CN1065439C - 制备缓释的组合物的方法 - Google Patents
制备缓释的组合物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1065439C CN1065439C CN92113798A CN92113798A CN1065439C CN 1065439 C CN1065439 C CN 1065439C CN 92113798 A CN92113798 A CN 92113798A CN 92113798 A CN92113798 A CN 92113798A CN 1065439 C CN1065439 C CN 1065439C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carbohydrate
- mixture
- therapeutic agent
- matrix
- wax
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
一种缓释生物活性治疗剂的组合物。其中缓释组合物的基质由包含适宜碳水化合物和阻抑碳水化合物重结晶的试剂的无定形碳水化合物玻璃体基质组成,并有生物活性治疗剂和水不溶性蜡分散在整个基质中。可掺在碳水化合物玻璃基体质中的生物活性治疗剂包括催乳激素、生长激素、血清白蛋白、生长因子或其任何生物活性片段或重组形式。
Description
本发明涉及一种用于缓释治疗剂的新的物质组合物。更确切地说,本发明涉及一种组合物,它用于使生物活性治疗剂从生物可降解的无定形碳水化合物玻璃体基质中缓释。当为一哺乳动物施药后,此无定形碳水化合物玻璃体基质缓慢溶解,将生物活性治疗剂释入动物的体液中。
无定形碳水化合物玻璃体的制备方法和其应用,在“糖果工业”中和药用糖锭的生产中是已知的。但是,无定形碳水化合物玻璃体从未被用作缓释多肽组合物的基质材料。已知有各种缓释方法和组合物用于对人和动物同样施用治疗剂。美国专利4,671,953(1987年授予Stanley等)描述了一种方法和组合物,用于将治疗剂配入棒糖,为病人施用镇静剂、止痛剂、麻醉剂。此棒糖由一种碳水化合物基质或“糖果基质”与分散在整个基质中的治疗剂组成。病人舔吮“糖果基质”时,基质溶解,药物释入口腔中,通过口腔粘膜被吸收。这种向病人给予治疗剂的方法有一严重缺点,即此治疗剂必须有充分的亲油性以使它容易通过粘膜。可用此法给药的治疗剂的例子包括吗啡、芬太尼、安定、咪唑二氮_等等。多肽的亲油性不够大,不能用此法向病人给药。
美国专利4,765,980(1988年授与DePrince等)描述了一种在猪的缓释植入件中用猪血清白蛋白稳定猪生长激素的方法。将猪生长激素和稳定量猪血清白蛋白压制成片状或丸状,使用诸如钠皂土、乙基纤维素、硬脂酸、己二酸、延胡索酸、聚乙二醇、脱乙酰甲壳质和醋酸纤维素作粘结剂。此丸状物或片状物装入储器内,储器可皮下植入猪体内,使生长激素缓慢地从储器释出。通常,储器的基质材料由聚烯烃、聚碳酸酯、聚酰胺、改性丙烯腈共聚物、聚酯等等组成。
美国专利4,857,506(1989年授与Tyle)描述了生长激素在多层水-油-水乳液中的缓释组合物,此组合物皮下给予动物体,使生长激素从乳液中缓慢释出,从而提高动物的增重量并增加泌乳动物的产奶量。
美国专利4,293,539(1981年授与Ludwig等),描述了用于长期治疗和控制动物的微生物感染的缓释制剂。此抗微生物剂分散在由乳酸和乙醇酸的共聚物组成的整个基质中。此共聚物是在无催化剂存在下聚合而成,以保证全部降解而不留下任何有毒残渣。然后将共聚物溶于有机溶剂中,再与合适的抗微生物剂相混合。将混合物挤压成所需形状,再冷却形成一硬的玻璃状制件。通常使用的抗微生物剂包括青霉素、头孢菌素、四环素、磺胺药、大环内酯类抗生素、以及氨基糖苷类。
美国专利2,918,411(1959年授与Hill)描述了一种缓释口服药物剂型。此制剂的主要成分中包括聚乙烯吡咯烷酮;一种基本上不溶于水的试剂,例如饱和脂肪酸、饱和脂肪酸酯、药理上可接受的甾醇;以及一种有药理活性的物质。混和了制剂中的主要成分后,将制剂制成丸剂,丸剂可以再包胶或制成另一种剂型,或者直接给病人服用散装丸剂。可以在这种缓释组合物中使用的有药理活性的药剂包括抗生素、安眠药、安定药、抗组胺剂和麻醉药。
虽然有多种多样的缓释组合物用于许多生物活性药剂,但仍需要这样一种缓释组合物,这种组合物在宿主的体液中完全降解,几乎没有(即使有也很少)残余物留下来,它与治疗剂基本上没有相互作用。
本发明涉及一种用于生物活性治疗剂的缓释组合物,其中包含有生物可降解的无定形碳水化合物玻璃体基质、疏水性物质及分散在整个基质中的生物活性治疗剂。此组合物可以给动物口服或植入动物体内,在动物体中,无定形碳水化合物玻璃体基质缓慢降解,向动物的体液中释放生物活性治疗剂。
本发明涉及一种新的缓释组合物,其中包含有分散在整个无定形碳水化合物玻璃体基质中的生物活性治疗剂。更确切地说,本发明的缓释组合物包含有生物可降解的无定形碳水化合物玻璃体基质、阻抑此无定形碳水化合物基质晶化的试剂、生物活性治疗剂、以及用以调整多肽从无定形碳水化合物基质中释出速度的疏水性物质。
本发明的组合物可以用口服或皮下植入方式给药,使无定形碳水化合物基质缓慢溶解,将治疗剂释入体液中,治疗剂在其中对动物发挥生物活性。最好是,无定形碳水化合物基质基本上不与治疗剂起反应而使结合在基质内的治疗剂的生物活性受到损害。无定形碳水化合物玻璃体基质在宿主的体液内完全降解,几乎不留下(即使有也极少)什么残余物需在治疗剂完全释放后除去。另外,最好是组合物在体液中溶解速度相对较慢,溶解主要发生在碳水化合物基质的表面,而且本发明范围内的缓释组合物适于使用常规的生产方法,例如挤压、制片等等。
通常,无定形碳水化合物组分,包括重结晶阻抑剂,约占缓释组合物重量的约60-90%。无定形碳水化合物组分中包含一种或多种碳水化合物并与阻抑碳水化合物重结晶的试剂相混合。适用的可以用作基质材料的碳水化合物包括(但不限于)双糖,例如蔗糖、乳糖、麦芽糖或纤维二糖。适用于阻抑碳水化合物重结晶的试剂包括(但不限于):聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇、聚乙烯醇、麦芽糖糊精、十二烷基硫酸钠、油醇、十八烷醇等。通常,碳水化合物组分占无定形碳水化合物组分重量的约50-80%,重结晶阻抑剂占无定形碳水化合物组分重量的约10-40%。无定形碳水化合物组分的其余部分是水。
可以在本发明缓释组合物中使用的治疗剂包括生物活性的多肽、抗生素和维生素。此处使用的术语“多肽”包括天然的和重组的具有所需生物活性的多肽,包括与全长的天然多肽相比其氨基酸顺序中有缺失、置换或改变的生物活性多肽。
可结合在无定形碳水化合物玻璃体基质中的多肽,其分子量一般至少为1,000道尔顿,但不超过约200,000道尔顿。本发明缓释组合物的多肽组分约占组合物重量的2-20%。可以用来实施本发明的多肽的例子包括(但不限于)催乳激素(PRL)、血清白蛋白、生长因子、生长激素。可以用于实施本发明的血清白蛋白包括(但不限于)牛、羊、马、鸟以及人的血清白蛋白。合适的生长因子的例子包括表皮生长因子(EGF)、类胰岛素生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)、胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)、神经生长因子(NGF)、由血小板衍生的生长因子(PDGF)。特别优选的生长因子包括重组人胰岛素样生长因子Ⅰ(rHuIGF-Ⅰ)与Ⅱ(rHuIGF-Ⅱ)。可用于实施本发明的生长激素包括(但不限于)牛、猪、羊、马、鸟和人的生长激素。优选的猪生长激素是△-7重组猪生长激素,欧洲专利申请公开104,920号(Biogen)中对此作出过描述并提出权利要求。
可用于调整治疗剂从无定形碳水化合物玻璃体基质中释出速度的疏水性物质,包括水不溶性蜡,例如白蜂蜡、黄蜂蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、鲸蜡酯蜡等。其他材料例如胆固醇、甘油单硬脂酸酯、脂肪酸甘油酯、酯肪酸(例如硬脂酸)、脂肪类、类脂炎等等也可使用。通常,这些水不溶性物质约占缓释组合物重量的5-25%。
制剂中也可任选地含有本领域技术人员已知的酸化剂、防腐剂等。
本发明的缓释组合物可以用各种方法制备。制备无定形碳水化合物玻璃体基质的合适方法的实例公开于《Pharmaceutical DosageForms》第一卷第八章“Medicated Lozenges”,作者是D.Peters(H.Lieberman和L.Lachman编),此处引用该文献作为参考。一个优选的方法包括混合碳水化合物水溶液(其中碳水化合物约占溶液重量的60-80%)和重结晶阻抑剂水溶液。一般来说,重结晶阻抑剂约占溶液重量的25-40%。充分混和这两个水溶液并加热到约110℃-120℃,直到混合物变得粘稠。然后再冷却粘稠混合物到约60-70℃。然后使用任何适用技术,例如手工操作,将适宜的生物活性治疗剂充分捏和到粘稠碳水化合物组合物中。也可以加入如上所述的水不溶性物质并捏和到粘稠的碳水化合物-治疗剂混合物中。
所得到的混合物可以用预热到约60-70℃的注射器压挤成棒状物。此粘稠碳水化合物-治疗剂混合物也可按本技术领域中惯用的方法成形为片剂等。使成形的碳水化合物-治疗剂混合物冷却到室温(即约18-25℃),从而形成含有无定形碳水化合物玻璃体基质,并有生物活性治疗剂分散在整个基质中的缓释组合物。本发明范围内的缓释组合物可由皮下植入动物体内,无定形碳水化合物玻璃体基质在动物体内缓慢消蚀,在宿主体液中释出生物活性治疗剂。其他给药方式,例如口服,也可使用。
以下实例用于具体介绍以及更清楚地说明本发明,但并不是限制性的。
实例1
将蔗糖水溶液(70%重量,24.11克)与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液(33%重量,34.10克)混合,加热到约115-118℃。随着混合物中的水持续蒸发,混合物变得粘稠,颜色由浅黄色变为深琥珀色。将此热的粘稠混合物倒入烧杯内并冷却到室温(约20℃),得到固体无定形蔗糖基质(ASM)。用Philips 3100 x射线粉末衍射仪测得的x射线衍射图谱,显示出无定形结构。ASM的水含量约为11.8%重量,还原糖含量约为1.4%。水含量测定使用的是公知的Karl Fischer水分测定法。还原糖含量的测定方法是,先用碱性铁氰化物还原,然后在410纳米处作比色分析。
实例2
将按实例1方法制得的ASM(1.5克)置于预热到约60-70℃的特氟隆片上,并与0.15克牛血清白蛋白(BSA)固体颗粒(购自Sigma Chemical Co.)充分捏合。在BSA-ASM混合物中加入熔融的蜂蜡(0.302克),捏和后得到制剂A,其中含有:ASM(77份)、BSA(8份)和蜂蜡(15份)。将所得的粘稠制剂加热到约70℃,再装进也预热到约70℃的塑料注射器中,挤压该制剂后得到圆柱形棒状物,再将此棒状物切断成6个约5毫米长的圆柱形小段,各重110-135毫克。将各圆柱形棒状物分别放入培养管中,管中装有pH为7.4的10mM磷酸缓冲盐溶液(PBS)5毫升。各圆柱体在Gyrotory水浴中于37℃下振荡。定时移出溶液,换上新鲜PBS。缓冲液中的BSA浓度用Beckman分光光度计(DU-70型)通过测量278纳米处的紫外吸收来测定。计算不同时间间隔中释出BSA的累加百分数,作出释放曲线。表1列出不同时间内释出BSA累加百分数的平均值。
表1由制剂A释出的BSA
时间(天) | 释出BSA的累加百分数 | |
平均值 | 标准偏差 | |
0.0830.331.02.03.04.05.0 | 22.032.745.555.461.966.670.6 | 4.68.010.911.812.011.811.6 |
BSA的释出模式表明,无定形碳水化合物玻璃体基质可以用于缓释多肽。
实例3-5
按照以上实例1和2中所述方法制备制剂B、C、D,但各制剂中的蜂蜡量不同。实例2中制剂A含有15重量份蜂蜡,而制剂B、C和D则分别含有8.3、4.4和0重量份蜂蜡。释放速度用实例2中同样方法测定。制剂B、C和D的组成如下:
制剂B
组分 数量
ASM 1.50克(83.3份)
BSA 0.15克(8.3份)
蜂蜡 0.15克(8.3份)从圆柱体中释出BSA约在3.5小时内完全。
制剂C
组分 数量
ASM 1.50克(87份)
BSA 0.15克(8.7份)
蜂蜡 0.075克(4.4份)从圆柱体中释出BSA约在1.75小时内完全。
制剂D
组分 数量
ASM 1.50克(91份)
BSA 0.150克(9份)
蜂蜡 0.00克从圆柱体中释出BSA约在1小时内完全。
此实验结果表明,从无定形碳水化合物玻璃体基质中释出多肽的速度,可以通过改变缓释组合物中蜡的含量来调整。制剂中蜡含量越高,BSA释出越慢。
实例6和7
按照实例1和2的方法制备制剂E和F,但用重组猪生长激素的锌配合物(ZnrpST)(Pitman-Moore公司制备,批号148/010/011-820)代替BSA作为缓释组合物中的多肽。制剂E的组成如下:
制剂E
组分 数量
ZnrpST 0.15克
ASM 1.50克
蜂蜡 0.30克
表2由制剂E释出的ZnrpST:
时 间(天) | 释出ZnrpST的累加百分数 | |
平均值 | 标准偏差 | |
0.331.02.03.0 | 16.822.225.227.1 | 3.94.84.43.8 |
制剂F
组分 数量
ASM 1.50克
ZnrpST 0.15克
从制剂F中释出ZnrpST约在1小时内完全。加在制剂E中的蜂蜡显然降低了ZnrpST从碳水化合物基质中释出的速度,因为到第三天时只释出27.1%ZnrpST。本实验清楚地表明,碳水化合物玻璃体基质可以用于缓释生长激素。
为了弄清配制技术是否影响pST的生物活性,对从制剂E中提取出来的猪生长激素(pST)样品进行了放射受体结合分析。从制剂E中提取出的pST约有配制前蛋白质结合活性的87%。此结果表明在配制过程中pST基本上保留了其活性。
Claims (17)
1.一种制备缓释组合物的方法,该方法包括:
(a)将包含一种碳水化合物水溶液的一种无定型碳水化合物玻璃体基质与可以阻抑所述的无定型碳水化合物玻璃体基质重结晶的试剂的一种水溶液相混合;
(b)在110-120℃的温度加热上述混合物,以蒸发足够数量的水,使混合物变得粘稠;
(c)冷却此粘稠混合物到温度为60-70℃;
(d)将一种生物学活性的治疗剂与一种疏水的物质捏合成上述粘稠碳水化合物的化合物;以及
(e)将所述的粘稠混合物形成所述的缓释组合物。
2.根据权利要求1的方法,其中在可阻抑重结晶的上述试剂中的所述无定型碳水化合物基质的量是能够提供在上述基质中的按重量计50%至75%所述无定型碳水化合物基质的量和按重量计15%至40%所述重结晶阻抑试剂的量。
3.按照权利要求1的方法,其中所述疏水性物质是一种蜡。
4.按照权利要求3的方法,其中所述的蜡包括白蜂蜡、黄蜂蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、植物蜡、蓖麻蜡或鲸蜡酯蜡。
5.按照权利要求1的方法,其中所述的疏水性物质包括胆固醇、脂肪酸酯或脂肪酸。
6.按照权利要求1的方法,其中所述的疏水性物质占组合物重量的5-25%。
7.按照权利要求1方法,其中所述的碳水化合物包括蔗糖、乳糖、麦芽糖或纤维二糖。
8.按照权利要求1的方法,其中所述的无定形碳水化合物基质占所述的缓释组合物重量的60-90%。
9.按照权利要求1的方法,其中所述的治疗剂包括多胀 、维生素或抗生素。
10.按照权利要求9的方法,其中所述的多肽多包括催乳激素、血清白蛋白、生长激素、生长因子或其任何生物活性片段或重组体形式。
11.按照权利要求1的方法,其中所述的治疗剂占组合物重量的2-20%。
12.按照权利要求11的方法,其中所述的血清蛋白包括牛、羊、猪、鸟或人类的血清白蛋白。
13.按照权利要求10的方法,其中所述的生长激素包括牛、羊、猪、鸟或人类的生长激素。
14.按照权利要求10的方法,其中所述的生长因子包括表皮生长因子、胰岛素样生长因子Ⅰ、胰岛素样生长因子Ⅱ、成纤维细胞生长因子、转化生长因子α、转化生长因子β、由血小板衍生的生长因子或神经生长因子。
15.按照权利要求1的方法,其中所述的重结晶阻抑剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、麦芽糖糊精、月桂基硫酸钠、油醇、或十八烷醇。
16.根据权利要求1的方法,其中所述的将所述粘稠混合物形成所述的缓释组合物包括挤压该粘稠的混合物以形成棒状物,再切断该棒状物以形成短的圆柱形小段,并冷却该短的圆柱形小段以形成缓释的圆柱体。
17.一种制备缓释组合物的方法,该方法包括:
(a)使蔗糖水溶液与聚乙烯吡咯烷酮水溶液混合;
(b)在115-118℃的温度加热此混合物,以蒸发足够数量的水,使混合物变得粘稠;
(c)冷却此粘稠混合物到温度为60-70℃;
(d)将重组猪生长激素的锌配合物和蜂蜡与蔗糖和聚乙烯吡咯烷酮的所述粘稠混合物捏和在一起;
(e)挤压蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、蜂蜡和生长激素的所述粘稠混合物,以形成棒状物;
(f)切断该棒状物以形成短的圆柱形小段;以及
(g)冷却该短的圆柱形小段,以形成具有无定形蔗糖与聚乙烯吡咯烷酮玻璃体基质,以及生长激素和蜂蜡分散在整个所述基质中的缓释圆柱体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US80258191A | 1991-12-05 | 1991-12-05 | |
US802,581 | 1991-12-05 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1072861A CN1072861A (zh) | 1993-06-09 |
CN1065439C true CN1065439C (zh) | 2001-05-09 |
Family
ID=25184119
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN92113798A Expired - Fee Related CN1065439C (zh) | 1991-12-05 | 1992-12-04 | 制备缓释的组合物的方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5356635A (zh) |
EP (1) | EP0615438B1 (zh) |
CN (1) | CN1065439C (zh) |
AT (1) | ATE140620T1 (zh) |
AU (1) | AU3125193A (zh) |
CA (1) | CA2125148C (zh) |
DE (1) | DE69212497T2 (zh) |
DK (1) | DK0615438T3 (zh) |
ES (1) | ES2090714T3 (zh) |
TW (1) | TW337488B (zh) |
WO (1) | WO1993010758A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107249570A (zh) * | 2014-11-21 | 2017-10-13 | 丹麦技术大学 | 用于局部药物释放的凝胶制剂 |
Families Citing this family (86)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE264096T1 (de) | 1994-03-07 | 2004-04-15 | Nektar Therapeutics | Verfahren und mittel zur verabreichung von insulin über die lunge |
US5817327A (en) * | 1994-07-27 | 1998-10-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Incorporation of biologically active molecules into bioactive glasses |
DE69531992T2 (de) | 1994-08-04 | 2004-07-22 | Elan Drug Delivery Ltd., Ruddington | Feste verabreichungssysteme zur gesteuerten freisetzung von darin eingebauten molekülen sowie verfahren zu deren herstellung |
US6586006B2 (en) * | 1994-08-04 | 2003-07-01 | Elan Drug Delivery Limited | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same |
US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
EP0782398A1 (en) | 1994-09-22 | 1997-07-09 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Compositions for use in rehydration and nutrition during athletic exercise and methods of making same |
GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
ATE239451T1 (de) * | 1995-06-07 | 2003-05-15 | Elan Drug Delivery Ltd | Verfahren zur stabilen einarbeitung von substanzen in trockene geschäumte glasmatrizen und auf diese weise hergestellte zusammensetzungen |
US6964771B1 (en) | 1995-06-07 | 2005-11-15 | Elan Drug Delivery Limited | Method for stably incorporating substances within dry, foamed glass matrices |
US5762961A (en) * | 1996-02-09 | 1998-06-09 | Quadrant Holdings Cambridge Ltd. | Rapidly soluble oral solid dosage forms, methods of making same, and compositions thereof |
US5958455A (en) * | 1996-02-09 | 1999-09-28 | Quadrant Holdings Cambridge Ltd | Oral solid dosage forms, methods of making same and compositions thereof |
US6632648B1 (en) | 1996-05-14 | 2003-10-14 | Elan Drug Delivery Limited | Methods of terminal sterilization of fibrinogen |
DK1014941T3 (da) | 1996-06-26 | 2009-07-27 | Univ Texas | Ekstruderbar farmaceutisk hot-melt-formulering |
US6468782B1 (en) | 1996-12-05 | 2002-10-22 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Methods of preserving prokaryotic cells and compositions obtained thereby |
US6149939A (en) * | 1997-05-09 | 2000-11-21 | Strumor; Mathew A. | Healthful dissolvable oral tablets, and mini-bars |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
US6352722B1 (en) | 1997-12-23 | 2002-03-05 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Derivatized carbohydrates, compositions comprised thereof and methods of use thereof |
AU2484399A (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-16 | Scios Inc. | Controlled release delivery of peptide or protein |
KR19990071255A (ko) * | 1998-02-28 | 1999-09-15 | 성재갑 | 소마토트로핀과 비타민의 합제 조성물 |
US6541021B1 (en) * | 1999-03-18 | 2003-04-01 | Durect Corporation | Devices and methods for pain management |
US6835194B2 (en) * | 1999-03-18 | 2004-12-28 | Durect Corporation | Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners |
WO2000062759A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | Dry, mouldable drug formulation |
DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
US6207193B1 (en) * | 1999-12-27 | 2001-03-27 | Stephen E. Feldman | Transdermal drug delivery system |
KR20080011353A (ko) | 2000-02-24 | 2008-02-01 | 몬산토 테크놀로지 엘엘씨 | 소마토트로핀의 지속적인 방출을 위한 비수성 주사제제들 |
US7074803B2 (en) * | 2001-03-02 | 2006-07-11 | Durect Corporation | Opioid formulations |
US6812205B2 (en) | 2000-03-15 | 2004-11-02 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Suppression of vascular disorders by mucosal administration of heat shock protein peptides |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
MXPA03000073A (es) * | 2000-06-26 | 2003-09-25 | Monsanto Technology Llc | Formulaciones que contienen agente tensioactivo no acuoso para la liberacion prolongada de somatrotopina. |
US6664234B1 (en) * | 2000-06-30 | 2003-12-16 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous injectable formulation preparation with pH adjusted for extended release of somatotropin |
DE60127139T2 (de) * | 2000-07-14 | 2007-12-13 | Novo Nordisk A/S | Verfahren zum formen einer pharmazeutischen zusammensetzung in einem verpackungsmaterial |
GB0124710D0 (en) * | 2001-10-15 | 2001-12-05 | Quadrant Healthcare Uk Ltd | Therapeutic composition |
US8454997B2 (en) | 2001-12-18 | 2013-06-04 | Novo Nordisk A/S | Solid dose micro implant |
US7368102B2 (en) | 2001-12-19 | 2008-05-06 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
US20040102476A1 (en) * | 2002-11-25 | 2004-05-27 | Chan Tai Wah | High concentration formulations of opioids and opioid derivatives |
EP2959893A1 (en) | 2002-12-13 | 2015-12-30 | DURECT Corporation | Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
WO2006078320A2 (en) | 2004-08-04 | 2006-07-27 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
PL1809329T3 (pl) | 2004-09-17 | 2012-08-31 | Durect Corp | Kompozycja znieczulająca zawierająca saib o przedłużonym uwalnianiu do stosowania miejscowego |
US8691772B2 (en) | 2005-01-04 | 2014-04-08 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | HSP60, HSP60 peptides and T cell vaccines for immunomodulation |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
EP1874334A4 (en) * | 2005-04-15 | 2011-03-30 | Vascular Biogenics Ltd | COMPOSITIONS WITH BETA 2-GLYCOPROTEIN I-PEPTIDES FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF VASCULAR DISEASES |
JP2009501200A (ja) * | 2005-07-12 | 2009-01-15 | レノボ・リミテッド | TGF−βスーパーファミリーメンバーを含有する医薬組成物 |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
GB2430880A (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-11 | Cambridge Biostability Ltd | Pharmaceutical compositions stabilized in glassy particles |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
ITMI20061692A1 (it) | 2006-09-05 | 2008-03-06 | Alfa Wassermann Spa | Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina |
US8337883B2 (en) | 2006-11-03 | 2012-12-25 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems |
WO2009088414A2 (en) | 2007-12-06 | 2009-07-16 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
US8728528B2 (en) | 2007-12-20 | 2014-05-20 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
BRPI0906467C1 (pt) | 2008-01-25 | 2021-05-25 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada |
WO2009111649A2 (en) * | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Regenerative Research Foundation | Methods and compositions for delivery of exogenous factors to nervous system sites |
LT2273983T (lt) | 2008-05-09 | 2016-10-25 | Grünenthal GmbH | Tarpinės miltelių kompozicijos gamybos būdas ir galutinė kieta dozavimo forma naudojant purškalo kietinimo stadija |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
AU2010275754B2 (en) | 2009-07-22 | 2014-05-15 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form for oxidation-sensitive opioids |
EP2456427B1 (en) | 2009-07-22 | 2015-03-04 | Grünenthal GmbH | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
NZ600361A (en) | 2009-12-21 | 2014-06-27 | Ambrx Inc | Modified bovine somatotropin polypeptides and their uses |
CN104017063A (zh) | 2009-12-21 | 2014-09-03 | Ambrx公司 | 经过修饰的猪促生长素多肽和其用途 |
EP2588594B1 (en) | 2010-07-01 | 2022-11-30 | Regenerative Research Foundation | Methods for culturing undifferentiated cells using sustained release compositions |
MX2013002293A (es) | 2010-09-02 | 2013-05-09 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico. |
LT2736497T (lt) | 2011-07-29 | 2017-11-10 | Grünenthal GmbH | Sugadinimui atspari tabletė, pasižyminti greitu vaisto atpalaidavimu |
BR112014002022A2 (pt) | 2011-07-29 | 2017-02-21 | Gruenenthal Gmbh | comprimido resistente à violação proporcionando liberação de fármaco imediata |
US20130225697A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-08-29 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
AU2013248351B2 (en) | 2012-04-18 | 2018-04-26 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
CA2905131A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
CA2907950A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
JP6466417B2 (ja) | 2013-05-29 | 2019-02-06 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 二峰性放出プロファイルを有する改変防止(tamper−resistant)剤形 |
EA032465B1 (ru) | 2013-07-12 | 2019-05-31 | Грюненталь Гмбх | Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления |
AU2014356581C1 (en) | 2013-11-26 | 2020-05-28 | Grunenthal Gmbh | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
CN106572980A (zh) | 2014-05-12 | 2017-04-19 | 格吕伦塔尔有限公司 | 包含他喷他多的防篡改即释胶囊制剂 |
CN106456550A (zh) | 2014-05-26 | 2017-02-22 | 格吕伦塔尔有限公司 | 避免乙醇剂量倾泻的多颗粒 |
AU2016251854A1 (en) | 2015-04-24 | 2017-10-19 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
JP2018526414A (ja) | 2015-09-10 | 2018-09-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護 |
US10758567B2 (en) * | 2015-09-16 | 2020-09-01 | Immune Ventures LLC | In vivo priming of natural killer cells |
CN109475491B (zh) * | 2016-05-20 | 2022-06-24 | 丹麦技术大学 | 可触诊的标记物组合物 |
EP3630201A1 (en) * | 2017-05-24 | 2020-04-08 | Technical University of Denmark | Development of injectable fiducial markers for image guided radiotherapy with dual mri and ct visibility |
KR20220140711A (ko) | 2020-01-13 | 2022-10-18 | 듀렉트 코퍼레이션 | 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2810141A1 (de) * | 1977-03-16 | 1978-09-28 | Berri Balzac | Verfahren zur herstellung von presskoerpern, insbesondere tabletten, mit labilen substanzen in mikrodispersion |
WO1989004689A1 (en) * | 1987-11-16 | 1989-06-01 | Baxter International Inc. | Glassy matrix for administration of beneficial agent |
EP0345628A2 (en) * | 1988-06-07 | 1989-12-13 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage in tablet triturate form and method of producing same |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2413419A (en) * | 1943-02-27 | 1946-12-31 | Searle & Co | Pellet for administering gonadotropic pituitary hormones |
US2918411A (en) * | 1957-11-01 | 1959-12-22 | Olin Mathieson | Pharmaceutical preparations |
US4590062A (en) * | 1984-04-16 | 1986-05-20 | Tech Trade Corp. | Dry direct compression compositions for controlled release dosage forms |
US5266333A (en) * | 1985-03-06 | 1993-11-30 | American Cyanamid Company | Water dispersible and water soluble carbohydrate polymer compositions for parenteral administration of growth hormone |
US4671953A (en) * | 1985-05-01 | 1987-06-09 | University Of Utah Research Foundation | Methods and compositions for noninvasive administration of sedatives, analgesics, and anesthetics |
US5288497A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | The University Of Utah | Compositions of oral dissolvable medicaments |
US4765980A (en) * | 1986-04-28 | 1988-08-23 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilized porcine growth hormone |
US4857506A (en) * | 1987-01-12 | 1989-08-15 | American Cyanamid Company | Sustained release growth hormone compositions for parenteral administration and their use |
US5219572A (en) * | 1989-03-17 | 1993-06-15 | Pitman-Moore, Inc. | Controlled release delivery device for macromolecular proteins |
-
1992
- 1992-11-02 ES ES92925051T patent/ES2090714T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-02 AT AT92925051T patent/ATE140620T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-02 WO PCT/US1992/009392 patent/WO1993010758A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-11-02 DK DK92925051.2T patent/DK0615438T3/da active
- 1992-11-02 EP EP92925051A patent/EP0615438B1/en not_active Revoked
- 1992-11-02 DE DE69212497T patent/DE69212497T2/de not_active Revoked
- 1992-11-02 AU AU31251/93A patent/AU3125193A/en not_active Abandoned
- 1992-11-02 CA CA002125148A patent/CA2125148C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-09 TW TW081108933A patent/TW337488B/zh active
- 1992-12-04 CN CN92113798A patent/CN1065439C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-07-13 US US08/091,883 patent/US5356635A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2810141A1 (de) * | 1977-03-16 | 1978-09-28 | Berri Balzac | Verfahren zur herstellung von presskoerpern, insbesondere tabletten, mit labilen substanzen in mikrodispersion |
WO1989004689A1 (en) * | 1987-11-16 | 1989-06-01 | Baxter International Inc. | Glassy matrix for administration of beneficial agent |
EP0345628A2 (en) * | 1988-06-07 | 1989-12-13 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage in tablet triturate form and method of producing same |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107249570A (zh) * | 2014-11-21 | 2017-10-13 | 丹麦技术大学 | 用于局部药物释放的凝胶制剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU3125193A (en) | 1993-06-28 |
TW337488B (en) | 1998-08-01 |
WO1993010758A1 (en) | 1993-06-10 |
DE69212497D1 (de) | 1996-08-29 |
ES2090714T3 (es) | 1996-10-16 |
CA2125148C (en) | 1999-05-11 |
US5356635A (en) | 1994-10-18 |
EP0615438B1 (en) | 1996-07-24 |
CN1072861A (zh) | 1993-06-09 |
DK0615438T3 (da) | 1996-11-11 |
DE69212497T2 (de) | 1996-12-12 |
ATE140620T1 (de) | 1996-08-15 |
EP0615438A1 (en) | 1994-09-21 |
CA2125148A1 (en) | 1993-06-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1065439C (zh) | 制备缓释的组合物的方法 | |
US5543156A (en) | Bioerodible devices and compositions for diffusional release of agents | |
DE69735384T2 (de) | Gelzusammensetzungen und verfahren | |
AU783538B2 (en) | Pharmaceutical implant containing immediate-release and sustained-release components and method of administration | |
US6197350B1 (en) | Method of producing a sustained-release preparation | |
JP2565488B2 (ja) | 活性剤の解放が制御された活性剤と可吸収性マトリックスからなる組成物 | |
DE69926504T2 (de) | Zubereitungen zur kontrollierten freisetzung mit mehrschichtstruktur | |
CA2433037C (en) | Sustained-release preparation | |
JP4800570B2 (ja) | 徐放性医薬組成物 | |
KR20040065153A (ko) | 주입가능한 데포 조성물 | |
AU6648894A (en) | Lyospheres comprising gonadotropin | |
US7999005B2 (en) | Growth stimulant compositions | |
DE3884214T2 (de) | Verfahren zur herstellung einer festen form mit beibehaltender freisetzung aus einer funktionellen aktiven komposition und die bei dem verfahren erhaltene dosierungsform. | |
US6245346B1 (en) | Pharmaceutical compositions for the sustained release of insoluble active principles | |
JP2005517653A (ja) | X線不透過性徐放性医薬器具 | |
CN1170523C (zh) | 用于植入的缓释药物制剂 | |
JP4459315B2 (ja) | 徐放性製剤の製造法 | |
AU3096700A (en) | Improved growth stimulant compositions | |
JPH101440A (ja) | 徐放性非経口投与製剤およびその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
FG4A | Grant of patent | ||
GR01 | Patent grant | ||
C15 | Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993) | ||
OR01 | Other related matters | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |