CN106518982A - 一种通过吗啉-正丙醛制备万古霉素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种通过吗啉-正丙醛制备万古霉素的制备方法,取一定量的万古霉素滤液加入配制好2%的破乳剂中搅拌均匀,在搅拌状态下加入1/3的吗啉-正丙醛,混合均匀,输送至POD机的前混合器中,缓缓加稀硫酸,调节pH1.9-2.1,再次加入余下2/3吗啉-正丙醛,开机混合,观察水相与溶媒相分层时间,测萃取相酸水pH,分离出含净抗生素活性洗脱液。本发明制备所得万古霉素有效组份大大得到提高,其它杂质大大降低,纯度很高,色谱纯度可达到95%以上,同时产品外观颜色得到明显改观,适于口服或注射给药;本发明具有制作方法简便和工艺流程适用于大批量生产的优点。
Description
技术领域
本发明涉及万古霉素的制备方法技术领域,尤其涉及一种通过吗啉-正丙醛制备万古霉素的制备方法。
背景技术
万古霉素是抗生素的一种,其分子式为C66H74Cl2N9O24。其半衰期:4~8小时,肾衰竭9天,对厌氧菌和革兰氏阴性细菌无效,血液透析不会移除。在印度等南亚国家出现的“超级病菌”NDM-1,已经蔓延到英国、美国、加拿大、澳大利亚、荷兰等国家,国内专家称南亚超级病菌不会大流行,万古霉素能见效。
万古霉素属于糖肽类大分子抗生素,万古霉素的药力较强,在其他抗生素对病菌无效时会被使用。主要用于葡萄球菌(包括耐青霉素和耐新青霉素株)、难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染,如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。
为制得万古霉素,需要通过离子交换、脱色、色谱分离、超滤、纳滤、结晶、溶解、冷冻干燥等多种提取精制手段。其中结晶过程可以提高万古霉素纯度,去除部分色素等杂质,但因万古霉素盐酸盐晶体生长缓慢,结晶过程易受杂质干扰,结晶难度较大,仅仅通过离子交换和脱色的粗提取液很难结晶出来。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足,提供一种通过吗啉-正丙醛制备万古霉素的制备方法。
本发明的技术方案如下:本发明提供一种通过吗啉-正丙醛制备万古霉素的制备方法,包括以下步骤:
a、取一定量的万古霉素滤液加入配制好2%的破乳剂中搅拌均匀,在搅拌状态下加入1/3的吗啉-正丙醛,混合均匀,输送至POD机的前混合器中,缓缓加稀硫酸,调节pH1.9-2.1,再次加入余下2/3吗啉-正丙醛,开机混合,观察水相与溶媒相分层时间,测萃取相酸水pH,分离出含净抗生素活性洗脱液;
b、在沉淀容器中沉淀步骤a中所得的含净抗生素活性洗脱液,得到晶体浆料,并且搅拌该晶体浆料,将PH值连续调节至所需程度,直至完全沉淀,得到晶体沉淀物;
c、将步骤b得到的晶体沉淀物溶解为水溶液,然后通过阴离子交换树脂将其转为万古霉素。
本发明优选的,根据步骤a中,所述稀硫酸的pH范围为1.0~3.0。
本发明优选的,根据步骤b中,通过在含净抗生素活性洗脱液中加入与水互溶的有机溶剂来结晶,结晶前溶液中万古霉素含量为5.0%~30.0%。
本发明优选的,所述机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮。
本发明优选的,所述机溶剂加入量为:甲醇为2~6倍结晶液体积;乙醇为1.5~5.5倍结晶液体积;异丙醇为1.2~5倍结晶液体积;丙酮为1.0~4.5倍结晶液体积。
本发明优选的,根据步骤b中,结晶过程起始温度为25~60℃;结晶过程终点温度为0~30℃;结晶过程降温速度为0.5~5℃/分钟。
本发明优选的,根据步骤c中,晶体用水溶解后的万古霉素浓度为1.0%~20.0%。
本发明优选的,根据步骤c中,所述阴离子交换树脂为717树脂、D293树脂或D301FD树脂。
本发明优选的,所述阴离子交换树脂用量按制备1克万古霉素需要用2~10mL的阴离子交换树脂计。
本发明的有益效果如下:
采用上述方案,本发明制备所得万古霉素有效组份大大得到提高,其它杂质大大降低,纯度很高,色谱纯度可达到95%以上,同时产品外观颜色得到明显改观,适于口服或注射给药;本发明具有制作方法简便和工艺流程适用于大批量生产的优点。
附图说明
图1为本发明所述一种通过吗啉-正丙醛制备万古霉素的制备方法的流程图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例,对本发明进行详细说明。
请参阅图1,本发明提供一种通过吗啉-正丙醛制备万古霉素的制备方法,包括以下步骤:
a、取一定量的万古霉素滤液加入配制好2%的破乳剂中搅拌均匀,在搅拌状态下加入1/3的吗啉-正丙醛,混合均匀,输送至POD机的前混合器中,缓缓加稀硫酸,调节pH1.9-2.1,再次加入余下2/3吗啉-正丙醛,开机混合,观察水相与溶媒相分层时间,测萃取相酸水pH,分离出含净抗生素活性洗脱液;
b、在沉淀容器中沉淀步骤a中所得的含净抗生素活性洗脱液,得到晶体浆料,并且搅拌该晶体浆料,将PH值连续调节至所需程度,直至完全沉淀,得到晶体沉淀物;
c、将步骤b得到的晶体沉淀物溶解为水溶液,然后通过阴离子交换树脂将其转为万古霉素。
根据步骤a中,所述稀硫酸的pH范围为1.0~3.0。
根据步骤b中,通过在含净抗生素活性洗脱液中加入与水互溶的有机溶剂来结晶,结晶前溶液中万古霉素含量为5.0%~30.0%。
所述机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮。
所述机溶剂加入量为:甲醇为2~6倍结晶液体积;乙醇为1.5~5.5倍结晶液体积;异丙醇为1.2~5倍结晶液体积;丙酮为1.0~4.5倍结晶液体积。
根据步骤b中,结晶过程起始温度为25~60℃;结晶过程终点温度为0~30℃;结晶过程降温速度为0.5~5℃/分钟。
根据步骤c中,晶体用水溶解后的万古霉素浓度为1.0%~20.0%。
根据步骤c中,所述阴离子交换树脂为717树脂、D293树脂或D301FD树脂。
所述阴离子交换树脂用量按制备1克万古霉素需要用2~10mL的阴离子交换树脂计。
实施例一:
本发明包括以下步骤:
a、取一定量的万古霉素滤液加入配制好2%的破乳剂中搅拌均匀,在搅拌状态下加入1/3的吗啉-正丙醛,混合均匀,输送至POD机的前混合器中,缓缓加稀硫酸,调节pH1.9,再次加入余下2/3吗啉-正丙醛,开机混合,观察水相与溶媒相分层时间,测萃取相酸水pH,分离出含净抗生素活性洗脱液,所述稀硫酸的pH范围为1.0;
b、在沉淀容器中沉淀步骤a中所得的含净抗生素活性洗脱液,得到晶体浆料,并且搅拌该晶体浆料,将PH值连续调节至所需程度,直至完全沉淀,得到晶体沉淀物,通过在含净抗生素活性洗脱液中加入与水互溶的有机溶剂来结晶,结晶前溶液中万古霉素含量为5.0%,所述机溶剂为甲醇,所述机溶剂加入量为:甲醇为2~6倍结晶液体积;结晶过程起始温度为25℃;结晶过程终点温度为0℃;结晶过程降温速度为0.5℃/分钟;
c、将步骤b得到的晶体沉淀物溶解为水溶液,然后通过阴离子交换树脂将其转为万古霉素,晶体用水溶解后的万古霉素浓度为1.0%,所述阴离子交换树脂为717树脂,所述阴离子交换树脂用量按制备1克万古霉素需要用2mL的阴离子交换树脂计。
实施例一:
本发明包括以下步骤:
a、取一定量的万古霉素滤液加入配制好2%的破乳剂中搅拌均匀,在搅拌状态下加入1/3的吗啉-正丙醛,混合均匀,输送至POD机的前混合器中,缓缓加稀硫酸,调节pH2.1,再次加入余下2/3吗啉-正丙醛,开机混合,观察水相与溶媒相分层时间,测萃取相酸水pH,分离出含净抗生素活性洗脱液,所述稀硫酸的pH范围为3.0;
b、在沉淀容器中沉淀步骤a中所得的含净抗生素活性洗脱液,得到晶体浆料,并且搅拌该晶体浆料,将PH值连续调节至所需程度,直至完全沉淀,得到晶体沉淀物,通过在含净抗生素活性洗脱液中加入与水互溶的有机溶剂来结晶,结晶前溶液中万古霉素含量为30.0%,所述机溶剂为丙酮,所述机溶剂加入量为:丙酮为1.0~4.5倍结晶液体积,结晶过程起始温度为60℃;结晶过程终点温度为30℃;结晶过程降温速度为5℃/分钟;
c、将步骤b得到的晶体沉淀物溶解为水溶液,然后通过阴离子交换树脂将其转为万古霉素,晶体用水溶解后的万古霉素浓度为20.0%,所述阴离子交换树脂为D293树脂,所述阴离子交换树脂用量按制备1克万古霉素需要用10mL的阴离子交换树脂计。
综上所述,采用上述方案,本发明制备所得万古霉素有效组份大大得到提高,其它杂质大大降低,纯度很高,色谱纯度可达到95%以上,同时产品外观颜色得到明显改观,适于口服或注射给药;本发明具有制作方法简便和工艺流程适用于大批量生产的优点。
以上仅为本发明的较佳实施例而已,并不用于限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种通过吗啉-正丙醛制备万古霉素的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
a、取一定量的万古霉素滤液加入配制好2%的破乳剂中搅拌均匀,在搅拌状态下加入1/3的吗啉-正丙醛,混合均匀,输送至POD机的前混合器中,缓缓加稀硫酸,调节pH1.9-2.1,再次加入余下2/3吗啉-正丙醛,开机混合,观察水相与溶媒相分层时间,测萃取相酸水pH,分离出含净抗生素活性洗脱液;
b、在沉淀容器中沉淀步骤a中所得的含净抗生素活性洗脱液,得到晶体浆料,并且搅拌该晶体浆料,将PH值连续调节至所需程度,直至完全沉淀,得到晶体沉淀物;
c、将步骤b得到的晶体沉淀物溶解为水溶液,然后通过阴离子交换树脂将其转为万古霉素。
2.根据权利要求1所述的一种通过吗啉-正丙醛制备万古霉素的制备方法,其特征在于,根据步骤a中,所述稀硫酸的pH范围为1.0~3.0。
3.根据权利要求1所述的一种通过吗啉-正丙醛制备万古霉素的制备方法,其特征在于,根据步骤b中,通过在含净抗生素活性洗脱液中加入与水互溶的有机溶剂来结晶,结晶前溶液中万古霉素含量为5.0%~30.0%。
4.根据权利要求3所述的一种通过吗啉-正丙醛制备万古霉素的制备方法,其特征在于,所述机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮。
5.根据权利要求4所述的一种通过吗啉-正丙醛制备万古霉素的制备方法,其特征在于,所述机溶剂加入量为:甲醇为2~6倍结晶液体积;乙醇为1.5~5.5倍结晶液体积;异丙醇为1.2~5倍结晶液体积;丙酮为1.0~4.5倍结晶液体积。
6.根据权利要求1所述的一种通过吗啉-正丙醛制备万古霉素的制备方法,其特征在于,根据步骤b中,结晶过程起始温度为25~60℃;结晶过程终点温度为0~30℃;结晶过程降温速度为0.5~5℃/分钟。
7.根据权利要求1所述的一种通过吗啉-正丙醛制备万古霉素的制备方法,其特征在于,根据步骤c中,晶体用水溶解后的万古霉素浓度为1.0%~20.0%。
8.根据权利要求1所述的一种通过吗啉-正丙醛制备万古霉素的制备方法,其特征在于,根据步骤c中,所述阴离子交换树脂为717树脂、D293树脂或D301FD树脂。
9.根据权利要求8所述的一种通过吗啉-正丙醛制备万古霉素的制备方法,其特征在于,所述阴离子交换树脂用量按制备1克万古霉素需要用2~10mL的阴离子交换树脂计。
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