有限，分子的负载量随壳层的加深而减少。负载分子与纳米核心的距离限制了他们之间的能量传递作用，例如负载分子为光敏剂，距离会影响光敏剂分子与上转换纳米之间的能量共振转移作用。因此，有必要提供一种非固定形态壳层的纳米载体。
发明内容
本发明的目的是提供非固定形态壳层的纳米载体，即一种褶皱核壳结构的纳米载体，从而弥补现有技术的不足。
本发明首先提供一种非固定形态壳层的纳米载体，是在稀土上转换纳米颗粒的外表面上由内到外依次包裹上二氧化硅层和3-氨基异丙基三甲氧基硅烷薄层APTMS；且3-氨基异丙基三甲氧基硅烷薄层上进行了刻蚀处理；
上述的刻蚀处理，作为实施例的优选，是使用NaOH溶液进行的处理；
上述的非固定形态壳层的纳米载体，其一种制备方法如下：
步骤1)：在稀土上转换纳米颗粒(UCNPs)(NaYF4:Yb/Er)的表面连接二氧化硅层，获得UCNPs@SiO2核壳结构的纳米颗粒；
步骤2)：在步骤1)获得的纳米颗粒的表面包覆3-氨基异丙基三甲氧基硅烷 APTMS薄层，获得UCNPs@SiO2@APTMS核壳纳米颗粒；
步骤3)将步骤2)制备的核壳纳米颗粒分散于NaOH溶液中，进行搅拌刻蚀，获得UCNPs为核心，薄层SiO2@APTMS表面褶皱的核壳结构的上转换纳米载体；
在一些实施例中，上述步骤1)的一种具体操作如下：
将上转换纳米颗粒分散于含有CO-520的环己烷溶液中，溶液进行密封常温旋转，旋转结束后向溶液中再加入CO-520和氨水，混合溶液进行密封超声直到溶液变澄清；再加入正硅酸乙酯(TEOs)制成混合溶液，混合溶液进行密封常温旋转制成，再加入丙酮沉化获得二氧化硅包覆的上转换纳米颗粒，将二氧化硅包覆的上转换纳米颗粒用和乙醇水溶液清洗后，再存于无水乙醇中；
在本发明的一些实施例中，步骤2)的一种具体操作如下：
将二氧化硅包覆的上转换纳米颗粒溶解在甲苯中，再加入APTMS制成混合溶液，混合溶液进行密封常温旋转；旋转结束后离心收集纳米颗粒，用甲苯清洗风干后获得表面包覆有APTMS层且有氨基的UCNPs@SiO2@APTMS核壳纳米颗粒；
在本发明的一些实施例中，步骤3)的一种具体操作如下：
将UCNPs@SiO2@APTMS核壳纳米颗粒分散于NaOH溶液中对SiO2内部进行刻蚀，然后溶液进行密封常温旋转，旋转结束后离心收集，获得UCNPs@薄层SiO2/APTMS的褶皱核壳结构纳米载体，并将其分散于水中。
本发明另一个方面提供上述表面褶皱的核壳结构的上转换纳米载体在药物负载中的应用；
所述的应用，是将UCNPs@薄层SiO2/APTMS的褶皱核壳结构纳米载体用于负载光敏剂分子或是荧光剂分子；
本发明再一个发明提供负载光敏剂分子或荧光剂分子，是用上述的具有褶皱核壳结构纳米载体制备的；
其一种制备方法如下：
步骤1)将UCNPs@薄层SiO2/APTMS的褶皱核壳结构纳米载体浸入光敏剂分子溶液或是荧光分子溶液中，密闭进行悬浮，物理吸附，然后离心收集纳米颗粒，将颗粒清洗后存放于MES缓冲液中，获得褶皱结构中负载有光敏剂分子或是荧光分子的纳米载体；
再将透明质酸活化后加入MES缓冲液中，并加入步骤1)制备的负载有光敏剂分子或是荧光分子的褶皱核壳结构纳米载体，溶液密封超声室温旋转进行酰胺化反应制成产品。
本发明制备以透明质酸为靶向，以薄层SiO2/APTMS层为褶皱层，以上转换纳米颗粒为核心的褶皱核壳结构的纳米载体。褶皱层的高柔韧性，高表面积和与核心上转换纳米颗粒距离短等优势，可以有效负载光敏剂分子用于光动力治疗，或是荧光分子用于成像。
附图说明
图1：具有肿瘤靶向的褶皱核壳结构的纳米载体的制备方法流程图；
图2：肿瘤靶向的褶皱核壳结构的纳米载体不同制备过程的透射电镜图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细的描述。
实施例1靶向的褶皱核壳结构的纳米载体的制备
1)将0.1mlCO-520加入到含有0.004M上转换纳米颗粒的环己烷中，搅拌 10min。再加入0.4mlCO-520和0.08ml，28wt％的氨水，溶液密闭超声20min，直到溶液变澄清。再加入0.04ml的TEOS，溶液密闭旋转2天。旋转结束后加丙酮沉化，用乙醇/水(v/v＝1:1)混合液清洗两次后存于1.5ml无水乙醇中。
2)将溶于无水乙醇中UCNPs@SiO2，10000rpm离心10min，倒掉上清液，加入1.5ml甲苯，震荡5min，10000rpm离心10min，去掉上清液。将纳米颗粒抽吸入含有4ml甲苯的小瓶中，150rpm旋转6h。之后加入90ulAPTMS，溶液密闭室温旋转24h。旋转结束后10000rpm离心10min。分别用4ml无水乙醇和超纯水洗涤两次，去掉上清液。获得UCNPs@SiO2@APTMS核壳上转换纳米颗粒。
3)将步骤2)中制备的三层上转换纳米颗粒抽吸入5ml 0.07g/ml的NaOH溶液中，低速旋转40min。旋转结束后10000rpm离心5min，倒掉上清液。用超纯水洗涤两次，直到溶液PH呈中性。获得UCNPs@薄层SiO2/APTMS的褶皱核壳结构纳米载体，并将其溶于MES缓冲液中。UCNPs@薄层SiO2/APTMS的颗粒大小约为40nmx20nmx20nm，薄层SiO2/APTMS的厚度约为2-3nm，因为薄层柔软易形变，形成褶皱之后有微多孔管道存在。
4)在褶皱核壳结构纳米载体表面修饰透明质酸：
称取15mg透明质酸(HA)放入2ml超纯水中活化过夜，再加入2ml MES 缓冲液(缓冲液中EDC(4mg/ml)和NHS(4mg/ml))，保证EDC和NHS对透明质酸的作用终浓度都为2mg/ml。溶液常温600rpm旋转30min。取2ml含有 15mg纳米颗粒的MES缓冲液加入上面的溶液中，溶液密封超声40min后，室温旋转300rpm，8h，充分进行酰胺化反应。反应完成后10000rpm离心10min 离心收集产品，取2ml超纯水吹打溶液直到颗粒混匀，溶液呈悬浊液，离心收集纳米颗粒，10000rpm离心10min。重复以上步骤，再次用2ml超纯水清洗纳米颗粒。纳米颗粒清洗2次后完成生物光敏剂的制备。将产品存放于2ml超纯水中，密封4℃保存。
实施例2靶向的褶皱核壳结构的纳米载体的制备
1)将0.1ml CO-520加入到含有0.01M上转换纳米颗粒的环己烷中，搅拌 10min。再加入0.4ml CO-520和0.08ml，28wt％的氨水，溶液密闭超声20min，直到溶液变澄清。再加入0.04ml的TEOS，溶液密闭旋转2天。旋转结束后加丙酮沉化，用乙醇/水(v/v＝1:1)混合液清洗两次后存于1.5ml无水乙醇中。
2)将溶于无水乙醇中UCNPs@SiO2，10000rpm离心10min，倒掉上清液，加入1.5ml甲苯，震荡5min，10000rpm离心10min，去掉上清液。将纳米颗粒抽吸入含有4ml甲苯的小瓶中，150rpm旋转6h。之后加入120ul APTMS，溶液密闭室温旋转24h。旋转结束后10000rpm离心10min。分别用4ml无水乙醇和超纯水洗涤两次，去掉上清液。获得UCNPs@SiO2@APTMS核壳上转换纳米颗粒。
3)将步骤2)中制备的三层上转换纳米颗粒抽吸入5ml 0.07g/ml的NaOH溶液中，低速旋转90min。旋转结束后10000rpm离心5min，倒掉上清液。用超纯水洗涤两次，直到溶液PH呈中性。获得UCNPs@薄层SiO2 /APTMS的褶皱核壳结构纳米载体，并将其溶于MES缓冲液中。
4)在褶皱核壳结构纳米载体表面修饰透明质酸：
称取15mg透明质酸(HA)放入2ml超纯水中活化过夜，再加入2ml MES 缓冲液(缓冲液中EDC(4mg/ml)和NHS(4mg/ml))，保证EDC和NHS对透明质酸的作用终浓度都为2mg/ml。溶液常温600rpm旋转30min。取2ml含有 15mg纳米颗粒的MES缓冲液加入上面的溶液中，溶液密封超声40min后，室温旋转300rpm，8h，充分进行酰胺化反应。反应完成后10000rpm离心10min 离心收集产品，取2ml超纯水吹打溶液直到颗粒混匀，溶液呈悬浊液，离心收集纳米颗粒，10000rpm离心10min。重复以上步骤，再次用2ml超纯水清洗纳米颗粒。纳米颗粒清洗2次后完成靶向分子的枝接。将产品存放于2ml超纯水中，密封4℃保存，纳米载体的水溶液分散均匀，呈泛白色的乳浊液。
实施例3应用1UCNPs@薄层SiO2 /APTMS的褶皱核壳结构纳米载体负载光敏剂用于光动力治疗
1)称取0.5mg酞菁二氯化钛溶于3ml的吡啶溶液中，密封超声40min。将将步骤3)中获得的褶皱核壳结构纳米颗粒浸入上清液中，密闭瓶口超声40min 之后，室温600rpm旋转24h。离心收集纳米颗粒，3000rpm离心10min。吸取 2ml PBS溶液(0.1M PH7.5)吹打溶液直到颗粒混匀，溶液呈悬浊液，再离心收集纳米颗粒，3000rpm离心10min。重复以上步骤，再次用2mlPBS溶液清洗纳米颗粒。最后颗粒存放于2ml MES缓冲液中。获得负载有光敏剂酞菁二氯化钛的纳米颗粒
2)在褶皱核壳结构纳米载体表面修饰透明质酸：
称取15mg透明质酸(HA)放入2ml超纯水中活化过夜，再加入2ml MES 缓冲液(缓冲液中EDC(4mg/ml)和NHS(4mg/ml))，保证EDC和NHS对透明质酸的作用终浓度都为2mg/ml。溶液常温600rpm旋转30min。取2ml含有 15mg纳米颗粒的MES缓冲液加入上面的溶液中，溶液密封超声40min后，室温旋转300rpm，8h，充分进行酰胺化反应。反应完成后10000rpm离心10min 离心收集产品，取2ml超纯水吹打溶液直到颗粒混匀，溶液呈悬浊液，离心收集纳米颗粒，10000rpm离心10min。重复以上步骤，再次用2ml超纯水清洗纳米颗粒。纳米颗粒清洗2次后完成生物光敏剂的制备。将产品存放于2ml超纯水中，密封4℃保存。
获得的靶向且具有表面褶皱的新型生物光敏剂，可用于深层组织的高效强靶向的光动力治疗。光的波长越大，组织穿透能力越强，近红外光可以到达组织深层。由于β-NaYF4:Yb/Er这种晶相的上转换纳米颗粒，可以吸收近红外980nm 的激光，而发射出520nm，540nm和653nm波长的可见光。其上负载光敏剂，就可以实现深层组织的光动力治疗。
实施例4应用2负载荧光剂用于组织深浅两个层次的荧光成像
1)称取0.5mg异硫氰酸荧光素(FITC)溶于5ml的水溶液中，密封超声20min。将将步骤3)中获得的褶皱核壳结构纳米颗粒浸入上清液中，密闭瓶口超声40min 之后，室温600rpm旋转24h。离心收集纳米颗粒，3000rpm离心10min。吸取 2ml PBS溶液(0.1M PH7.5)吹打溶液直到颗粒混匀，溶液呈悬浊液，再离心收集纳米颗粒，3000rpm离心10min。重复以上步骤，再次用2mlPBS溶液清洗纳米颗粒。最后颗粒存放于2ml MES缓冲液中。获得褶皱结构中负载有FITC荧光分子的纳米载体。
2)在褶皱核壳结构纳米载体表面修饰透明质酸：
称取15mg透明质酸(HA)放入2ml超纯水中活化过夜，再加入2ml MES 缓冲液(缓冲液中EDC(4mg/ml)和NHS(4mg/ml))，保证EDC和NHS对透明质酸的作用终浓度都为2mg/ml。溶液常温600rpm旋转30min。取2ml含有 15mg纳米颗粒的MES缓冲液加入上面的溶液中，溶液密封超声40min后，室温旋转300rpm，8h，充分进行酰胺化反应。反应完成后10000rpm离心10min 离心收集产品，取2ml超纯水吹打溶液直到颗粒混匀，溶液呈悬浊液，离心收集纳米颗粒，10000rpm离心10min。重复以上步骤，再次用2ml超纯水清洗纳米颗粒。纳米颗粒清洗2次后完成生物光敏剂的制备。将产品存放于2ml超纯水中，密封4℃保存。
获得的靶向且具有表面褶皱的新型荧光剂，可以实现在深层组织和表面组织的荧光成像。FITC这种荧光分子负载到纳米颗粒的褶皱结构中，可以吸收490～ 495nm的短波长的光子，发射出520～530nm的荧光。由于激发波长较短，组织穿透能力较弱，可以完成浅层组织的成像。而稀土上转换纳米核心，可以吸收近红外980nm的激光，而发射出520nm，540nm和653nm波长的可见光，由于可以被近红外光所激发，可以实现组织深层成像。

Claims (5)

1.一种非固定形态壳层的纳米载体，其特征在于，所述的纳米载体，是在稀土上转换纳米颗粒的外表面上由内到外依次包裹上二氧化硅层和3-氨基异丙基三甲氧基硅烷薄层；且3-氨基异丙基三甲氧基硅烷薄层上进行了刻蚀处理；
所述纳米载体的制备方法包括如下的步骤：
步骤1)：在稀土上转换纳米颗粒的表面连接二氧化硅层，获得表面包裹二氧化硅层的纳米颗粒；
所述的步骤1)的操作如下：
将上转换纳米颗粒分散于含有CO-520的环己烷溶液中，溶液进行密封常温旋转，旋转结束后向溶液中再加入CO-520和氨水，混合溶液进行密封超声直到溶液变澄清；再加入正硅酸乙酯制成混合溶液，混合溶液进行密封常温旋转制成，再加入丙酮沉化获得二氧化硅包覆的上转换纳米颗粒；
步骤2)：在步骤1)获得的纳米颗粒的表面包覆3-氨基异丙基三甲氧基硅烷薄层，获得纳米颗粒；
所述的步骤2)的具体操作如下：
将二氧化硅包覆的上转换纳米颗粒溶解在甲苯中，再加入3-氨基异丙基三甲氧基硅烷制成混合溶液，混合溶液进行密封常温旋转；旋转结束后离心收集纳米颗粒，用甲苯清洗风干后获得纳米颗粒；
步骤3)将步骤2)制备的核壳纳米颗粒分散于NaOH溶液中，进行搅拌刻蚀获得非固定形态壳层的纳米载体；
所述的步骤3)的具体操作如下：
将核壳纳米颗粒分散于NaOH溶液中对SiO2内部进行刻蚀，然后溶液进行密封常温旋转，旋转结束后离心收集，获得非固定形态壳层的纳米载体。
2.权利要求1所述的纳米载体在药物负载中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的应用是权利要求1所述的纳米载体用于负载光敏剂分子或是荧光剂分子。
4.一种负载光敏剂分子或荧光剂分子，其特征在于，所述的负载光敏剂分子或荧光剂分子是用权利要求1所述的纳米载体制备的。
5.权利要求4所述的负载光敏剂分子或荧光剂分子，其制备方法如下：
步骤1)：将权利要求1所述的纳米载体浸入光敏剂分子溶液或是荧光分子溶液中，密闭进行悬浮，物理吸附，然后离心收集纳米颗粒，将颗粒清洗后存放于MES缓冲液中，获得褶皱结构中负载有光敏剂分子或是荧光分子的纳米载体；
再将透明质酸活化后加入MES缓冲液中，并加入步骤1)制备的负载有光敏剂分子或是荧光分子的褶皱核壳结构纳米载体，溶液密封超声室温旋转进行酰胺化反应制成产品。
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