CN106544271A - 一种研究肿瘤侵袭血管的多细胞3d共培养装置和方法 - Google Patents

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Abstract

一种研究肿瘤侵袭血管的多细胞3D共培养装置，包括微流控芯片，微流控芯片上设置有至少一个细胞共培养腔室，细胞共培养腔室包括依次排布的血管内皮层构建通道、正常细胞3D培养通道、癌细胞3D培养通道和癌细胞供液通道，相邻通道由柱状突起阵列不完全隔开；正常细胞3D培养通道用于注入含有正常细胞的胶原，血管内皮层构建通道用于注入含血管内皮细胞的悬液，癌细胞3D培养通道中用于注入含癌细胞的胶原，血管内皮层构建通道和癌细胞供液通道还用于注入相应的细胞培养基进行培养。本装置实现了含血管结构的3D癌症迁移环境构建，可用于研究不同严重程度的肿瘤中癌细胞迁移能力的差异，以及其他肿瘤环境因素对癌细胞迁移的影响。

Description

一种研究肿瘤侵袭血管的多细胞3D共培养装置和方法
技术领域
本发明涉及一种研究肿瘤侵袭血管的多细胞3D共培养装置和方法。
背景技术
肿瘤转移是癌症致死的最主要因素，大约90％恶性肿瘤患者死于肿瘤转移。因此，研究肿瘤侵袭和转移过程，可以更好地阐明肿瘤细胞的迁移机制，筛选出抑制肿瘤细胞迁移的药物，进而对控制肿瘤转移产生重要作用。
肿瘤微环境是一个高度复杂的系统，包括非癌的细胞、可溶性因素、信号分子、细胞外基质和机械作用，它们共同为肿瘤细胞提供了集成的生物化学和生物物理信号。肿瘤微环境提供肿瘤生长所必需的生存条件，同时影响着肿瘤的增殖、侵袭、转移，因此肿瘤环境的构建对研究肿瘤转移具有重要意义。
微流控芯片是一种以在微米尺度空间对流体进行操控为主要特征的科学技术，具有结构设计灵活和规模集成的优势，具有高通量、低消耗和操作自动化的特点，是细胞操控和分析的有利技术平台。用于生物细胞培养的微流控装置多用聚二甲基硅氧烷(PDMS)和玻璃等制作。PDMS材料具有良好的生物相容性、低的细胞毒性、很好的透光性以及透气性等特点，很适合用于组织器官芯片构建。
发明内容
本发明的主要目的在于克服现有技术的不足，提供一种研究肿瘤侵袭血管的多细胞3D共培养装置和方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种研究肿瘤侵袭血管的多细胞3D共培养装置，其特征在于,包括微流控芯片，所述微流控芯片上设置有至少一个细胞共培养腔室，所述细胞共培养腔室包括依次排列布置的血管内皮层构建通道、正常细胞3D培养通道、癌细胞3D培养通道和癌细胞供液通道，相邻通道由柱状突起阵列不完全隔开，所述正常细胞3D培养通道用于注入含有正常细胞的胶原，所述血管内皮层构建通道用于注入含血管内皮细胞的悬液，所述癌细胞3D培养通道中用于注入含癌细胞的胶原，所述血管内皮层构建通道和所述癌细胞供液通道还用于注入相应的细胞培养基进行培养，从而实现含血管内皮层的3D癌症迁移模型。
进一步地：
所述血管内皮层构建通道和所述癌细胞供液通道的高度×宽度是300μm×600μm，所述正常细胞3D培养通道和所述癌细胞3D培养通道的高度×宽度是150μm×800μm，所述柱状突起阵列中每个柱状突起的尺寸是200μm×150μm×150μm，每个柱状突起彼此间隔100μm。
每个通道两边都开有直径为1mm的通孔。
所述血管内皮层构建通道和所述癌细胞供液通道的长度分别跟所述正常细胞3D培养通道和所述癌细胞3D培养通道的长度一致。
所述微流控芯片有两层结构，自上而下依次是PDMS芯片层和玻璃基片层，通过基于等离子清洗技术的键合工艺组装成一体。
所述微流控芯片上设置有三个独立的细胞共培养腔室，分别用于构建轻度癌症模型、中度癌症模型和重度癌症模型；三个癌症模型中的所述正常细胞3D培养通道的长度一致，用于构建一致的癌细胞迁移环境；所述轻度癌症模型、所述中度癌症模型和所述重度癌症模型中的所述癌细胞3D培养通道的长度依次增加，用于实现不同尺寸的肿瘤组织构建。
三个癌症模型中的所述正常细胞3D培养通道的长度均为6mm，所述轻度癌症模型、所述中度癌症模型和所述重度癌症模型中的癌细胞3D培养通道的长度分别为4.5mm弧长，6mm和7.2mm弧长。
一种研究肿瘤侵袭血管的多细胞3D共培养方法，使用所述的多细胞3D共培养装置，所述方法包括：向所述正常细胞3D培养通道注入含有正常细胞的胶原，向所述血管内皮层构建通道注入含血管内皮细胞的悬液，向所述癌细胞3D培养通道中用于注入含癌细胞的胶原，向所述血管内皮层构建通道和所述癌细胞供液通道注入相应的细胞培养基进行培养；优选地，注入的含有正常细胞的胶原或含血管内皮细胞的悬液具有统一的细胞浓度，用于构建一致的癌细胞迁移环境；优选地，向三个共培养腔室的癌细胞3D培养通道中分别注入低细胞浓度、中度细胞浓度和高细胞浓度的含癌细胞胶原，进而实现轻度癌症模型、中度癌症模型和重度癌症模型构建。
进一步地，通过对所述血管内皮层构建通道和所述癌细胞供液通道中营养液的供给速度和生长因子浓度的控制，在3D胶原环境中产生生长因子浓度梯度和间质流体，以研究这些因素对肿瘤转移过程的影响；和/或通过在所述血管内皮层构建通道加抗癌药物以及在所述癌细胞供液通道加抗癌药物，研究不同加药方式对癌细胞迁移的抑制作用。
将含有正常细胞的胶原从所述正常细胞3D培养通道的入口缓慢灌注进去，直到出口有凝胶溢出为止，然后在37°环境中静置40分钟凝胶；向血管内皮层构建通道的入口注入含血管内皮细胞的悬液，然后培养2-3天在有3D凝胶的一侧形成血管内皮层；将含癌细胞胶原注入所述癌细胞3D培养通道中，在37°环境中静置40分钟凝胶；最后向血管内皮层构建通道和癌细胞供液通道中注入相应的细胞培养基进行培养。
本发明的有益效果：
本发明的多细胞3D共培养装置提供一种基于微流控芯片含血管结构的、多细胞3D共培养的癌症迁移模型，该模型实现了含血管结构的3D癌症迁移环境构建，并可通过控制肿瘤区域的大小和癌细胞的细胞密度，研究不同严重程度的肿瘤中癌细胞迁移能力的差异。同时该模型也可实现对正常细胞、生长因子浓度梯度、间质流体等肿瘤环境因素的稳定控制，研究这些因素对肿瘤转移过程的影响。本模型也可用于抗癌药物的筛选，研究两种不同的加药方式对癌细胞迁移的抑制作用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明在充分考虑了肿瘤环境因素对癌症迁移的影响，从更加仿生的角度来构建肿瘤环境，实现了对肿瘤环境中3D细胞外基质、非肿瘤细胞、肿瘤中的血管等因素的综合集成构建；通过控制肿瘤区域的大小和癌细胞的细胞密度，可以实现对不同严重程度肿瘤的仿生模拟；同时该模型也实现了对正常细胞的类型、生长因子浓度梯度、间质流体等肿瘤环境的稳定控制，研究这些因素对肿瘤转移过程的影响。本模型也可用于抗癌药物的筛选，能实现两种不同的加药方式对癌细胞迁移的抑制作用。
附图说明
图1为本发明实施例用于研究肿瘤侵袭血管的多细胞3D共培养模型的结构示意图；
图2为图1中PDMS芯片层(1)的结构示意及局部图；
图3为图1中芯片组装后的剖面图及共培养腔室截面的局部放大图；
图4为本发明实施例最终在芯片上构建出的多细胞3D共培养模型的剖面示意图。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式作详细说明。应该强调的是，下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本发明的范围及其应用。
参阅图1至图4，在一种实施例中，一种基于微流控芯片研究肿瘤侵袭血管的多细胞3D共培养模型，该共培养模型有两层结构，自上而下依次是PDMS芯片层1和玻璃基片层2，通过基于等离子清洗技术的键合工艺组装成一体；其中，芯片上优选设有三个独立的细胞共培养腔室，每个共培养腔室均可以实现构建含血管内皮层的3D癌症迁移模型，而不同共培养腔室用于研究在不同严重程度的肿瘤中，癌细胞迁移能力的差异。
在更具体的优选实施例中，所述PDMS芯片层1上三个的共培养腔室中，每个细胞共培养腔室依次包括血管内皮层构建通道6、正常细胞3D培养通道7、癌细胞3D培养通道8和癌细胞供液通道9，相邻通道由柱状突起阵列10不完全隔开；其中，血管内皮层构建通道6和癌细胞供液通道9的高度×宽度是300μm×600μm，正常细胞3D培养通道7和癌细胞3D培养通道8的高度×宽度是150μm×800μm，柱状突起阵列10中每个柱状突起的尺寸是200μm×150μm×150μm宽×高×长，每个柱状突起彼此间隔100μm，最终排列成的柱状突起阵列10宽度是200μm。每个通道两边都开有直径为1mm的通孔，用于灌注含有细胞的胶原和细胞悬液。
所述培养通道的顺序可用“上”字结构11来区分，其高度是150μm，大小不作特别要求，只要肉眼识别即可；距离“上”字结构11的通道由近到远依次是血管内皮层构建通道6、正常细胞3D培养通道7、癌细胞3D培养通道8和癌细胞供液通道9。
较佳地，所述三个独立的细胞共培养腔室，分别用于构建轻度癌症模型3、中度癌症模型4和重度癌症模型5；三个癌症模型中正常细胞3D培养通道7的长度一致均为6mm，用于构建一致的癌细胞迁移环境；轻度癌症模型3、中度癌症模型4和重度癌症模型5中，癌细胞3D培养通道8的长度分别为4.5mm弧长，6mm和7.2mm弧长，用于实现不同尺寸的肿瘤组织构建；三个癌症模型中，血管内皮层构建通道6和癌细胞供液通道9的长度分别跟正常细胞3D培养通道7和癌细胞3D培养通道8的长度一致。
在优选实施例中，所述每个腔室的癌症迁移模型实现流程是：首先用移液器或微量注射器将含有正常细胞的胶原从正常细胞3D培养通道7的入口14缓慢灌注进去，直到出口15有凝胶溢出为止，然后在37°环境中静置40分钟凝胶；向血管内皮层构建通道6的入口注入含血管内皮细胞的悬液，然后培养2-3天在有3D凝胶的一侧形成血管内皮层；向癌细胞3D培养通道8中用移液器或微量注射器注入含癌细胞的胶原，在37°环境中静置40分钟凝胶；最后向血管内皮层构建通道6和癌细胞供液通道9中注入相应的细胞培养基进行培养。
在优选实施例中，注入的混有正常细胞的胶原或含血管内皮细胞的悬液具有统一的细胞浓度，用于构建一致的癌细胞迁移环境；配制低、中、高三种细胞浓度(本文的低、中、高浓度是相对而言的)的含癌细胞胶原，然后分别注入轻度癌症模型3、中度癌症模型4和重度癌症模型5的癌细胞3D培养通道8中，进而实现三种癌症迁移模型构建。
如图4所示为芯片上构建出的多细胞3D共培养模型的剖面示意图，用血管内皮细胞20构建血管内皮层，用于模拟人体肿瘤中的血管的内皮屏障功能；通过控制癌细胞22的细胞浓度和癌细胞3D培养通道8的长度，实现对不同严重程度的肿瘤中肿瘤区域的大小和癌细胞的细胞密度的仿生；通过控制正常细胞21的种类，研究不同正常细胞21对癌细胞迁移能力的影响。在本模型中，通过动态灌注血管内皮层构建通道6中的营养液，再静态供给癌细胞供液通道9中的营养液，这两个通道之间的流体会形成压差，从而在3D胶原环境中产生间质流体；或者分别在血管内皮层构建通道6和癌细胞供液通道9中的营养液中分别混入高浓度和低浓度的生长因子，由于扩散作用，会在3D胶原环境中产生生长因子浓度梯度；通过构建3D胶原环境中的生长因子浓度梯度和间质流体，可以研究这些因素对肿瘤转移过程的影响。最后，含血管内皮层的3D癌症迁移模型，可以用于抗癌细胞迁移的药物研究；也可以通过在血管内皮层构建通道6加抗癌药物和在癌细胞供液通道9加抗癌药物，研究不同加药方式对癌细胞迁移的抑制作用。
综上，本发明可仿生模拟肿瘤细胞在包含正常细胞的3D环境迁移并侵袭到血管的生物学过程。本发明提供的模型通过对肿瘤细胞的浓度和肿瘤组织尺寸的控制，可实现不同严重程度的肿瘤中癌细胞迁移能力的差异性研究。此外，本发明也可实现对正常细胞、生长因子浓度梯度、间质流体等肿瘤环境因素的稳定控制，研究这些因素对肿瘤转移过程的影响；本发明也能实现多种不同的加药方式，用于抗癌药物的筛选研究。
以上内容是结合具体/优选的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其还可以对这些已描述的实施方式做出若干替代或变型，而这些替代或变型方式都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种研究肿瘤侵袭血管的多细胞3D共培养装置，其特征在于,包括微流控芯片，所述微流控芯片上设置有至少一个细胞共培养腔室，所述细胞共培养腔室包括依次排布的血管内皮层构建通道(6)、正常细胞3D培养通道(7)、癌细胞3D培养通道(8)和癌细胞供液通道(9)，相邻通道由柱状突起阵列(10)不完全隔开，所述正常细胞3D培养通道(7)用于注入含有正常细胞的胶原，所述血管内皮层构建通道(6)用于注入含血管内皮细胞的悬液，所述癌细胞3D培养通道(8)中用于注入含癌细胞的胶原，所述血管内皮层构建通道(6)和所述癌细胞供液通道(9)还用于注入相应的细胞培养基进行培养，从而实现含血管内皮层的3D癌症迁移模型。
2.如权利要求1所述的多细胞3D共培养装置，其特征在于,所述微流控芯片有两层结构，自上而下依次是PDMS芯片层(1)和玻璃基片层(2)，通过基于等离子清洗技术的键合工艺组装成一体。
3.如权利要求1所述的多细胞3D共培养装置，其特征在于,所述血管内皮层构建通道(6)和所述癌细胞供液通道(9)的高度×宽度是300μm×600μm，所述正常细胞3D培养通道(7)和所述癌细胞3D培养通道(8)的高度×宽度是150μm×800μm，所述柱状突起阵列(10)中每个柱状突起的尺寸是200μm×150μm×150μm，每个柱状突起彼此间隔100μm。
4.如权利要求2所述的多细胞3D共培养装置，其特征在于,每个通道两边都开有直径为1mm的通孔。
5.如权利要求1所述的多细胞3D共培养装置，其特征在于,所述血管内皮层构建通道(6)和所述癌细胞供液通道(9)的长度分别跟所述正常细胞3D培养通道(7)和所述癌细胞3D培养通道(8)的长度一致。
6.如权利要求1所述的多细胞3D共培养装置，其特征在于,所述微流控芯片上设置有三个独立的细胞共培养腔室，分别用于构建轻度癌症模型(3)、中度癌症模型(4)和重度癌症模型(5)；三个癌症模型中的所述正常细胞3D培养通道(7)的长度一致，用于构建一致的癌细胞迁移环境；所述轻度癌症模型(3)、所述中度癌症模型(4)和所述重度癌症模型(5)中的所述癌细胞3D培养通道(8)的长度依次增加，用于实现不同尺寸的肿瘤组织构建。
7.如权利要求6所述的多细胞3D共培养装置，其特征在于,三个癌症模型中的所述正常细胞3D培养通道(7)的长度均为6mm，所述轻度癌症模型(3)、所述中度癌症模型(4)和所述重度癌症模型(5)中的癌细胞3D培养通道(8)的长度分别为4.5mm弧长，6mm和7.2mm弧长。
8.一种研究肿瘤侵袭血管的多细胞3D共培养方法，其特征在于,使用权利要求1至7任一项所述的多细胞3D共培养装置，所述方法包括：向所述正常细胞3D培养通道(7)注入含有正常细胞的胶原，向所述血管内皮层构建通道(6)注入含血管内皮细胞的悬液，向所述癌细胞3D培养通道(8)中用于注入含癌细胞的胶原，向所述血管内皮层构建通道(6)和所述癌细胞供液通道(9)注入相应的细胞培养基进行培养；优选地，注入的含有正常细胞的胶原或含血管内皮细胞的悬液具有统一的细胞浓度，用于构建一致的癌细胞迁移环境；优选地，使用如权利要求6至7任一项所述的多细胞3D共培养装置，向三个共培养腔室的癌细胞3D培养通道(8)中分别注入低细胞浓度、中细胞浓度和高细胞浓度的含癌细胞胶原，进而实现轻度癌症模型(3)、中度癌症模型(4)和重度癌症模型(5)构建。
9.如权利要求8所述的多细胞3D共培养方法，其特征在于,通过对所述血管内皮层构建通道(6)和所述癌细胞供液通道(9)中营养液的供给速度和生长因子浓度的控制，在3D胶原环境中产生生长因子浓度梯度和间质流体，以研究这些因素对肿瘤转移过程的影响；和/或通过在所述血管内皮层构建通道(6)加抗癌药物以及在所述癌细胞供液通道(9)加抗癌药物，研究不同加药方式对癌细胞迁移的抑制作用。
10.如权利要求8或9所述的多细胞3D共培养方法，其特征在于,将含有正常细胞的胶原从所述正常细胞3D培养通道(7)的入口(14)缓慢灌注进去，直到出口(15)有凝胶溢出为止，然后在37°环境中静置40分钟凝胶；向血管内皮层构建通道(6)的入口注入含血管内皮细胞的悬液，然后培养2-3天在有3D凝胶的一侧形成血管内皮层；将含癌细胞胶原注入所述癌细胞3D培养通道(8)中，在37°环境中静置40分钟凝胶；最后向血管内皮层构建通道(6)和癌细胞供液通道(9)中注入相应的细胞培养基进行培养。
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