CN106580889B - 当归配方颗粒制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种当归配方颗粒制剂的制备方法，以当归或其饮片为原料，包括提取、浓缩、干燥、制粒；其具体工艺方法如下：1)提取，制提取液，采用水提取工艺，以当归为提取原料以水为提取剂，将当归和数倍于当归质量的水置于提取装置中，加热，沸腾提取若干次；2)浓缩，制清膏，将提取液置于蒸发浓缩装置中，加热、减压浓缩;3)干燥，制干粉，将上步制得浓缩液清膏，加入辅料和浓缩液清膏搅匀，过滤，经干燥制当归干粉；4)制粒，干粉制粒，采用干法制粒，将当归干粉经进一步的粉碎，过筛，控制制粒。制备的当归配方颗粒制剂，药用功效好，制剂中阿魏酸有效成分得到较好保留，其具有补血活血，调经止痛，润肠通便的功效，且携带、贮藏、使用方便。

Description

当归配方颗粒制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制备技术领域，特别是涉及一种当归配方颗粒制剂及其制备方法。
背景技术：
当归具有补血活血，调经止痛，润肠通便的功效。用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，经闭痛经，虚寒腹痛，风湿痹痛，跌扑损伤，痈疽疮疡，肠燥便秘。主要含有机酸、挥发油、多糖、香豆素类成分。《中国药典》2015版一部规定，当归药材中的有效成分是阿魏酸，而当归或其制剂均是以测定阿魏酸的含量为主要指标，即是在当归及其制剂中阿魏酸的含量是衡量产品的好坏的主要标志之一。因此，在以当归为主要成份的药品制剂中(如当归颗粒制剂产品)，如何来保留阿魏酸的有效成分是当前中医药工作或生产制造者的现实需要解决的问题。
目前，市场上还没有以当归颗粒制剂为主要配制产品的制备方法。
发明内容：
本发明就是要提供一种当归配方颗粒制剂及其制备方法，其是以当归或其饮片为原料，采用提取，蒸发浓缩等工艺，制备的当归配方颗粒制剂，药用功效好，制剂中阿魏酸有效成分得到较好保留，其具有补血活血，调经止痛，润肠通便的功效，且携带、贮藏、使用方便。
本发明公开一种当归配方颗粒制剂的制备方法，以当归或其饮片为原料，包括提取、浓缩、干燥、制粒；其是具体工艺方法如下：
1)提取，制提取液，采用水提取工艺，以当归为提取原料以水为提取剂，将当归和数倍于当归质量的水置于提取装置中，加热，沸腾提取若干次，控制沸腾提取时间1-3小时，经过滤，固液分离，滤液合并，即得提取液；
2)浓缩，制清膏，将提取液置于蒸发浓缩装置中，加热、减压浓缩，控制减压浓缩温度为50-70℃，控制浓缩时间为1-3小时，为浓缩液，过滤，得浓缩液清膏；
3)干燥，制干粉，将上步制得浓缩液清膏，加入辅料和浓缩液清膏搅匀，过滤经干燥制当归干粉；控制干燥温度为160-190℃，所述辅料为糊精、可溶性淀粉、乳糖任意一种或几种，所述干燥为真空干燥或喷雾干燥；
4)制粒，干粉制粒，采用干法制粒，将当归干粉经进一步的粉碎，过筛，控制制粒、分装时环境湿度≤60％，同时控制制粒时干粉水分含量≤6wt％。
本发明1)步提取，所述制提取液优选的是分二次提取，一次提取是控制水加入量为当归质量的7-10倍，控制沸腾提取时间1-1.5小时，经过滤器过滤得一次提取液；二次提取是将一次提取后的当归重复上述一次提取操作，得二次提取液，将一次提取液和二次提取液合并经固液分离过滤200-220目筛，即得提取液。
优选的，是2)步所述浓缩，制清膏，浓缩采用真空浓缩，控制真空浓缩温度为50-70℃，真空度：-0.07MPa～-0.1MPa；浓缩液经120-150目筛过滤，得浓缩液清膏。
进一步的，是3)步所述干燥，制干粉，是采用喷雾干燥制干粉，是将2)步的浓缩液清膏加入占当归投料量18-25％的辅料，搅匀，滤过，即为干粉；控制喷雾干燥装置的喷雾塔进风温度为170℃-180℃，浓缩液清膏进液速度11-13rpm，雾化器转速40Hz的条件下进行喷雾干燥。
优选的，是4)步所述制粒，是将3)步制得的当归干粉置于制粉装置中，控制干粉的水分含量为3.2～6.0Wt％，控制干粉喂料速度为16-20rpm，压轮转速2-4rpm，压轮间距0.3-0.4mm，制粒目数12目，制粒速度为200rpm。
进一步，所述过滤采用双联过滤器过滤，控制双联过滤器的目数为120-260目。
进一步的，是控制浓缩液清膏的相对密度是于50℃温度下为1.08-1.12。
更优选的，是喷雾干燥制当归干粉，控制收粉率为34.0-46.0％。
本发明的另一目的是一种当归配方颗粒制剂根据上面所述的方法制备而成。
本发明一种当归配方颗粒制剂的制备方法，其制备工艺为，以当归及其饮片为原料→若干次提取→提取液→浓缩或真空浓缩→得清膏或叫浸膏→干燥或真空喷雾干燥→粉碎、过筛→当归干粉或干膏粉和辅料→混合→制粒→包装，制当归配方颗粒制剂。
在本发明的当归配方颗粒制剂的制备过程中，优选是控制其外部生产环境特别是干燥、制粒、包装等的生产环境控制其环境空间温度为18～26℃，湿度为45～65％。
本发明方法制备的当归配方颗粒制剂产品，制备工艺简单，方便携带和使用，并且使用卫生，制备当归的颗粒制剂产品性状：本品为浅黄色至棕黄色的颗粒，气香、味辛、苦。
功能与主治：补血活血，调经止痛，润肠通便。用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，经闭痛经，虚寒腹痛，风湿痹痛，跌扑损伤，痈疽疮疡，肠燥便秘。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明方法进一步的详细说明。由于当归原料受原产地的气候变化，环境条件的影响，其当归中的有效成份含量差异较大，如阿魏酸的含量甘肃和陕西的含量差异就较大。因此，如未说明之处，本发明所用的当归原料是以甘肃产地的原料为主。
实施例1
本实施例生产原料产地为甘肃的当归为主，药材基源：伞形科植物当归Angelicasinensis(Oliv.)Diels的干燥根；产品性状：本品为浅黄色至棕黄色的颗粒，气香、味辛、苦。
制成的产品名称：当归配方颗粒；以当归饮片投料量即处方量下同，1500质量单位克，辅料糊精量为315克﹢适量，制成当归颗粒量为1000克。规格：每1g配方颗粒相当于饮片1.5g。
用法与用量：供配方用，遵医嘱。包装规格：1g/袋。贮藏：密封保存；有效期：12个月。执行标准：(企业标准)《当归配方颗粒质量标准》。
生产场所和所用设备情况。
Figure GDA0002277653150000021
.说明生产洁净达到D级时其温度控制在18～26℃，湿度控制在45～65％。
生产操作过程及工艺条件，
提取、浓缩、喷雾生产操作过程：
生产前检查：每个岗位在生产操作前按照《生产前检查管理规程》进行检查。并将检查结果在生产记录上随时记录；生产原料领料：按《生产指令单》、《配方颗粒(提取)》、《需料送料单》，齐全后进行领料；
领料：按上述原料配比，核对物料品名、批号、数量，双人复核称量，现场签字确认，发料，将物料运至投料区。
投料：提取装置为6000L多功能提取罐提取，将提取原料投入提取罐内，关闭罐盖；
提取浓缩过程操作
设备：提取使用6000L提取罐，投料量：6000L提取罐：最多450kg/罐。
具体主要工艺操作，
提取，
6000L提取罐：加入当归投料量8倍饮用水，开通夹层蒸汽加热至沸腾，控制蒸汽压力为0.10MPa～0.25Mpa,调节并保持罐内温度为100℃±3℃。沸腾提取1小时，提取液通过200目双联过滤器，经送液泵进入提取液储罐准备浓缩；
二次提取，是加入当归投料量8倍饮用水，开通夹层蒸汽加热至沸腾，蒸汽压力为0.10MPa～0.25Mpa，调节并保持罐内温度为100℃±3℃。沸腾提取1小时，提取液通过200目双联过滤器，经送液泵进入提取液储罐准备浓缩。
浓缩，
用6000L提取罐提取，药液从提取液储罐分次进入双效浓缩装置，控制蒸发量2000Kg/h，蒸汽压力：≤0.09MPa；控制一效温度：70℃～80℃；一效真空度：-0.06MPa～-0.08MPa；控制二效温度：45℃～60℃；二效真空度：-0.07MPa～-0.08MPa；浓缩密度为：1.08～1.12(50℃)；得浓缩液清膏，浓缩完成后浓缩液即浓缩液清膏打入浓缩后储罐。
喷雾干燥，
将浓缩后储罐的浓缩液都打入喷雾干燥前储罐，加入辅料糊精，搅拌均匀后喷雾。
将喷雾干燥收料桶按照《喷雾收料岗位标准操作规程》进行安装，安装结束后进行喷雾塔预热。喷雾参数：药液即浓缩液清膏经预加热，控制预热温度：50℃～60℃；喷雾塔进风温度：165℃～195℃；喷雾塔出风温度：55℃～95℃；喷雾塔雾化器频率：260Hz～270Hz；喷雾塔送料泵频率：30Hz～35Hz。
过程检查：开始送液后及时确认出粉情况，根据出粉情况进行参数调整。过程随时检查浸膏粉性状，异常情况第一时间通知喷雾外围操作工暂停生产，并上报车间管理人员；
一级旋风，二级旋风，共一个收料桶，收粉率范围：54.8％～66.7％。
过筛：根据浸膏粉溶化性选择适宜目数的筛网用振荡筛过筛后，装入PE袋，称重，封口，填写物料卡与请验单，请验单一式两份，上联交中控员，下联附在批记录中。同记录一同转运至中间站，中控人员依据请验单取样。
总混、制粒生产操作过程
生产前检查：每个岗位在生产操作前按照《生产前检查管理规程》进行检查。并将检查结果在生产记录上随时记录。
领料：操作工凭《生产指令单》及《需料送料单》到中间站领取检验合格的中间产品和辅料，核对品名、规格、批号、数量、中间产品检验报告单及中间站的流转卡，与生产指令一致。
下面是本发明制备当归配方颗粒制剂工艺提取研究说明，
1、提取工艺研究
当归具有补血活血，调经止痛，润肠通便的功效。用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，经闭痛经，虚寒腹痛，风湿痹痛，跌扑损伤，痈疽疮疡，肠燥便秘。主要含有机酸、挥发油、多糖、香豆素类成分。《中国药典》2015版一部规定当归药材含量测定以阿魏酸为指标，因此本发明是以阿魏酸为含量测定成分进行工艺研究。配方颗粒提取溶媒均规定为水，以水为提取溶媒设计相应的提取方案，为了增加制剂工艺的稳定性，质量可控性，对本发明进行制备工艺研究。
标准汤剂的制备
称取当归饮片(如批号：1505003)100g，煎煮两次。首次加水900ml，浸泡30分钟，先用武火煮沸后，改用文火慢煎约30分钟，第二次加水700ml，煎煮20分钟，煎煮液滤过，合并，取样，测定阿魏酸含量，计算提取量，剩余液减压浓缩，减压干燥，称重，计算出膏率。结果见表1。
含量测定方法：
参考《中国药典》2015版一部“当归”项下含量测定法，对工艺样品进行含量测定。
阿魏酸照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512)测定；
色谱条件与系统适用性试验，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.085％磷酸溶液(17:83)为流动相；柱温35℃，检测波长为316nm。理论板数按阿魏酸峰计算应不低于5000。
对照品溶液的制备取阿魏酸对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加70％甲醇制成每1ml含20μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备，
标准汤剂供试品溶液的制备，精密吸取样品溶液3ml置20ml棕色量瓶中，加70％甲醇至刻度，摇匀，即得；
固体样品供试品溶液的制备，取固体样品研细，取约0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70％甲醇20ml，密塞，称定重量，超声30分钟，放冷，再称定重量，用70％甲醇补足减失的重量，摇匀，静置，取上清液滤过，取续滤液，即得；
液体样品供试品溶液的制备取样品溶液，滤过，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
表1标准汤剂测定结果
Figure GDA0002277653150000041
根据上述试验结果可知，3份数据基本平行，阿魏酸转移率均值为49.96％，出膏率平均值为43.0％，配方颗粒提取工艺与此标准汤剂作对比研究。
水提取工艺研究，
水提工艺以阿魏酸提取量、出膏量为评价指标，对提取次数、加水量和提取时间进行考察，以确定本发明的最佳提取工艺参数。
提取条件考察与结果，
以提取时间、加水量为考察因素，以阿魏酸的提取量为考察指标，设计2因素2水平正交试验，以L4(2)3正交表安排试验，优选最佳的提取工艺。因素及水平见表2。
表2提取正交试验因素水平表
Figure GDA0002277653150000042
正交试验操作及结果，
称取4份当归饮片，每份150g，按照L4(2)3表安排试验，固定提取次数为二次，提取液滤过，合并滤液，混匀，量取滤液体积，取样，测定阿魏酸的含量，计算提取量，将滤液减压浓缩，减压干燥成干膏，称重计算出膏率，以阿魏酸提取量、出膏率为指标优选提取条件。结果见表3、4。
表3提取正交试验结果
Figure GDA0002277653150000043
Figure GDA0002277653150000051
表4阿魏酸提取量方差分析表
Figure GDA0002277653150000052
注：F0.05(1，1)＝161.000F0.01(1，1)＝405.000
分析结果表明，影响当归中阿魏酸提取量的因素由大到小为A＞B，两因素在上述水平下无显著性差异，根据直观分析结果优选A1B2，即当归加8倍量水，提取1小时，提取液滤过合并滤液。
提取次数的考察，
称取3份当归饮片，每份150g，分别提取一、二、三次，每次提取分别加8倍量水，煎煮1小时，煎液滤过，合并滤液，混匀，量取体积，取样，测定阿魏酸含量，将提取液减压浓缩，减压干燥，干膏称重，计算出膏率，以阿魏酸提取量为参考指标，选择最优工艺，试验结果见表5。
表5提取次数考察结果
Figure GDA0002277653150000053
试验结果表明，提取3次阿魏酸的提取量与出膏率均最大，但与提取二次相比差别不大，为节约成本本发明优选提取次数为二次。
提取液固液分离考察，
称取当归饮片300g，提取二次，每次加水8倍量，提取1小时，提取液粗滤，合并，平均分成3份，每份相当于100g当归饮片提取制得，分别采用100目筛、200目筛、300目筛过滤处理，静置，观察滤液澄清度。结果见表6。
表6提取液固液分离考察结果
Figure GDA0002277653150000054
试验结果表明，提取液过滤200目筛后滤液澄清无沉淀，故确定当归提取液固液分离方式为过滤200目筛。
提取工艺验证试验，
称取3份当归饮片，每份500g，分别提取二次，每次加8倍量水，提取1小时，提取液200目筛滤过，合并滤液，量取滤液体积，取样，测定阿魏酸含量，计算阿魏酸提取量，减压浓缩，干燥，称重，计算出膏率。结果见表7。
表7当归提取工艺验证结果
Figure GDA0002277653150000061
根据上述试验结果可知，出膏平均值为43.77％，阿魏酸提取量平均值为376.7mg，折合100g当归提取阿魏酸提取总量为75.3mg，出膏率和阿魏酸的提取总量数据比较平行，表明水提工艺重现性好，验证所确定的提取工艺的稳定可行。验证结果与“标准汤剂的制备”中的标准汤剂对比，出膏率高于标准汤剂，每100g当归提取阿魏酸提取总量高于标准汤剂，则提取工艺确定为加8倍量水，提取二次，每次提取1小时。
水提工艺总结，
根据上述研究，确定水提工艺为：称取当归，加8倍量水，提取二次，每次提取1小时，提取液200目筛滤过，合并滤液。
2、浓缩工艺考察，
减压浓缩是工业生产中应用极为普遍的浓缩方式，其具有蒸发速度快、减少热敏成分损失等优点。故确定的浓缩方式为减压浓缩；阿魏酸热稳定性较差，为降低其生产过程中受热损失，对浓缩温度进行控制。
浓缩温度筛选，
称取当归饮片1800g，按确定的工艺进行提取，提取液滤过，合并，混匀，取样，测定阿魏酸含量。量取3份提取液，每份相当于当归饮片150g，计算阿魏酸提取量，分别减压浓缩，设置真空度-0.07～-0.1MPa，第一份在温度为45～55℃，第二份在温度为55～65℃，第三份在温度为65～75℃的条件下进行浓缩，浓缩至相对密度为1.08～1.12(50℃)，并记录浓缩时间，量取浓缩液体积，取样，测定阿魏酸含量，计算浓缩后阿魏酸的剩余量。结果见表8。
表8浓缩温度考察结果
Figure GDA0002277653150000062
根据以上结果可知，浓缩过程中阿魏酸损失较大，在温度为55～65℃的条件下浓缩，阿魏酸损失相对较小，最终确定浓缩条件为：提取液在-0.07MPa～-0.1MPa，55～65℃条件下浓缩。
浓缩液固液分离考察，
称取当归饮片400g，按确定工艺提取，200目筛过滤，合并滤液，减压浓缩至相对密度1.08～1.12(50℃)，将浓缩液平均分成4份，每份相当于100g当归提取、浓缩制得，分别采用不过滤、120目过滤、200目过滤、离心处理，滤液取样稀释，观察滤液澄清度。结果见表9。
表9提取液固液分离考察结果
Figure GDA0002277653150000063
试验结果表明，浓缩液过滤120目筛后，取样稀释，溶液澄清无沉淀，故确定浓缩液固液分离考察方式为过滤120目筛。
浓缩工艺验证，
取“浓缩温度筛选”项下当归提取剩余液，平均分成3份，每份相当于当归饮片450g制得，根据已测得的阿魏酸含量计算提取量。分别在真空度-0.07～-0.1MPa，温度55～65℃的条件下浓缩至相对密度1.08～1.12(50℃)，量取浓缩液体积，取样，测定阿魏酸含量，计算浓缩后阿魏酸的剩余量。结果见表10。
表10浓缩工艺验证结果
Figure GDA0002277653150000071
根据以上结果可知，当归提取液在真空度-0.07～-0.1MPa，温度55～65℃的条件下浓缩，浓缩后阿魏酸的剩余量均值为273.3mg，基本平行，浓缩工艺稳定可行。
浓缩工艺总结
根据上述研究，确定浓缩工艺为：当归提取液在真空度-0.07～-0.1MPa，温度55～65℃的条件下浓缩。
3、干燥工艺研究，
喷雾干燥法具有干燥速度快、物料受热时间短、生产工序简单、操作简便、可控性好、产品质地均匀、溶解性好等特点。减压干燥法温度低，产品质松易粉碎，此外，减少了空气对产品的不良影响，适合于含热敏感成分的物料；两种干燥方式均适用于热敏性成分的干燥，因此对两种干燥方式进行优选。
辅料用量的考察，
为保证干燥过程顺利进行，在清膏中加入适量糊精，以改善喷雾干燥情况，现优选糊精的用量，以确定最佳用量。
称取当归饮片3kg，按确定的工艺提取，提取液减压浓缩(真空度-0.07～-0.1MPa，温度55～65℃)至相对密度1.08～1.12(50℃)，滤过，得清膏。清膏平均分成3份，每份相当于1000g当归制得，取样测定含固量，第1份加入160g糊精，第2份加入210g糊精，第3份加入260g糊精，分别搅匀，滤过，喷雾干燥，在进风温度为170～175℃，进液速度为11～13rpm，雾化器转速为40Hz，收集干粉称重，测定水分，计算干粉得率。结果见表11。
表11助干剂用量考察结果
Figure GDA0002277653150000072
由以上结果可知，糊精用量210g和260g时干粉得率均较高，且相差不大，为减少服用量，确定糊精用量为210g，折合当归投料量21％。
喷雾干燥工艺参数的考察，
喷雾干燥的主要影响因素除了有清膏中添加辅料的品种和加入量，还有相对密度、进风温度、进料速度、雾化器转速和出风温度等，其中出风温度由进风温度和进料速度两个因素综合作用所决定，不需设定。为较好地进行喷雾干燥，雾化器转速一般设置近雾化器转速的最高值，即频率为40～50Hz，以达到最好的雾化效果，便于物料的干燥。
正交试验设计，
以影响喷雾干燥的主要因素：浸膏相对密度(A)、进风温度(B)、进液速度(C)作考察因素，以干膏粉收率为指标设计3因素3水平正交试验，以L9(3)4正交表安排试验，优选最佳的喷雾干燥工艺。因素及水平见表12。
表12喷雾干燥正交试验因素水平表
Figure GDA0002277653150000073
Figure GDA0002277653150000081
试验设计：称取当归饮片9kg，按确定的工艺提取，提取液减压浓缩(真空度-0.07～-0.1MPa，温度55～65℃)至相对密度1.02～1.04(50℃)，平均分成9份(每份相当于1kg当归制得)，备用。按正交试验设计处理提取液至相应的相对密度，取样，测定固形物含量，剩余液加入药材投料量21％的糊精，干燥后称重，并测定干粉的水分。结果见表13、14。
表13喷雾干燥正交试验结果
Figure GDA0002277653150000082
表14干粉得率方差分析表
Figure GDA0002277653150000083
注：F0.05(2，2)＝19F0.01(2，2)＝99。
分析结果表明，影响干粉得率的因素大小顺序为A＞B＞C，因素A(浸膏相对密度)对干粉得率有显著性影响，根据直观分析结果优选A2。因素B(进风温度)、因素C(进液速度)对结果无显著性影响，根据直观分析结果优选B2、C2，综合分析最佳工艺为A2B2C，即，提取液浓缩至相对密度为1.08～1.12(50℃)的清膏，在进风温度170～175℃，进液速度11～13rpm条件下进行喷雾干燥。
喷雾干燥工艺验证，
称取当归饮片9kg，按确定工艺提取，提取液滤过，合并滤液，减压浓缩(真空度-0.07MPa～-0.1MPa，温度55～65℃)至相对密度1.08～1.12(50℃)，滤过，测定含固量，剩余液加入1.89kg糊精(21％药材投料量)，搅匀，滤过，平均分成3份(每份相当于3kg当归饮片制得)，分别按上述确定的喷雾干燥工艺进行干燥。试验结果见表15。
表15喷雾干燥工艺验证结果
Figure GDA0002277653150000091
根据上述试验结果可知，喷雾干燥情况较好，喷雾粉溶化性和引湿性较好，干粉得率平均值为95.3％，出膏率均值为40.0％，各数据间无明显差异，喷雾干燥工艺重现性较好，证明所确定的喷雾干燥工艺稳定可行。
干燥方式筛选，
称取当归饮片2kg，按确定的工艺提取，提取液减压浓缩(真空度-0.07～-0.1MPa，温度55～65℃)至相对密度1.02～1.04(50℃)，在样品中加入420g糊精作助干剂，搅匀，混匀滤过，取样测定固形物含量。将样品平均分成2份，1份进行喷雾干燥(条件：进风温度为170～175℃，进液速度为11～13rpm，雾化器转速为40Hz)收集干粉；另1份进行减压干燥(条件：真空度为-0.08～-0.1MPa，温度为55～60℃)，收集干膏，将干膏粉碎成细粉。分别称取两份膏粉重量，取样测定水分，观察溶化性，取喷雾粉适量，置NaBr的过饱和盐溶液的干燥器中(温度25℃，相对湿度约为60％)，放置2小时，观察喷雾粉的引湿性结果见表16。
表16干燥方式筛选结果
Figure GDA0002277653150000092
注：干粉得率＝干膏粉重量/浸膏固形物总量×100％。
由以上结果可知，喷雾干燥所得干粉中阿魏酸的剩余量较高，喷雾干燥效率较高，综合考虑干燥方式选择喷雾干燥。
喷雾干燥工艺总结，
将当归提取液浓缩至相对密度为1.08～1.12(50℃)的清膏，加入当归投料量21％的糊精，搅匀，滤过，在进风温度170℃～175℃，进液速度11～13rpm，雾化器转速40Hz的条件下进行喷雾干燥。所得干粉应疏松，水分应小于等于6.0％，收率大于等于90.0％，置恒温恒湿箱(温度25℃，相对湿度60％)中放置2小时后，水分≤6.5％，参考《中国药典》2015版四部通则“颗粒剂”项下，溶化性测定法操作，应全部溶化，无异物，无焦屑。
4、出膏率范围考察，
为确定制剂的处方量，按上述已确定的工艺，提取、喷雾干燥，用三个不同批次的当归饮片，制备成干粉，考察出膏率，以确定该产品的出膏率范围。
称取三个不同批次的当归饮片，每个批次3000g，按确定的工艺提取，喷雾干燥。试验结果见表17。
表17出膏率范围考察结果
Figure GDA0002277653150000093
Figure GDA0002277653150000101
根据以上试验结果，结合工艺验证所得出膏率40.00％，共四个厂家购买的当归出膏率平均值为39.76％，根据出膏率均值浮动±15％，出膏率范围暂定为33.8％～45.7％。
5、制剂工艺研究，
干法制粒工艺是近年来出现的新制粒技术。其优点是在中药浸膏粉中添加适量辅料后，辅料用量少，可直接制粒，无需湿润、混合、制粒、干燥等过程，工艺简便，能有效保证中药质量，故选择干法制粒。
干粉可压性考察，
为确定干法制粒过程是否需要加入辅料，以干法制粒成型情况、溶化性、一次成型率为考察指标，对喷雾粉进行可压性试验研究。
称取“喷雾干燥工艺验证项”下的第一份干粉，平均分成两份，每份相当于500g当归饮片制得，在制粒目数12目，制粒速度为200rpm，喂料速度16～20rpm，压轮转速2～4rpm，压轮间距0.3～0.4mm的条件下进行干法制粒，收集能通过一号筛不能通过四号筛的颗粒，称重，计算一次成型率(一次成型率＝一次制粒筛选出的颗粒重量/投料量×100％)。取样观察溶化性，并置恒温恒湿箱中(25℃，相对湿度60％)放置4小时观察颗粒引湿性，试验结果见表18。
表18干粉可压性试验结果
Figure GDA0002277653150000102
试验结果显示，喷雾粉不需要加入辅料即可进行制粒，颗粒溶化性合格，不易吸潮，干法制粒方式可行，故制剂成型工艺选择干法制粒。
制剂处方量的确定
结合上述出膏率范围考察和干粉可压性考察的结果，按出膏率上限为45.87％，加入21％的辅料，为方便调剂，制成1000g成品的处方量暂定为1500g。
干压用辅料种类的考察
因批次间出膏率会有一定的波动，为保持各批次间每克成品中含饮片量保持一致，需添加适量辅料，同时可改善制粒成型率和制备的颗粒质量。以干粉制粒情况、溶化性、一次成型率为考察指标，对加入辅料种类和辅料用量进行试验研究。
称取3份“喷雾干燥工艺验证”项下的第二份干粉，每份相当于500g当归饮片制得，分别加入糊精、可溶性淀粉、乳糖至制成量，在制粒目数12目，制粒速度为200rpm，喂料速度16～20rpm，压轮转速2～4rpm，压轮间距0.3～0.4mm的条件下进行干法制粒，收集能通过一号筛不能通过四号筛的颗粒，称重，计算一次成型率，按上述干法制粒工艺参数进行干法制粒。取样观察溶化性，并置恒温恒湿箱中(25℃，相对湿度60％)放置4小时观察颗粒引湿性，试验结果见表19。
表19干法制粒辅料种类考察结果
Figure GDA0002277653150000103
试验结果显示糊精做辅料时可压性好，一次成型率较高，颗粒溶化性合格，不易吸潮，故选择糊精为辅料。
过筛、混合工艺研究，
取上述“出膏率范围考察”所得干粉过80目筛(必要时粉碎)，分别加适量糊精至2000g，至混合机中进行混合，混合时间为10分钟、20分钟、30分钟，观察混合后的情况，确定混合时间结果见表20。
表20混合时间考察结果
Figure GDA0002277653150000111
试验结果显示，混合20分钟即可混合均匀的目的，故选定混合时间为20分钟。
混合物料水分考察，
取上述“过筛、混合工艺研究”项下第一份混合粉，称取1000g，置于恒温恒湿箱中(温度40℃，相对湿度75％)6小时，吸湿后，搅匀，平均分成四份，采用减压干燥方式，分别干燥不同时间，得到不同水分的混合粉，粉碎，过80目筛，在制粒目数12目，制粒速度200rpm，喂料速度16～20rpm，压轮转速2～4rpm，压轮间距0.3～0.4mm的条件下，干法制粒，收集能通过一号筛不能通过四号筛的颗粒，称重，计算一次成型率，以干法制粒情况为指标，考察不同水分混合粉的可压性，确定混合粉的水分要求。实验结果见表21。
表21混合粉水分考察
Figure GDA0002277653150000112
以上实验结果显示，为保证物料的可压性，混合粉水分暂定3.2～6.7％。
干法制粒工艺参数考察，
称取当归饮片9kg，按确定工艺提取，喷雾干燥，加入糊精至6kg，混匀，作为干法制粒工艺考察样品。
干法制粒时影响颗粒成型的主要因素中，喂料速度、压轮转速、压轮间距的影响较大，固定制粒目数为12目，制粒速度为200rpm，试验初步确定了5组参数进行比较，以颗粒一次成型率和颗粒性状作为评价指标，收集能通过1号筛不能通过4号筛的颗粒，称重，计算一次成型率，优选出适合本品生产的设备运行参数，称取5份上述干法制粒工艺考察样品，每份0.333kg(相当于0.5kg当归制得)进行干法制粒工艺考察，结果见表22。
表22干法制粒工艺参数考察
Figure GDA0002277653150000113
Figure GDA0002277653150000121
试验结果显示，在固定制粒目数为12目、整粒速度为200rpm时，试验3所确定的工艺参数条件下可以一次成型率较高，颗粒性状较好，因此确定干法制粒喂料速度16～20rpm，压轮转速2～4rpm，压轮间距0.3～0.4mm，制粒目数为12目，整粒速度为200rpm。
干法制粒工艺验证，
取“干法制粒工艺参数考察”项下剩余的混合粉，称取3份，每份1kg(相当于1.5kg当归制得)，固定制粒目数12目，制粒速度为200rpm，分别按上述工艺参数干法制粒。结果见表23。
表23干法制粒工艺验证结果
Figure GDA0002277653150000122
试验结果表明，3份试验颗粒一次成型率平均值为53.8％，干法制粒一次成型率较高，3份样品间无明显差异，工艺重现性较好，确定的工艺参数稳定可行。
制剂工艺小结，
将当归干粉加入适量糊精混匀后，控制水分在3.2～6.7％，在喂料速度16～20rpm，压轮转速2～4rpm，压轮间距0.3～0.4mm，制粒目数12目，制粒速度200rpm的条件下进行干法制粒，颗粒粒度保证不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒不得超过15％，颗粒颜色均一，溶化性合格。
6、颗粒流动性，
取上述干法制粒工艺验证项下的颗粒适量，按国家标准GB 11986-89《表面活性剂-粉体-休止角的测量》进行休止角测定。结果见表24。
表24颗粒流动性测定结果
Figure GDA0002277653150000123
根据三次测定的平均值为32.2°小于40°，说明制得颗粒的流动性较好，能满足颗粒剂生产充填对流动性的要求。
7、颗粒的吸湿性
为了考察颗粒是否易吸潮，本发明进行临界相对湿度的测定，同时得到颗粒生产的环境参数，以便指导生产。具体方法如下：称取上述制剂成型工艺验证项下的颗粒适量，干燥至连续两次称重的差异不超过5mg为止，在已恒重的扁形称量瓶底部放入厚约2mm的颗粒，准确称量后置于下表所列的不同RH％的7种不同盐的过饱和溶液的干燥器内，于25℃恒温培养箱中保持72小时后，称重，计算吸湿百分率。结果见表25。
表25颗粒吸湿性考察结果
Figure GDA0002277653150000124
由表中的可知，颗粒的临界相对湿度约60％，即制粒、分装时环境湿度建议控制在60％以下，以减少水分对药物性质及稳定性的影响。
8、制备工艺小结
称取当归饮片，加水8倍量，提取二次，每次1小时，滤过200目筛，合并滤液。减压浓缩(真空度-0.07MPa～-0.1MPa，温度55～65℃)至相对密度为1.08～1.12(50℃)的清膏，滤过，加入投料量21％的糊精，搅匀，滤过，在进风温度170～175℃，进液速度11～13rpm，雾化器转速40Hz条件下进行喷雾干燥，收集喷雾粉，喷雾粉应疏松，水分应小于等于6.0％，收率大于等于90.0％，喷雾粉过80目筛(必要时粉碎)，加入糊精适量，混合20分钟至混合均匀，混合粉水分应控制在3.2～6.7％，在制粒目数12目，制粒速度为200rpm，喂料速度16～20rpm，压轮转速2～4rpm，压轮间距0.3～0.4mm的条件下进行干法制粒，收集通过一号筛和不能通过四号筛的颗粒。颗粒粒度保证不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒不得超过15％，颗粒颜色均一，溶化性合格。
9为对本发明制备方法进一步的确认对本发明的制备工艺进行中试工艺验证，
根据上述工艺进行三批中试验证，结果见表26。
表26中试工艺验证结果
Figure GDA0002277653150000131
由中试工艺验证结果可知，三批样品间生产数据无显著差别，经检验三批样品质量均符合规定，说明本发明制备的产品的重现性好，质量稳定，生产可操作性强，证明整个生产工艺稳定、可行，可以作为当归配方颗粒的制备工艺，适合大生产。
10、制备工艺总结
综合上述提取、喷雾干燥、干法制粒的制剂工艺研究，本颗粒剂的制备工艺，处方按1000g计，制剂工艺为：本发明可应用于制备工艺生产。生产的当归配方颗粒性状及功效如下。
【处方】当归1500g
【制法】取当归1500g，加水8倍量，煎煮二次，每次1小时，水煎液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.08～1.12(50℃)的清膏，加入糊精315g，搅匀，滤过，喷雾干燥(出膏率范围33.8％～45.7％)与适量糊精混匀，制粒，制成1000g，即得。
【规格】每1g配方颗粒相当于饮片1.5g。
【用法用量】供调配用，遵医嘱。

Claims (4)

1.一种当归配方颗粒制剂的制备方法，以当归或其饮片为原料，包括提取、浓缩、干燥、制粒；其特征是具体工艺方法如下：
1）、提取，制提取液，采用水提取工艺，以当归为提取原料以水为提取剂，将当归和数倍于当归质量的水置于提取装置中，加热，沸腾提取若干次，经过滤，固液分离，滤液合并，即得提取液；
2）、浓缩，制清膏，将提取液置于蒸发浓缩装置中，加热、减压浓缩，过滤，得浓缩液清膏；
3）、干燥，制干粉，将上步制得浓缩液清膏，加入辅料搅匀，过滤，经干燥制当归干粉；所述辅料为糊精；
4）、制粒，干粉制粒，采用干法制粒，将当归干粉经进一步的粉碎，过筛，控制制粒、分装时环境湿度≤60％；
其中，
1）步所述提取，制提取液，是分二次提取，一次提取是控制水加入量为当归质量的8倍，控制沸腾提取时间1小时，经过滤器过滤得一次提取液；二次提取是将一次提取后的当归重复上述一次提取操作，得二次提取液，将一次提取液和二次提取液合并经固液分离过滤200-220目筛，即得提取液；
2）步所述浓缩，制清膏，浓缩采用真空浓缩，控制真空浓缩温度为55-65℃，真空度：-0.07 MPa～-0.1MPa；浓缩液经120-150目筛过滤，得浓缩液清膏；控制浓缩液清膏的相对密度是于50℃温度下为1.08-1.12；
3）步所述干燥，制干粉，是采用喷雾干燥制干粉，是将2）步的浓缩液清膏加入占当归投料量18-25%的辅料，搅匀，过滤；控制喷雾干燥装置的喷雾塔进风温度为170℃-180℃，浓缩液清膏进液速度11-13rpm，雾化器转速40Hz的条件下进行喷雾干燥；
4）步所述制粒，是将3）步制得的当归干粉置于制粉装置中，控制干粉的水分含量为3.2～6.0Wt%，控制干粉喂料速度为16-20rpm，压轮转速2-4rpm，压轮间距0.3-0.4mm，制粒目数12目，制粒速度为200rpm。
2.根据权利要求1所述的一种当归配方颗粒制剂的制备方法，其特征是所述经过滤器过滤采用双联过滤器过滤，控制双联过滤器的目数为120-260目。
3.根据权利要求1或2所述的一种当归配方颗粒制剂的制备方法，其特征是喷雾干燥制当归干粉，控制收粉率为34.0-46.0%。
4.一种当归配方颗粒制剂，其根据权利要求1所述的方法制备而成。
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