CN106520871B - 一种发酵法生产a40926的方法 - Google Patents

一种发酵法生产a40926的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106520871B
CN106520871B CN201710016792.5A CN201710016792A CN106520871B CN 106520871 B CN106520871 B CN 106520871B CN 201710016792 A CN201710016792 A CN 201710016792A CN 106520871 B CN106520871 B CN 106520871B
Authority
CN
China
Prior art keywords
fermentation
seed
cer
tank
glucose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710016792.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106520871A (zh
Inventor
张贵民
刘志钰
沈进军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lunan Pharmaceutical Group Corp
Original Assignee
Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lunan Pharmaceutical Group Corp filed Critical Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority to CN201710016792.5A priority Critical patent/CN106520871B/zh
Publication of CN106520871A publication Critical patent/CN106520871A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106520871B publication Critical patent/CN106520871B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于工业微生物技术领域，具体涉及了一种A40926的发酵工艺。该工艺选择在发酵中后期60～80h，CER、OUR、Kla同步下降时，流加补入无菌水和一定浓度的葡萄糖溶液，从而减轻发酵后期由于营养匮乏及溶氧受限等不利因素，在效价稳定提高的同时，降低了A40926生产。该技术成熟，适合于工业规模生产。

Description

一种发酵法生产A40926的方法
技术领域
本发明属于工业微生物技术领域，具体涉及一种A40926的发酵工艺，特别是涉及一种基于代谢参数OUR和CER补水、补糖发酵生产A40926的方法。
背景技术
随着抗生素的广泛应用，细菌耐药性问题日益严重，尤其是耐药革兰氏阳性菌(G+)的感染已成为临床抗感染治疗失败的主要原因之一。随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及耐万古霉素肠球菌(VRE)菌株的增加、替考拉宁与万古霉素存在部分交叉耐药以及一些肠球菌具有中度或高度传递性耐药性等情况的发现，寻找新的糖肽类抗生素已成为临床治疗迫切的需要(Jovetic,S.,et al.,β-Lactam and glycopeptide antibiotics:first and last line of defense？Trends in Biotechnology,2010.28(12):p.596-603.)。
达巴万星(Dalbavancin)是一种具有抗多重耐药菌的新型半合成糖肽类抗生素，与万古霉素及替考拉宁相比，具有更广谱、更强的抗菌活性和更优良的药动学性质(Billeter,M.,et al.,Dalbavancin:A novel once-weekly lipoglycopeptideantibiotic.Clinical Infectious Diseases,2008.46(4):p.577-583；Colabella,J.andL.Chagan,Dalbavancin(zeven),a novel glycopeptide for resistant gram-positive organisms.P&T:a peer-reviewed journal for formulary management,2008.33(1):p.42-57；王靖雯,吴寅,and文爱东,新型糖肽类抗生素——达巴万星.中国感染控制杂志,2011.10(2):p.156-157.)。
2014年5月，FDA批准达巴万星(DalvanceTM，Durata Therapeutics公司)用于治疗成人皮肤及软组织感染，成为第一个FDA批准的一周一次、给药两周的静脉注射抗生素，为临床治疗革兰氏阳性菌感染提供了新的选择。汤森路透预计未来几年内该药物市场销售额将呈直线上升趋势，2019年销售额将达到4.5亿美元。
达巴万星合成的关键中间体A40926是由野野村放线菌(Nonomuraea sp.)ATCC39727发酵产生的天然糖肽类抗生素，其主要由结构相近的PA、PB、A、B0和B1五种成分组成，其中B0是其主要成分，这五种成分具有相同的母核结构(沈晓放，陈少欣,半合成糖肽类抗生素达巴万星前体A40926的生物合成.中国医药工业杂志,2010.41(2):p.141-147.)。
目前，关于A40926发酵工艺研究和报道较少。产品主要由意大利的VicuronPharmaceuticals制药公司通过发酵生产，其报道的最高发酵单位为128mg/L。BeltramettiF.等人(Valine influences production and complex composition of glycopeptideantibiotic A40926 in fermentations of Nonomuraea sp.ATCC 39727，The Journal ofAntibiotics，2004，57(1)：33～44)研究发现L-缬氨酸是A40926B0组份的分支酰基链的潜在前体，在T/2培养基中添加0.3％L-缬氨酸，在摇瓶实验中获得了最高220U/mL总产量，但报道仅限于摇瓶产量。较优的发酵工艺是获得高产量达巴万星前体的关键因素之一，中国发明专利申请CN103060405A公开了一种A40926的发酵工艺，该技术方案报道通过流加补料培养基可达到720mg/L的总产量。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中A40926的发酵工艺的发酵产率低，无法达到生产化要求的缺陷，提供了一种操作简单、成本低、能够大规模生产A40926的方法，具体涉及一种发酵法生产A40926的方法。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种发酵法生产A40926的方法，将经斜面培养和种子培养所得种子液接种至装有培养基的发酵罐，发酵过程实时监测OUR(摄氧率)、CER(二氧化碳生成率)和Kla(体积氧传递系数)，发酵中后期60～80h，当CER、OUR、Kla同步下降时，开始流加补水和糖溶液；发酵进行96-144h放罐。
发酵中后期60～80h，CER、OUR、Kla同步下降，一是由于菌丝量大并结团，中间的菌丝利用的溶氧受限，致使大量的中间菌丝生长受限；二是由于碳源和氮源供应不足，导致菌丝生长受限。此时，提高碳源和氮源的补给速率并往发酵罐中补水，补水的作用有两个，一是稀释菌浓，维持菌浓在合理范围内；二是增加氧传递能力，从而使OUR、CER上升。
所述的发酵法生产A40926的方法，种子培养基按重量百分比计，包含以下组分：葡萄糖2％，燕麦粉2％，胰蛋白胨0.3％，FeSO4·7H2O 0.001％，MnCl·4H2O 0.001％，ZnSO4·7H2O0.001％，pH7.2。所述的发酵法生产A40926的方法，发酵培养基按重量百分比计，包含以下组分：玉米淀粉4％，糊精1.5％，葡萄糖2％，豆油1％，黄豆饼粉4％，胰蛋白胨1.5％，L-缬氨酸0.2％，碳酸钙0.5％，pH6.5。
所述的发酵法生产A40926的方法，所述流加糖为单糖，优选葡萄糖。
所述的发酵法生产A40926的方法，水为无菌水。
所述的发酵法生产A40926的方法，其特征在于补料流加糖溶液的浓度为5～15％(w/v)，流速为1～3g/L·h。
所述的发酵法生产A40926的方法，包含以下步骤：
a)摇瓶培养：将斜面平板保存生产菌株接种入摇瓶种子培养基，在28℃培养72h，摇床转速200rpm；
b)种子培养：将摇瓶种子液接种于种子罐，种子罐培养基同摇瓶种子培养基，培养温度28℃，搅拌转速180rpm，罐压0.05Mpa，通气比1:1V/V/min；
c)发酵培养：种子培养72h后，将种子液移种至发酵罐发酵培养基中进行液体发酵培养，实时监控各发酵参数的变化；发酵培养60～80h，当CER、OUR、Kla同步下降时，开始流加补水和糖溶液；发酵培养4～6天后放罐，检测。
所述的发酵法生产A40926的方法，步骤c)发酵罐接种量为8～12％，以25～32℃培养，罐压0.05Mpa，通气比1:1V/V/min，DO(溶解氧浓度)控制在30～100％，转速200-480rpm。
本发明中，所述的产A40926的菌种为本领域常规所说的能够发酵生产A40926的菌种，优选为野野村氏菌属放线菌(Nonomuraea sp.)ATCC39727。
本发明上述野野村放线菌的种子液是按常规的方法将野野村放线菌在种子培养基中培养而得到的。所述的种子培养基可以是现有的野野村放线菌的种子培养基，种子培养的温度较佳的是28℃。
本发明所用的和补料发酵罐培养基均采用常规的实消灭菌。
本发明所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
相比于现有的补料培养基和补料调控工艺，本发明的有益效果如下：
本发明提供了一种基于代谢参数OUR和CER补水、补糖发酵生产A40926的方法，在发酵过程中，实时监测OUR、CER和Kla变化，发酵中后期60～80h，当CER、OUR、Kla同步下降时，开始流加补水和糖溶液，从而解除发酵培养中后期由于发酵液粘度增加、氧传递受限及营养匮乏的不利影响，从而大幅度提高了A40926的产量。
本发明的积极进步效果在于：本发明A40926的发酵工艺发酵水平高、操作简单、成本低、能够大规模生产，A40926效价960mg/L以上，最高效价可达1120mg/L。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
将斜面平板保存的种子野野村氏菌属放线菌ATCC39727接种入摇瓶一级种子培养基：燕麦粉2％，葡萄糖2％，胰蛋白胨0.3％，FeSO4·7H2O 0.006％，MnCl·4H2O 0.003％，ZnSO4·7H2O0.004％，碳酸钙0.3％，余量为纯化水，pH值为7.0，在28℃培养72h，摇床转速240rpm；按5％接种量接入摇瓶二级种子培养基(同一级种子培养基)，在28℃下，旋转摇床培养72h，摇床转速240rpm。
将100mL摇瓶种子液接种于种子罐(30L罐，装液量60％，培养基同摇瓶种子培养基)，培养温度28℃，搅拌转速180rpm，罐压0.05Mpa，通气比1:1V/V/min。培养72h后，以8％接种量移种至50L发酵罐，实际装液量30L，以25℃培养144h，其中，搅拌转速为200rpm，罐压0.05Mpa，通气比1:1V/V/min。
发酵培养基配制，玉米淀粉4％，糊精1.5％，葡萄糖2％，豆油1％，黄豆饼粉4％，胰蛋白胨1.5％，L-缬氨酸0.2％，碳酸钙0.5％，pH6.5。
当发酵进行到72h，在CER、OUR、Kla开始下降之前，开始流加含有5％葡萄糖和无菌水。葡萄糖体积为发酵罐实际装液质量12％，流加初始速率1.3g/L·h。之后，根据CER、OUR的变化调节补速，维持CER、OUR平稳。无菌水体积为发酵罐实际装液质量12％，流加速率5g/L·h，当CER、OUR、Kla上升并平稳后停止补水。发酵144h，通过HPLC监测发酵液中A40926浓度(该检测方法记载于，Microbiol Biotechnol，2003，30：150-156)，其中，A40926发酵单位为960mg/L。
与本实施例同时准备一对比实验，其余条件同上述，区别仅在于发酵过程不流加葡萄糖和无菌水。发酵144h，通过HPLC监测发酵液中A40926浓度，A40926发酵单位为788mg/L。
实施例2
其他条件同实施实例1。
按照8％接种量移种至50L发酵罐进行发酵，以30℃培养96h。
当发酵进行到65h，即CER、OUR、KLA开始下降前，开始流加含有10％葡萄糖和无菌水。葡萄糖体积为发酵罐实际装液质量12％，流加速率2g/L·h。之后，根据CER、OUR的变化调节补速，维持CER、OUR平稳。无菌水体积为发酵罐实际装液质量12％，流加速率5g/L·h，当CER、OUR、Kla上升并平稳后停止补水。发酵96h通过HPLC监测发酵液中A40926浓度，其中，A40926发酵单位为1000mg/L。
与本实施例同时准备一对比实验，其余条件同上述，区别仅在于发酵过程不流加葡萄糖和无菌水。通过HPLC监测发酵液中A40926浓度，A40926发酵单位为828mg/L。
实施例3
其他条件同实施实例1。
按照8％接种量移种至50L发酵罐进行发酵，以32℃培养96h。
当发酵进行到70h，即CER、OUR、Kla开始下降3h之后，开始流加含有15％葡萄糖和无菌水。葡萄糖体积为发酵罐实际装液质量12％，流加速率2.7g/L·h。之后，根据CER、OUR的变化调节补速，维持CER、OUR平稳。无菌水体积为发酵罐实际装液质量12％，流加速率5g/L·h，当CER、OUR、Kla上升并平稳后停止补水。发酵96h通过HPLC监测发酵液中A40926浓度。A40926发酵单位为978mg/L。
与本实施例同时准备一对比实验，其余条件同上述，区别仅在于发酵过程不流加葡萄糖和无菌水。通过HPLC监测发酵液中A40926浓度，A40926发酵单位为812mg/L。
实施例4
其他条件同实施例1。
按照10％接种量接种于50L发酵罐中进行发酵，以28℃培养120h。
当发酵进行到80h，即CER、OUR、Kla开始下降时，开始流加含有10％葡萄糖和无菌水。葡萄糖体积为发酵罐实际装液质量12％，流加速率2.7g/L·h。之后，根据CER、OUR的变化调节补速，维持CER、OUR平稳。无菌水体积为发酵罐实际装液质量12％，流加速率5g/L·h，当CER、OUR、Kla上升并平稳后停止补水。发酵78h通过HPLC监测发酵液中A40926浓度，其中，A40926发酵单位为1002mg/L。
与本实施例同时准备一对比实验，其余条件同上述，区别仅在于发酵过程不流加葡萄糖和无菌水。通过HPLC监测发酵液中A40926浓度，A40926发酵单位为818mg/L。
实施例5
其他条件同实施例1。
按照10％接种量接种于50L发酵罐中进行发酵，以30℃培养96h。
当发酵进行到75h时，即CER、OUR、Kla开始下降8h之后，开始流加含有15％葡萄糖和无菌水。葡萄糖体积为发酵罐实际装液质量12％，流加速率1.3g/L·h。之后，根据CER、OUR的变化调节补速维持CER、OUR平稳。无菌水体积为发酵罐实际装液质量12％，流加速率5g/L·h，当CER、OUR、Kla上升并平稳后停止补水。发酵96h，通过HPLC监测发酵液中A40926浓度，其中，A40926发酵单位为1016mg/L。
与本实施例同时准备一对比实验，其余条件同上述，区别仅在于发酵过程不流加葡萄糖和无菌水。通过HPLC监测发酵液中A40926浓度，A40926发酵单位为827mg/L。
实施例6
其他条件同实施例1。
按照10％接种量接种于50L发酵罐中进行发酵，以32℃培养96h。
当发酵进行到65h时，即CER、OUR、Kla开始下降时，开始流加含有10％葡萄糖和无菌水。葡萄糖体积为发酵罐实际装液质量12％，流加速率2g/L·h。之后，根据CER、OUR的变化调节补速，维持CER、OUR平稳。无菌水体积为发酵罐实际装液质量12％，流加速率5g/L·h，当CER、OUR、Kla上升并平稳后停止补水。发酵96h。通过HPLC监测发酵液中A40926浓度，其中，A40926发酵单位为1080mg/L。
与本实施例同时准备一对比实验，其余条件同上述，区别仅在于发酵过程不流加葡萄糖和无菌水。通过HPLC监测发酵液中A40926浓度，A40926发酵单位为812mg/L。
实施例7
其他条件同实施例1。
按照12％接种量接种于50L发酵罐中进行发酵，以28℃培养120h。
当发酵进行到80h时，即CER、OUR、Kla开始下降时，开始流加含有15％葡萄糖和无菌水。葡萄糖体积为发酵罐实际装液质量12％，流加速率2g/L·h，之后，根据CER、OUR的变化调节补速维持CER、OUR平稳。无菌水体积为发酵罐实际装液质量12％，流加速率5g/L·h，当CER、OUR、Kla上升并平稳后停止补水。发酵120h。通过HPLC监测发酵液中A40926浓度，其中，A40926发酵单位为1032mg/L。
与本实施例同时准备一对比实验，其余条件同上述，区别仅在于发酵过程不流加葡萄糖和无菌水。通过HPLC监测发酵液中A40926浓度，A40926发酵单位为826mg/L。
实施例8
其他条件同实施例1。
当发酵进行到70h时，即CER、OUR、Kla开始下降时，开始流加含有15％葡萄糖和无菌水。葡萄糖体积为发酵罐实际装液质量12％，流加速率1.3g/L·h，之后，根据CER、OUR的变化调节补速维持CER、OUR平稳。无菌水体积为发酵罐实际装液质量12％，流加速率5g/L·h，当CER、OUR、Kla上升并平稳后停止补水。发酵96h，通过HPLC监测发酵液中A40926浓度，其中，A40926发酵单位为1120mg/L。
与本实施例同时准备一对比实验，其余条件同上述，区别仅在于发酵过程不流加葡萄糖和无菌水。通过HPLC监测发酵液中A40926浓度，A40926发酵单位为833mg/L。
实施例9
其他条件同实施实例1。
按照8％接种量移种至50L发酵罐进行发酵，以32℃培养96h。
当发酵进行到65h，即CER、OUR、Kla开始下降3h之后，开始流加含有15％葡萄糖和无菌水。葡萄糖体积为发酵罐实际装液质量12％，流加速率1.0g/L·h。之后，根据CER、OUR的变化调节补速，维持CER、OUR平稳。无菌水体积为发酵罐实际装液质量12％，流加速率5g/L·h，当CER、OUR、Kla上升并平稳后停止补水。发酵96h通过HPLC监测发酵液中A40926浓度。A40926发酵单位为967mg/L。
实施例10
其他条件同实施实例1。
按照10％接种量移种至50L发酵罐进行发酵，以32℃培养96h。
当发酵进行到80h，即CER、OUR、Kla开始下降3h之后，开始流加含有15％葡萄糖和无菌水。葡萄糖体积为发酵罐实际装液质量12％，流加速率3.0g/L·h。之后，根据CER、OUR的变化调节补速，维持CER、OUR平稳。无菌水体积为发酵罐实际装液质量12％，流加速率5g/L·h，当CER、OUR、Kla上升并平稳后停止补水。发酵96h通过HPLC监测发酵液中A40926浓度。A40926发酵单位为988mg/L。
将上述各实施例1-10和相应对比例的实验数据统计至下表1中，进一步进行对比，结果如下所示。
表1本发明实施例及对比例在50L发酵罐上的试验结果
Figure BDA0001206153700000071
Figure BDA0001206153700000081
从上表可以看出，在50L发酵罐上实验，发酵中期，即CER、OUR、Kla开始下降时，流加含有15％葡萄糖和无菌水，并根据CER、OUR的变化，调整补糖速率，维持CER、OUR平稳。当CER、OUR、Kla上升并平稳后停止补水。发酵单位与不补加葡萄糖和无菌水相比，各实施例均提高了20％以上，发酵效价最高达到1120mg/L。

Claims (3)

1.一种发酵法生产A40926的方法，其特征在于，将通过种子培养基培养所得种子液接种至装有发酵培养基的发酵罐中，发酵过程实时监测OUR、CER和Kla，发酵中后期60～80h，当CER、OUR、Kla开始下降时，开始流加补水和糖溶液；种子培养基按重量百分比计，包含以下组分：葡萄糖2%，燕麦粉2%，胰蛋白胨0.3%，FeSO4·7H2O 0.001%，MnCl·4H2O 0.001%，ZnSO4·7H2O 0.001%，pH7.2；发酵培养基按重量百分比计，包含以下组分：玉米淀粉4%，糊精1.5%，葡萄糖2%，豆油1%，黄豆饼粉4%，胰蛋白胨1.5%，L-缬氨酸0.2%，碳酸钙0.5%，pH6.5；所述糖为葡萄糖；所述水为无菌水；补料流加糖溶液的浓度为5~15%（w/v），流速为1~3g/L·h。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，种子液的获得方法为
a）摇瓶培养：将斜面平板保存生产菌株接种入摇瓶种子培养基，在28℃培养72h，摇床转速200rpm；
b）种子培养：将摇瓶种子液接种于种子罐，种子罐培养基同摇瓶种子培养基，培养温度28℃，搅拌转速180rpm，罐压0.05Mpa，通气比1:1V/V/min；
c）发酵培养：种子培养72h后得到种子液，将种子液移种至发酵罐发酵培养基中进行液体发酵培养，实时监控各发酵参数的变化。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤c）发酵罐接种量为8~12%，以25~32℃培养，罐压0.05Mpa，通气比1:1V/V/min，DO控制在30~100%，转速200-480rpm。
CN201710016792.5A 2017-01-10 2017-01-10 一种发酵法生产a40926的方法 Active CN106520871B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710016792.5A CN106520871B (zh) 2017-01-10 2017-01-10 一种发酵法生产a40926的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710016792.5A CN106520871B (zh) 2017-01-10 2017-01-10 一种发酵法生产a40926的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106520871A CN106520871A (zh) 2017-03-22
CN106520871B true CN106520871B (zh) 2021-02-26

Family

ID=58336679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710016792.5A Active CN106520871B (zh) 2017-01-10 2017-01-10 一种发酵法生产a40926的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106520871B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110105435B (zh) * 2019-05-08 2023-12-08 宜昌东阳光生化制药有限公司 一种生产a40926的发酵培养基和发酵方法
CN110551786B (zh) * 2019-09-12 2021-12-07 浙江海正药业股份有限公司 一种提高a40926 b0产量的发酵培养基及其方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5567676A (en) * 1986-10-10 1996-10-22 Gruppo Lepetit S.P.A Glycopeptide antibiotics
CN103060405A (zh) * 2011-10-21 2013-04-24 上海医药工业研究院 一种a40926的发酵工艺

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5567676A (en) * 1986-10-10 1996-10-22 Gruppo Lepetit S.P.A Glycopeptide antibiotics
CN103060405A (zh) * 2011-10-21 2013-04-24 上海医药工业研究院 一种a40926的发酵工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Production of the glycopeptide antibiotic A40926 by Nonomuraea sp. ATCC 39727: influence of medium composition in batch fermentation;Nina Gunnarsson，等;《J Ind Microbiol Biotechnol 》;20030325;第30卷(第3期);第150–156页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106520871A (zh) 2017-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101849642B1 (ko) 캡슐형 폴리오스의 수율 개선을 위한 박테리아의 배양 방법
CN103740790B (zh) 一种提高新霉素产量的生产方法
CN115141757A (zh) 一株出芽短梗霉菌株及其发酵法生产普鲁兰多糖的方法
CN106520871B (zh) 一种发酵法生产a40926的方法
CN105861587A (zh) 微生物发酵法高效生产l-色氨酸的方法
CN103898181A (zh) 一种发酵生产那西肽的方法
CN102220396B (zh) 阿卡波糖简易的发酵方法
CN106868079B (zh) 发酵硫酸多粘菌素b用培养基及发酵生产硫酸多粘菌素b的方法
CN110541017B (zh) 一种提高阿卡波糖生产量的方法
CN101880703B (zh) 一种流加癸酸盐发酵达托霉素的方法
CN1041536C (zh) 纳他霉素的连续生产
CN109576196B (zh) 一种生产多拉菌素的发酵培养基及多拉菌素的生产方法
CN108048503B (zh) 提高安丝菌素p-3生产的方法
CN107365815B (zh) 一种发酵生产a40926的补料培养基
CN115181774A (zh) 一种提高多粘菌素b有效组分含量的发酵液制备方法
CN1891834A (zh) 一种生产纳他霉素的发酵方法
CN110699409B (zh) 一种发酵生产平阳霉素的方法
CN107164438B (zh) 一种提高短短芽孢杆菌细菌素生产水平的发酵方法
CN109207536B (zh) 一种提高米尔贝霉素发酵产物中米尔贝霉素a3含量的方法
KR20140007425A (ko) 일종의 사이클릭 리포펩티드 화합물의 제조방법
CN108060192B (zh) 用于提高麦白霉素发酵水平的发酵培养基及补料方法
EP1613759B1 (en) Fermentation processes with low concentrations of carbon- and nitrogen-containing nutrients
CN111733202A (zh) 一种泰乐菌素混种发酵方法
CN112795487B (zh) 一种生产夫西地酸的发酵培养基及发酵方法
CN112553132A (zh) sucC基因敲除的红色糖多孢菌的优化发酵方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant