CN106604697A - 包括移植物膜片的可植入装置 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了适于植入身体管腔中的可植入装置和膜片以及制备所述可植入装置和膜片的方法与工艺。
Description
技术领域
本发明属于医疗装置的领域，所述医疗装置包含适合在诸如患者血管的管腔中展开的移植物膜片。
相关背景技术文献
下列参考文献被认为是本公开主题的相关背景技术：
[1]Jiang et al,IEEE/ICME International Conference on Complex MedicalEngineering 2007,1961-1964
[2]WO 2010/101780
[3]WO 2006/073626
在此对以上参考文献的确认不应当推断为意味着这些参考文献与本公开主题的专利性存在任何形式的关联。
背景技术
覆膜支架典型地是管状的可膨胀装置，所述可膨胀装置局部地、有时全部地被单层或多层覆膜材料所覆盖，所述覆膜材料被植入患者的血管或其它身体管腔内，以便重建血管和身体管腔以恢复流经其中的血液流或其它体液[1]。
这种支架通常由插入后在管腔内可膨胀或可展开的金属或塑料架构成[2-3]。支架被覆盖或被包裹在人造的或生物的组织中以提供护套，从而使得能够(在穿孔或动脉瘤的情况下)修复受损的血管壁。覆膜支架常常用于处理血管内穿孔或解剖部、以及用于捕获血管壁和支架覆膜之间的斑块，从而防止斑块进入血液流中。
为了使得支架能够在管腔内展开以及向覆膜组织提供支持，骨架通常是复合设计结构，其制造复杂且昂贵。此外，由于支架常常被长时间(有时为若干年)留在管腔内，金属或塑料骨架中的富含物可能在支架周围的患者组织中引发不期望的反应，从而导致对支架的排斥或者支架周围的炎症。
发明内容
本公开提供了具有极小且简单的框架结构的可植入装置，所述可植入装置向移植物膜片和装置被植入的管腔提供足够的机械支撑，同时还使与传统支架的强健结构相关的不期望副作用最小化。
本发明的发明人已经认识到，合适的膜片所附接的二维框架可以被扭曲或变形，以便获得适合于植入管状空腔或管腔内的三维可植入装置。因此本公开的装置由支撑具有相对较大表面的膜片(相对于框架而言)的框架元件构成，所述装置一旦变形为三维形状，就在膜片和待处理的管腔之间提供最大的接触。
另外，所述可植入装置的设计允许在基本上不对膜片造成表面拉伸或损伤的情况下从2D构型转变到3D构型，由此保持膜片的完整性和机械特性。可植入装置的2D构型使其易于组装或制备，而它的3D构型提供了该装置在待处理管腔中的正确展开以及在管腔中的合适机械支撑。另外，框架元件的尺寸使得框架具有改善的挠性，从而使2D构型与3D构型之间的转变以及在管腔中的展开更为容易。
因此，在一个方面中，本公开提供一种用于在身体管腔中定位膜片的可植入装置，该可植入装置包括框架元件和附接到框架元件上的膜片，可植入装置具有二维的第一空间构型以及三维的第二空间构型，可植入装置能够在第一空间构型和第二空间构型之间进行转换。
本公开的装置具有两种构型。二维(2D)构型是指基本上平面的空间构型，其中可植入装置的一个维度远小于其它维度。当装置处于2D构型中时，装置的平面尺寸(即，幅宽和宽度)通常大于装置厚度的至少10倍、20倍、30倍或甚至50倍。对于展开而言，装置被形成为三维构型，从而装置具有空间立体形状，这使得装置能够向插入或植入该装置的管腔段提供机械支撑。
在一些实施例中，该装置可以包括一个或多个环、套索或缝合线，以帮助该装置在植入期间或之后的定位与移除。
在一些实施例中，框架元件是闭环线。即，框架元件由线形成并且限定了基本闭合的几何形状。在一些实施例中，框架元件具有多边形、卵形或圆形的二维(2D)形状。术语“基本上闭合”的意思是指在处于装置的2D构型时线形成了可以具有一个开口的平面环。在其它实施例中，框架元件具有完全闭环的2D构型。
术语“线”指代细长件，所述细长件的一个维度远大于其它两个维度。线可以是单一的同质金属或聚合物材料或组合物、或者适当的构造材料的组合。线可以由单根材料细丝或者由相同或不同材料制成的两根或多根细丝或绳构成，通过将一根或多根细丝搓捻、编织、焊接、挤压或以其它加工方式结合在一起，以形成线。
处于2D构型中的装置的厚度主要由线的厚度(直径)决定。根据一些实施例，线的直径介于约0.001英寸和0.018英寸之间。作为替代，线可以具有厚度介于约0.001英寸和0.018英寸之间的扁平矩形横截面。在一些实施例中，线的直径(或厚度)介于约0.001英寸和0.01英寸之间。
在其它实施例中，框架元件可以由薄板或管坯形成。在这些情况中，框架元件可以通过激光切割、化学刻蚀、高压水刻蚀、机械切割、冷冲压、电火花加工或任何适当的制造方法而制造。
在一些实施例中，在装置处于其第二空间构型时装置具有基本上管状的三维空间构型。术语“基本上管状”是指具有多边形、卵形或圆形横截面(垂直于圆筒体的纵向轴线截取)的细长且空心的圆筒体。在一些实施例中，管的横截面是圆形的。管的直径通常是一致的，但是管的直径可以沿着其纵向轴线发生改变(取决于待处理的管腔的局部几何形状)。
装置被设计成在植入之前能够从通常用于制造和存储的第一(2D)构型转换到第二(3D)构型。所述“转换”(或其语言上的任何变型)通过将装置从平面构型扭曲或变形到所需的3D形状(例如，适合植入患者身体中的管腔或空腔中的形状)而实施。
在一些实施例中，通过围绕纵向对称轴线折叠装置，该装置能够从所述第一构型转换到所述第二构型。在非限制性的示例中，装置具有2D盘构型、以及通过围绕盘的直径将盘卷成管形状而获得的管状3D构型。
在其它实施例中，当装置处于其第二构型中时，框架基本上是螺旋形的。为此，如前所述，框架元件可以开口，所述开口允许一旦装置被展开则框架元件呈螺旋的3D形状。
如果框架元件与患者的组织有接触的话，尽管框架元件是最低程度地接触患者的组织，但是框架元件也由生物相容性材料制成。在一些实施例中，生物相容性材料选自金属或金属合金、聚合物或碳基材料。
根据一些实施例，生物相容性材料可以是形状记忆合金或形状记忆聚合物。术语“形状记忆材料”是指能被变形成多种形状并且能在受到某种触发后恢复到永久的变形前形状的材料或物质组合物(例如合金)。即，框架元件的每种构造可以具有3D构型的变形前(永久)形状，并且被暂时地变形成2D构型。一旦被加热或被机械地触发，则构成框架的形状记忆材料将由于框架构造材料的形状记忆特性而从2D转换到3D构型。在一些实施例中，第一构型和第二构型之间的转换通过加热或通过在装置上施加力而诱发。
可以构成框架的材料的非限制性示例是不锈钢、镍钛合金、MP35N、金、钽、铂或铂铱、铌、钨、inconel金属、陶瓷、镍、钛、不锈钢/钛复合材料、钴、铬、钴/铬合金、镁、铝或其它生物相容性金属和/或组合物或合金。可以用于形成框架元件的其它材料的示例包括碳或碳纤维、醋酸纤维素、硝酸纤维素、硅酮、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氨酯、聚酰胺、聚酯、聚原酸酯(polyorthoester)、聚酐、聚醚砜、聚碳酸酯、聚丙烯、超高分子量聚乙烯、聚四氟乙烯、或其它生物相容性聚合材料、或它们的混合物与共聚物；聚乳酸、聚乙醇酸(polyglycolic acid)或它们的共聚物；聚酐、聚己酸内脂、聚羟基丁酸酯戊酸酯或其它可生物降解的聚合物、或它们的混合物或共聚物；蛋白质、细胞外基质组分、胶原质、纤维蛋白、或其它生物制剂、或它们的任何适当的混合物。术语“可生物降解”是现有技术公知的并且包括旨在于在体内使用期间(例如植入期间)降解的聚合物、复合物以及包含它们的制剂，包括本文中所描述的那些材料。
为了实现在植入期间成像以及植入后追踪该装置，框架元件可以包括一个或多个标记，例如适合于荧光镜可视化的不透辐射标记。
膜片被附接到框架元件上，由此形成装置。膜片被附接到框架元件上，使得膜片在由框架元件所包围的整个区域上延展。即，当框架元件处于其2D构型时，框架元件形成平面的基本闭合环，这种环包围了限定的平面区域。膜片被附接到框架元件上，使得框架元件所包围的整个区域被膜片覆盖。膜片可以是单层的，即在框架元件所包围的区域上从一侧延展膜片，或者膜片是双层的，由此从两侧覆盖框架元件并且实际上包裹框架元件。
在一些实施例中，膜片由人造的或来自生物源的生物相容性材料制成。示例性的适当人造生物相容性材料是硅酮聚合物、聚氨酯、热塑性弹性体、聚烯烃弹性体、聚乙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、尼龙、以及它们的共聚物和/或组合物。在一些实施例中，膜片包括多孔的含氟聚合物材料，尤其是膨体聚四氟乙烯(ePTFE)材料。当装置被植入低pH值环境(例如，胃酸或胆汁酸环境)中时，选择膜片以抵抗低pH值。
在其它实施例中，膜片是动物组织移植物膜片，所述动物组织移植物膜片可以是已经被如下文进一步描述的那样地处理过的组织移植物。组织移植物可以从多种类型的器官或组织上分离或摘取，并且不限于任何特定的组织或器官种类或类型。根据一些实施例，动物组织移植物由产前组织、产后组织或成体组织制备。根据其它实施例，膜片由人类组织移植物制备。
在一些实施例中，组织移植物由心包组织、胎盘组织、羊膜和脐带组织制备。根据一些其它的实施例，膜片由人类胎盘组织制备。应当注意的是，膜片可以与被治疗患者是同体的、同种异体的或异种的。
如前所述，装置被设计成在从2D构型转变成3D构型期间不损伤膜片。为了在这种转变期间防止不期望的撕裂或张力的非均匀散布，在一些实施例中，膜片被选择或被预处理，从而就其机械特性而言类似于弹性体。在一些实施例中，膜片被处理，以便在20％的延伸率下具有最大为25N/mm2的正割拉伸模量(E20,ε＝0.2)。术语“正割模量”通常在涉及弹性体时使用并且它的意思是指膜片在规定的延伸率下的拉伸模量；即，正割模量是如下直线的斜率，所述直线连接在膜片的拉伸应力-应变曲线上标绘的原点(0,0)和在规定延伸率下的应力值。即，正割模量根据通过拉伸应力获得的应力-应变曲线、通过将针对20％延伸率所获取的被测应力除以0.2而计算得出。在一些实施例中，20％的延伸率下的正割模量(E20,ε＝0.2)的范围介于约0.5N/mm2和25N/mm2之间。在其它实施例中，根据其它实施例，E20介于约1N/mm2和25N/mm2之间、介于约3N/mm2和25N/mm2之间、介于约5N/mm2和25N/mm2之间、或者甚至介于约7N/mm2和25N/mm2之间。这种弹性体机械特性允许膜片在装置的2D构造和3D构型之间转变的过程中发生弹性形变，而不存在显著的机械损伤和/或受到不期望的机械负载。
本公开的装置适合于处理需要修复组织壁的各种身体管腔和空腔，例如气道、血管、泌尿道、胃肠道和胆管。由于这些管腔的尺寸是变化的，本公开的装置使得能够根据待处理管腔的尺寸而定制所需的尺寸。例如，当旨在植入食道中时，装置可以具有直径介于约5cm和15cm(厘米)之间的2D盘形状。一旦变形成3D构型，则所获得的管的长度介于约5cm和15cm之间，直径的范围介于约15mm和25mm(毫米)之间。在另一示例中，当被设计用于植入结肠中时，装置可以具有介于约5cm和15cm之间的长度以及介于约20mm和25mm之间的直径。
通常，装置可以具有介于约10mm和200mm之间的长度以及介于约2mm和60mm之间的直径。
在另一方面中，本公开提供了一种获得本文中所述的可植入装置的方法，方法包括在装置处于其2D的第一构型中时将膜片附接到框架元件上，从而使膜片在由框架所包围的整个区域上延展。
术语“附接”(或它的任意语言变型)的意思是指以防止膜片从框架元件上脱离或剥落的方式将膜片固定到框架元件上。附接的方法取决于膜片的类型。在一些实施例中，膜片由来自非生物源的生物相容性材料制成，膜片至框架元件的附接可以通过喷洒、浸渍、涂抹、刷涂、填塞、机械锚定、胶合、缝合、或它们的任意组合而实施。在其中膜片由动物组织移植物制备的其它实施例中，附接可以通过胶合、缝合、机械锚定、或它们的任意组合而实施。在优选的实施例中，膜片例如采用一种或多种粘合剂通过胶合而附接到框架元件上，所述粘合剂例如为医用级胶水(例如，腈基丙烯酸酯粘合剂)。
在一些其它实施例中，框架元件包括两个同心的闭环线圈，膜片在这两个同心环之间延展(类似于在绣花圈中延展织物)。在这种构造中，外部线可以包括收紧装置，所述收紧装置允许调节两个同心线圈之间的间距以及施加到膜片上的张力。
根据一些实施例，框架元件可以在附接膜片之前通过抛光、电抛光、清理和/或涂底层而进行预处理。
在其它实施例中，膜片可以在附接到框架元件上之前进行预处理，以使得膜片具有所需的机械特性。在膜片是组织移植物膜片的实施例中，膜片可以通过脱细胞化、薄化(即，减少厚度)和/或本文中所述的预处理工艺而进行处理。
在一些实施例中，动物移植物组织在其附接到框架元件上之前通过脱细胞化工艺而进行预处理。“脱细胞化”是从移植组织上去除细胞、基本上只留下移植物组织的细胞外基质(ECM)的工艺。即，被脱细胞化的移植物组织将产生几乎完全由ECM构成且基本上不含细胞物质的膜片。术语“基本上不含”的意思是指最多含20％的细胞物质、有时最多10％的细胞物质、或者甚至低于5％的细胞物质。示例性且非限制性的脱细胞化工艺可以包括以0.1％的十二烷基硫酸钠(SDS)溶液在振动条件下在冰-水浴中处理移植物组织24小时，之后利用蒸馏水进行冲洗。
在其它实施例中，为了获得所需的机械特性，移植物组织可以通过这样的工艺进行预处理，所述工艺包括将组织移植物浸泡在交联剂(例如戊二醛)的水溶液中和以0.9％的盐溶液和/或蒸馏水冲洗组织移植物。在一些实施例中，溶液可以包括0.01％-0.4％(v/v)的交联剂。在其它实施例中，在戊二醛溶液中的浸泡执行约30秒至30分钟。
生物组织在其被植入受体前需要固定或剥除(例如通过脱细胞化)供体细胞物质，从而防止免疫排斥或炎症应答。传统的组织固定处理要求长期暴露于固定剂或交联剂，这常常致使移植组织过硬而不能用于本发明的装置中。另外，传统的固定处理通常是耗时的，因为它们涉及在固定溶液中浸泡至少几小时(通常为24小时)。这通常导致移植物组织中的弹性蛋白纤维和胶原纤维大量交联或硬化，从而显著地降低其挠性和弹性。长期暴露于固定剂常常伴随膜片在植入后的加速钙化、阻碍细胞附着和组织生长的不良重塑、以及伴随常常妨碍可植入装置周围的组织愈合的细胞毒性。
本发明的发明人出乎意料地发现，在低浓度的固定溶液中短时间浸泡足以在不显著改变膜片的自然结构和生物特性的前提下获得所需的膜片机械特性以及组织的细胞物质的充分固定，同时还降低不期望钙化的可能性和细胞毒性作用。
因此，在另一方面中，本公开提供了一种用于制备适于植入身体管腔中的膜片的工艺，所述工艺包括：
(a)提供动物组织移植物；
(b)将组织移植物浸泡在含有0.01％-0.4％(v/v)的至少一种交联剂的水溶液中约30秒至30分钟；以及
(c)利用生理溶液(例如0.9％的盐溶液)或利用蒸馏水冲洗组织移植物，从而获得所述膜片。
本发明的工艺允许温和地处理移植物组织，从而在不过度地硬化组织和/或不明显改变组织的自然结构和生物特性的情况下使组织稳定。该工艺使得膜片具有优异的特性，例如与人造膜片或被传统地处理的移植物膜片相比具有更好的拉伸特性、增强的生物相容性以及降低的炎症、钙化、免疫排斥相关应答以及更好的植入后愈合应答和其它毒性作用。
根据一些实施例，所述至少一种交联剂是至少一种醛。根据这类实施例，所述至少一种醛可以选自戊二醛、甲醛、甘油醛、多聚甲醛、以及它们的任意组合。
根据其它实施例，醛是戊二醛。
在一些实施例中，水溶液可以包括0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％或0.4％(v/v)的所述交联剂。在一些实施例中，水溶液包括0.01％-0.3％(v/v)的交联剂(例如，戊二醛)。
根据一些实施例，交联剂可以是非醛交联剂。
根据一些实施例，组织移植物在交联剂溶液中浸泡的时间段为大约30秒至25分钟、或者大约30秒至20分钟、或者大约30秒至15分钟、或者大约30秒至10分钟、或者大约30秒至5分钟、或者大约30秒至2.5分钟、或者甚至大约30秒至1.5分钟。
根据其它实施例，组织移植物在交联剂溶液中浸泡的时间段为大约30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90秒。根据一些其它实施例，组织移植物在交联剂溶液中浸泡大约30-90秒、大约30-80秒、大约30-70秒或者甚至大约30-60秒。根据进一步的其它实施例，组织移植物在交联剂溶液中浸泡大约35-90秒、大约40-90秒、或者甚至大约45-90秒。根据进一步的实施例，组织移植物在交联剂(例如，戊二醛)溶液中浸泡大约40-60秒。
在一些实施例中，待通过所述工艺处理的动物组织移植物从动物或人类的产前组织、产后组织或成体组织上摘取。在其它实施例中，组织移植物从心包组织、胎盘组织、羊膜和脐带组织上摘取。根据一些实施例，组织移植物是人类胎盘组织。
在移植物组织已经进行了本发明工艺的处理后，在一些实施例中，所得到的膜片在20％的延伸率下具有最高为25N/mm2的正割拉伸模量(E20,ε＝0.2)。
因此，在本公开的另一方面中，提供了一种动物组织移植物膜片，所述动物组织移植物膜片在20％的延伸率下具有最高为25N/mm2的正割拉伸模量(E20,ε＝0.2)。
在一些实施例中，膜片通过对组织移植物进行脱细胞化而获得。在其它实施例中，膜片通过本发明中所描述的工艺而获得。
根据一些实施例，动物组织移植物从可以是人类或非人类的哺乳动物上摘取，也可以从动物的心包组织、胎盘组织、羊膜和脐带组织摘取。
本领域技术人员将理解的是，通过本公开的工艺所获得的膜片可以用在多种可植入装置中，并且其本身可用作可植入膜。
因此，在一个方面中，本发明还提供了包含本文中所述的动物组织移植物膜片的支架覆膜。术语“支架覆膜”指支架的外壳，支架具有任何形状和形式，使得支架的骨架结构基本上被包括本发明膜片的覆膜层所包裹。
根据另一方面，本公开提供了一种包含支撑骨架和如本文中所述的附接至支撑骨架的膜片或支架覆膜的支架，膜片或支架覆膜构成支架的与组织接触的外表面。
如前所述，支架可以具有任意所需的形状。在一些实施例中，支撑骨架是大致管状的。根据这类实施例，膜片或支架覆膜可以通过大致平行于管状支撑骨架的纵向轴线延伸的接缝线而附接到支撑骨架上。接缝线可以将膜片或支架覆膜的两个相对端部拢在一起并通过本领域中已知的任何适当的手段(例如，缝合、钉合、胶合等)将它们彼此附接。
在另一方面中，提供了一种成套工具，包括至少一个框架元件或至少一个骨架结构、至少一个本文中所述的膜片、以及用于将膜片附接到框架元件或骨架结构上的器件。
在一些实施例中，所述至少一个框架元件具有二维的第一空间构型和三维的第二空间构型，框架元件可在第一空间构造和第二空间构型之间进行转换。在其它实施例中，骨架结构是支架。
成套工具可以包括多个具有相同或不同几何形状和尺寸的框架元件或骨架结构，以便使用者根据意定用途而定制可植入装置的几何形状和尺寸。
类似地，成套工具可以包括多个在厚度、尺寸或材质上相同或不同的膜片。膜片可以被预先切割成适合于框架或骨架的尺寸，或者膜片被提供作为用于切割成所需尺寸和形状的薄板。
根据一些实施例，所述膜片在20％的延伸率下具有最大为25N/mm2的正割拉伸模量(E20,ε＝0.2)。根据这类实施例，膜片可以是人造的或者由动物组织移植物制备。
在膜片由动物组织移植物制备的情况下，动物组织移植物可以被脱细胞化或通过本文中所述的工艺而进行预处理。在其它实施例中，动物组织移植物通过本文中所述的工艺进行预处理。膜片可以以脱水形式(即干形式)提供或在防腐溶液中提供。当采取脱水形式时，成套工具还可以包括复水(re-hydration)溶液(例如盐水)，以用于在附接至框架或骨架之前或在植入之前使干膜片复水。
附接手段可以是上文中提到的适合适当的手段。
成套工具还可以包括使用说明，从而使得可植入装置可以由终端用户(医疗从业者)按照所提供的说明或终端用户的经验和/或培训而进行制备。
本公开的可植入装置、膜片以及覆膜支架可以通过本领域中已知的任何适当的手段(例如各种内窥镜方法)而被插入或植入患者的待处理管腔中。例如，在内窥镜和/或荧光镜可视化的辅助下，包含可植入装置的输送系统被推进到目标解剖结构附近。必要时，目标管腔可以利用球囊导管或其它扩张装置而预先扩张。在一些实施例中，可植入装置可以以压缩状态在小轮廓输送系统中被输送。一旦输送系统处于合适的位置中，则可植入装置可以从保持鞘或类似物中释放并且定位在管腔内的所需位置中。在植入后，可以撤出输送系统。
在本文中，术语“大约”意味着涵盖参数(例如，温度、尺寸、浓度等)的具体提及值的±10％的偏差。
本文中只要指明了数值范围，就意味着包括处于所指明范围内的任意引用的数字(分数或整数)。词组“范围介于第一指明数字和第二指明数字之间”以及“范围从第一指明数字到第二指明数字”在本文中可互换地使用，并且意在包含第一指明数字和第二指明数字以及介于它们之间的所有分数和整数。
附图说明
为了更好地理解在此公开的本发明以及示范在实践中如何实施本发明，将参考附图仅作为非限制性示例描述各实施例，其中：
图1A-1C示出了根据本公开的一个实施例从2D圆形框架开始的示例性3D构型。
图2示出了根据本公开的一个实施例从2D矩形框架开始的示例性3D构型。
图3A-3D示出了根据本公开的一个实施例制备可植入装置的工艺步骤。
图4示出了在模拟管腔内处于展开位置的图1D的可植入装置。
图5A-5B示出了通过戊二醛完全固定(图5A)和本发明工艺(图5B)所处理的H&E染色猪心包组织的组织切片。
图6示出了戊二醛完全固定膜片(灰色)和按本发明工艺处理的膜片(黑色)的应力-应变拉伸测试曲线。
图7示出了被本发明的膜片覆盖的典型金属支架。
图8A-8C示出了被戊二醛完全固定膜片(灰色，FFG)和按本发明工艺处理的膜片(黑色，pGlut)覆盖的图7支架的3点弯曲测试结果，即百分比相对施力(图8A)、施加1N力时的百分比相对曲率(图8B)、以及施加1.5N力时的百分比相对曲率(图8C)。
图9A-9D是关于戊二醛完全固定膜片(图9A-9B)和按本发明工艺生产的膜片(图9C-9D)的被植入膜受体应答。
具体实施方式
示例性装置
本公开的可植入装置呈现至少两种空间构型：扁平的2D平面构型和可展开的3D立体构型。在图1A-2中提供了这些构型的示例。
图1A-1C示出了全都从2D圆形框架开始的可植入装置的多个3D构型。这些3D构型在各框架段之间的重叠程度不同，由此实现了对管状3D构型的直径的控制。例如，相同的2D盘构型可以被折叠，以便具有多种重叠程度的膜片和框架，由此获得长度(H)几乎相同、但直径不同(d1>d2>d3)的可植入装置，所述长度由2D盘的直径确定。这种可变性使得能够在装置的直径明显小于管腔直径的情况下将装置插入到管腔中(例如装置呈图1C中所示的构型)，并且一旦装置定位到所需的位置中，则允许装置具有更大的直径(例如图1A或1B中所示的直径)。
另外，框架的挠性允许直径沿着管状装置发生变化，从而沿着3D管状装置的纵向轴线可以获得不同的直径。这允许根据待处理管腔的大小而调节装置的尺寸。
图2示出了装置的从矩形2D平面构型开始的管状3D构型，由此获得的管状装置的高度(H)与相应的2D平面构型的高度相同。
需要注意的是，当装置的边缘彼此不接触时，装置的各部分之间的重叠程度(x)以及框架边缘之间的间距(X)可以根据以下公式计算(w是构成框架元件的线的厚度或直径)：
在装置被植入后，重叠程度x和/或间距X对由装置施加在周围管腔上的径向力产生影响。即，x的值越大(类似地，X的值越小)，则装置施加在管腔上的径向力越大。这种变化允许设计和控制在装置被植入后将装置保持在合适位置中的力、以及控制施加到与装置相接触的管腔组织上的力。
在图3A-3D中示出了根据本公开的方法制备示例性可植入装置。可以是人造的或来自生物源(经本公开的工艺处理或未经处理)的膜片被放置在圆形框架元件的下方(如图3A-3B所示)。在示例性的方法中，膜片是经本公开的工艺处理的人类羊膜组织移植物，膜片被放置在不锈钢线材圆形框架上。
然后膜片被修整到所需大小并被附接到框架上。在该非限制性的示例中，膜片被修整以形成多个外周瓣(图3C)，然后这些外周瓣围绕框架元件被折叠并且通过手术胶水而被胶合在合适的位置中(图3D)。这种修整使得能够在不对膜片进行任何重叠或堆叠的情况下由膜片完全覆盖框架元件，并且只在外周瓣上涂抹胶水，由此将膜瓣围绕框架元件粘合到膜片表面上，从而提高了粘合强度。
对于植入而言，2D构型通过施加机械负载或热量而转换到3D构型，由此装置呈现其永久的3D构型，如图4所示。
膜片制备
如前所述，期望的是用于本公开的可植入装置中的膜片具有某些机械特性，并且优选具有弹性体性能。由于生物组织固有的非均质性，本发明人已经研发了包括在低浓度的固定溶液中短时间浸泡的独特预处理工艺，这使得能够定制制备膜片的移植组织的机械特性，同时基本上保持移植组织的自然结构。
在示例性的工艺中，猪心包组织被摘取并被薄化到厚度为60μm。然后，通过将组织移植物浸泡在0.25％(v/v)的戊二醛水溶液中60秒来对组织进行处理。然后，立即使用0.9％盐水(生理水)和蒸馏水冲洗组织。
作为比对，猪心包组织通过传统固定工艺进行处理，所述传统固定工艺包括将组织浸泡在0.5％(v/v)的戊二醛水溶液中24小时，然后利用蒸馏水进行冲洗。
从两种样品上切割组织切片、通过苏木精-伊红(H&E)染剂进行染色并可视化。如根据图5A-5B可清晰地看出的，在传统地处理的组织中，细胞外基质(主要是胶原纤维和弹性蛋白纤维)的劣化和交联导致大块的团聚(图5A)，而在按本发明的温和固定工艺处理的组织中，明显地保留了弹性蛋白纤维的结构和完整性(图5B)。上述结果证明，本发明的处理工艺对组织的结构不产生显著影响，但提供了充分的固定，以防止与传统固定工艺有关的不期望的副作用，如下文也将示出的。
固定工艺对膜片机械性能的影响通过单轴向拉伸测试进行评估，其中15x20mm的膜片样品被适当的金属夹钳所夹持并且以0.5-1mm/sec的应变率经受拉伸力。在20％的延伸率下的正割模量(E20)通过图6中所示的应力-应变曲线而算出。
如图6所示，通过温和固定工艺处理的组织样品示出了类弹性体的机械特性和相对较高的断裂延伸率(至少50％的延伸率)，而经传统固定工艺处理的组织在显著更低的延伸率下失效并表现出更刚硬的特性(更高的模量)。一些传统地处理的组织在达到20％的延伸率之前就失效，因此无法计算E20值。
膜片处理工艺对支架性能的影响
为了评估膜片对覆膜支架的挠性的影响，传统地处理的膜片(标记为“FFG”)和通过本发明工艺所获得的膜片(标记为“pGlut”)用于完全覆盖金属支架，如图7所示，从而膜片形成了金属支架骨架的管状外壳。支架的尺寸是3x27mm。膜片的厚度是50-60μm。
对覆膜支架进行三点弯曲测试，其中支架被水平地定位在支撑支腿上(支撑支腿之间的间距为11mm)。然后，垂直于支架的力被施加在支撑支腿之间的中点上，由此使样品弯曲。
图8A示出了在施力点处获得2mm的支架竖直位移所需的力。示出的结果以由本发明的膜片所包裹的支架作为参照(即，pGlut＝100％)。结果证明，使由传统地处理的膜片所包裹的支架产生2mm位移所需的力比使由温和固定工艺的膜片所包裹的支架产生相同位移所需的力大38％。
另外，测量了覆膜支架在施加恒定力后的弯曲半径(曲率)。图8B和8C中所示的结果分别示出了施加1N和1.5N的恒定力所获得的百分比相对曲率，以传统地处理的膜片所覆盖的支架的曲率作为参照标准(即FGG＝100％)。在这两种情形下，由温和固定工艺的膜片覆盖的支架能获得更大的曲率(分别大38％和50％)。
以上三点弯曲测试结果清楚地表明，与由传统地固定的膜片所覆盖的支架相比，由温和固定工艺的膜片所覆盖的支架具有明显改善的挠性。这使得能够更容易地植入和对待植入支架的管腔的结构产生更佳的结构适应性。
活体组织愈合效果
膜片处理工艺的影响评估预计将经传统工艺或温和固定工艺处理的活体猪心包组织移植物膜片植入健康小鼠中。
按两种制备方法所制得的8x8mm膜片样品用盐水冲洗3次，并且被保存在0.9％的盐水和青霉素/链霉素溶液中，直到植入为止。
ICR小鼠被麻醉，膜片样品被异位皮下植入到人工形成在小鼠背部区域中的袋囊内。每只小鼠都被植入两种类型的膜片样品。4周后，小鼠被无痛致死，并且对所植入的膜片样品的组织应答进行评估。
在所有的小鼠中，在传统地处理的膜片样品处及其周边观察到了清晰且强烈的炎症反应，而在温和地固定的膜片样品处及其周边观察到了微弱的炎症。如图9A-9D所示，它们是植入区域的剖面，在传统地处理的膜片样品被植入的区域中没有观察到袋囊组织愈合(图9A-9B)。与之相比，在温和地固定的膜片样品被植入的区域中清晰地观察到了袋囊的闭合和组织愈合应答(图9C-9D)。因此，除了防止受体抗移植物症状之外，按本发明的温和固定工艺的膜片表现出促进植入区域中的组织愈合的潜力。不希望受理论的限制，这可能是被处理膜片的结构导致的，所述被处理膜片基本上保持了其自然(即处理前)结构，使得能够改善植入后的细胞粘附和生长。
Claims (55)
1.一种用于将膜片定位在身体管腔中的可植入装置，可植入装置包括框架元件和附接到框架元件上的膜片，可植入装置具有二维的第一空间构型和三维的第二空间构型，框架元件能够在第一空间构型和第二空间构型之间进行转换。
2.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，框架元件是闭环线。
3.根据权利要求1或2所述的可植入装置，其中，在可植入装置的第一空间构型中，框架元件具有多边形、卵形或圆形的二维形状。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的可植入装置，其中，在第二空间构型中，可植入装置具有基本上管状的三维空间构型。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的可植入装置，其中，可植入装置能够通过围绕纵向对称轴线进行折叠而从所述第一空间构型转换到所述第二空间构型。
6.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，在可植入装置的第二空间构型中，框架是大致螺旋形的。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的可植入装置，其中，框架元件包括生物相容性材料。
8.根据权利要求7所述的可植入装置，其中，生物相容性材料选自金属或金属合金、聚合物或碳基材料。
9.根据权利要求8所述的可植入装置，其中，生物相容性材料是形状记忆合金或形状记忆聚合物。
10.根据权利要求8所述的可植入装置，其中，第一空间构型和第二空间构型之间的转换通过加热或通过在可植入装置上施加力而诱发。
11.根据权利要求1至10中的任一项所述的可植入装置，其中，膜片在由框架元件所包围的区域的至少一部分上延展。
12.根据权利要求1至11中的任一项所述的可植入装置，其中，膜片在由框架元件所包围的整个区域上延展。
13.根据权利要求1至12中的任一项所述的可植入装置，其中，膜片由生物相容性材料制成。
14.根据权利要求13所述的可植入装置，其中，所述生物相容性材料选自硅酮聚合物、聚氨酯、热塑性弹性体、聚烯烃弹性体、聚乙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、尼龙、以及它们的共聚物和/或组合物。
15.根据权利要求1至12中的任一项所述的可植入装置，其中，膜片是动物组织移植物膜片。
16.根据权利要求15所述的可植入装置，其中，动物组织移植物由产前组织、产后组织或成体组织制备。
17.根据权利要求15或16所述的可植入装置，其中，组织移植物是人类组织移植物。
18.根据权利要求15至17中的任一项所述的可植入装置，其中，组织移植物由心包组织、胎盘组织、羊膜和脐带组织制备。
19.根据权利要求18所述的可植入装置，其中，移植组织是人类羊膜组织。
20.根据权利要求1至19中的任一项所述的可植入装置，其中，所述膜片在20％的延伸率下具有最大为25N/mm2的正割拉伸模量(E20)。
21.根据权利要求20所述的可植入装置，其中，在20％的延伸率下的正割拉伸模量(E20)介于约0.5N/mm2和25N/mm2之间。
22.一种用于获得根据权利要求1至21中的任一项所述的可植入装置的方法，所述方法包括当可植入装置处于二维的第一构型中时将膜片附接到框架元件上，使得膜片在由框架所包围的整个区域上延展。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，膜片由非生物的生物相容性材料制成。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，膜片至框架元件的附接通过喷洒、浸渍、涂抹、刷涂、填塞、机械锚定、胶合或缝合而实施。
25.根据权利要求22所述的方法，其中，膜片由动物组织移植物膜片制成。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，膜片至框架元件的附接通过胶合、缝合、或机械锚定而实施。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中，膜片通过脱细胞化工艺进行预处理。
28.根据权利要求25或26所述的方法，其中，膜片通过如下工艺进行预处理，所述工艺包括如下步骤：
(a)将组织移植物浸泡在至少一种交联剂的水溶液中；以及
(b)利用0.9％的盐溶液和/或蒸馏水冲洗组织移植物。
29.根据权利要求27所述的方法，其中，所述至少一种交联剂是至少一种醛。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述至少一种醛选自戊二醛、甲醛、甘油醛、多聚甲醛、以及它们的任意组合。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述至少一种醛是戊二醛。
32.根据权利要求28至31中的任一项所述的方法，其中，步骤(a)中的所述水溶液包括0.01％-0.4％(v/v)的所述至少一种交联剂。
33.根据权利要求28至32中的任一项所述的方法，其中，在交联剂溶液中的浸泡实施约30秒至30分钟。
34.根据权利要求21至33中的任一项所述的方法，其中，框架元件在附接膜片之前通过抛光、电抛光、清理和/或涂底层而进行预处理。
35.一种用于制备能够植入身体管腔中的膜片的工艺，所述工艺包括如下步骤：
(a)提供动物组织移植物；
(b)将组织移植物在包含0.01％-0.4％(v/v)的至少一种交联剂的水溶液中浸泡约30秒至30分钟；以及
(c)利用0.9％的盐溶液冲洗组织移植物，由此获得所述膜片。
36.根据权利要求35所述的工艺，其中，所述动物组织移植物从产前组织、产后组织或成体组织上摘取。
37.根据权利要求35或36所述的工艺，其中，组织移植物是人类组织移植物。
38.根据权利要求35至37中的任一项所述的工艺，其中，组织移植物从心包组织、胎盘组织、羊膜和脐带组织上摘取。
39.根据权利要求38所述的工艺，其中，移植组织是人类羊膜组织。
40.根据权利要求35至39中的任一项所述的工艺，其中，所述至少一种交联剂是至少一种醛。
41.根据权利要求40所述的工艺，其中，所述至少一种醛选自戊二醛、甲醛、甘油醛、多聚甲醛、以及它们的任意组合。
42.根据权利要求41所述的工艺，其中，所述至少一种醛是戊二醛。
43.根据权利要求35至42中的任一项所述的工艺，其中，在步骤(c)之后，膜片在20％的延伸率下具有最大为25N/mm2的正割拉伸模量(E20)。
44.根据权利要求43所述的工艺，其中，在20％的延伸率下的正割拉伸模量(E20)介于约0.5N/mm2和25N/mm2之间。
45.一种动物组织移植物膜片，所述动物组织移植物膜片在20％的延伸率下具有最大为25N/mm2的正割拉伸模量(E20)。
46.根据权利要求45所述的动物组织移植物膜片，通过根据权利要求35至39中的任一项所述的工艺获得所述动物组织移植物膜片。
47.根据权利要求46所述的动物组织移植物膜片，通过对组织移植物进行脱细胞化而获得所述动物组织移植物膜片。
48.根据权利要求45至47中的任一项所述的动物组织移植物膜片，其中，动物是哺乳动物。
49.根据权利要求48所述的动物组织移植物膜片，其中，哺乳动物是人类或非人类。
50.根据权利要求45至49中的任一项所述的动物组织移植物膜片，其中，组织移植物从动物的心包组织、胎盘组织、羊膜和脐带组织摘取。
51.一种包括根据权利要求45至50中的任一项所述的动物组织移植物膜片的支架覆膜。
52.一种支架，包括支撑骨架和根据权利要求45至50中的任一项所述的膜片或根据权利要求51所述的支架覆膜，膜片或支架覆膜附接到支撑骨架上，膜片或支架覆膜构成支架的与组织接触的外表面。
53.根据权利要求52所述的支架，其中，支撑骨架是大致管状的。
54.根据权利要求53所述的支架，其中，膜片或支架覆膜通过大致平行于管状支撑骨架的纵向轴线延伸的接缝线而附接到支撑骨架上。
55.根据权利要求54所述的支架，其中，接缝线通过将膜片或支架覆膜的两个相对端部互相缝合、钉合或胶合而获得。
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