CN106518983A - 一种通过盐酸制备万古霉素的制备方法 - Google Patents

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苗玉武
吕祖平
刘永刚
王丹丹
刘言华
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Abstract

本发明公开一种通过盐酸制备万古霉素的制备方法，将抗生素发酵混合物通过一个或多个色谱树脂柱，使产生抗生素活性分离，然后通过搅拌加盐酸，将含净抗生素活性洗脱液的PH值调节至约PH8.2至8.5之间。本发明制备所得万古霉素有效组份大大得到提高，其它杂质大大降低，纯度很高，色谱纯度可达到95％以上，同时产品外观颜色得到明显改观，适于口服或注射给药；本发明具有制作方法简便和工艺流程适用于大批量生产的优点。

Description

一种通过盐酸制备万古霉素的制备方法
技术领域
本发明涉及万古霉素的制备方法技术领域，尤其涉及一种通过盐酸制备万古霉素的制备方法。
背景技术
万古霉素是抗生素的一种，其分子式为C66H74Cl2N9O24。其半衰期：4～8小时，肾衰竭9天，对厌氧菌和革兰氏阴性细菌无效，血液透析不会移除。在印度等南亚国家出现的“超级病菌”NDM-1，已经蔓延到英国、美国、加拿大、澳大利亚、荷兰等国家，国内专家称南亚超级病菌不会大流行，万古霉素能见效。
万古霉素属于糖肽类大分子抗生素，万古霉素的药力较强，在其他抗生素对病菌无效时会被使用。主要用于葡萄球菌(包括耐青霉素和耐新青霉素株)、难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染，如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。
为制得万古霉素，需要通过离子交换、脱色、色谱分离、超滤、纳滤、结晶、溶解、冷冻干燥等多种提取精制手段。其中结晶过程可以提高万古霉素纯度，去除部分色素等杂质，但因万古霉素盐酸盐晶体生长缓慢，结晶过程易受杂质干扰，结晶难度较大，仅仅通过离子交换和脱色的粗提取液很难结晶出来。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种通过盐酸制备万古霉素的制备方法。
本发明的技术方案如下：本发明提供一种通过盐酸制备万古霉素的制备方法，包括以下步骤：
a、将抗生素发酵混合物通过一个或多个色谱树脂柱，使产生抗生素活性分离，然后通过搅拌加盐酸，将含净抗生素活性洗脱液的PH值调节至约PH8.2至8.5之间；
b、在沉淀容器中沉淀步骤a中所得的含净抗生素活性洗脱液，得到晶体浆料，并且搅拌该晶体浆料，将PH值连续调节至所需程度，直至完全沉淀，得到晶体沉淀物；
c、将步骤b得到的晶体沉淀物溶解为水溶液，然后通过阴离子交换树脂将其转为万古霉素。
本发明优选的，根据步骤a中，所述盐酸的pH范围为1.0～3.0。
本发明优选的，根据步骤b中，通过在含净抗生素活性洗脱液中加入与水互溶的有机溶剂来结晶，结晶前溶液中万古霉素含量为5.0％～30.0％。
本发明优选的，所述机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮。
本发明优选的，根据步骤c中，晶体用水溶解后的万古霉素浓度为1.0％～20.0％。
本发明优选的，根据步骤c中，所述阴离子交换树脂为717树脂、D293树脂或D301FD树脂。
本发明优选的，所述阴离子交换树脂用量按制备1克万古霉素需要用2～10mL的阴离子交换树脂计。
本发明的有益效果如下：
采用上述方案，本发明制备所得万古霉素有效组份大大得到提高，其它杂质大大降低，纯度很高，色谱纯度可达到95％以上，同时产品外观颜色得到明显改观，适于口服或注射给药；本发明具有制作方法简便和工艺流程适用于大批量生产的优点。
附图说明
图1为本发明所述一种通过盐酸制备万古霉素的制备方法的流程图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例，对本发明进行详细说明。
请参阅图1，本发明提供一种通过盐酸制备万古霉素的制备方法，包括以下步骤：
a、将抗生素发酵混合物通过一个或多个色谱树脂柱，使产生抗生素活性分离，然后通过搅拌加盐酸，将含净抗生素活性洗脱液的PH值调节至约PH8.2至8.5之间；
b、在沉淀容器中沉淀步骤a中所得的含净抗生素活性洗脱液，得到晶体浆料，并且搅拌该晶体浆料，将PH值连续调节至所需程度，直至完全沉淀，得到晶体沉淀物；
c、将步骤b得到的晶体沉淀物溶解为水溶液，然后通过阴离子交换树脂将其转为万古霉素。
根据步骤a中，所述盐酸的pH范围为1.0～3.0。
根据步骤b中，通过在含净抗生素活性洗脱液中加入与水互溶的有机溶剂来结晶，结晶前溶液中万古霉素含量为5.0％～30.0％。
所述机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮。
根据步骤c中，晶体用水溶解后的万古霉素浓度为1.0％～20.0％。
根据步骤c中，所述阴离子交换树脂为717树脂、D293树脂或D301FD树脂。
所述阴离子交换树脂用量按制备1克万古霉素需要用2～10mL的阴离子交换树脂计。
实施例一：
本发明包括以下步骤：
a、将抗生素发酵混合物通过一个或多个色谱树脂柱，使产生抗生素活性分离，然后通过搅拌加盐酸，将含净抗生素活性洗脱液的PH值调节至PH8.2，所述盐酸的pH范围为1.0；
b、在沉淀容器中沉淀步骤a中所得的含净抗生素活性洗脱液，得到晶体浆料，并且搅拌该晶体浆料，将PH值连续调节至所需程度，直至完全沉淀，得到晶体沉淀物，通过在含净抗生素活性洗脱液中加入与水互溶的有机溶剂来结晶，结晶前溶液中万古霉素含量为5.0％，所述机溶剂为乙醇；
c、将步骤b得到的晶体沉淀物溶解为水溶液，然后通过阴离子交换树脂将其转为万古霉素，晶体用水溶解后的万古霉素浓度为1.0％，所述阴离子交换树脂为717树脂，所述阴离子交换树脂用量按制备1克万古霉素需要用2mL的阴离子交换树脂计。
实施例二：
本发明包括以下步骤：
a、将抗生素发酵混合物通过一个或多个色谱树脂柱，使产生抗生素活性分离，然后通过搅拌加盐酸，将含净抗生素活性洗脱液的PH值调节至PH 8.5，所述盐酸的pH范围为3.0；
b、在沉淀容器中沉淀步骤a中所得的含净抗生素活性洗脱液，得到晶体浆料，并且搅拌该晶体浆料，将PH值连续调节至所需程度，直至完全沉淀，得到晶体沉淀物，通过在含净抗生素活性洗脱液中加入与水互溶的有机溶剂来结晶，结晶前溶液中万古霉素含量为30.0％，所述机溶剂为异丙醇；
c、将步骤b得到的晶体沉淀物溶解为水溶液，然后通过阴离子交换树脂将其转为万古霉素，晶体用水溶解后的万古霉素浓度为20.0％，所述阴离子交换树脂为D293树脂，所述阴离子交换树脂用量按制备1克万古霉素需要用10mL的阴离子交换树脂计。
综上所述，本发明制备所得万古霉素有效组份大大得到提高，其它杂质大大降低，纯度很高，色谱纯度可达到95％以上，同时产品外观颜色得到明显改观，适于口服或注射给药；本发明具有制作方法简便和工艺流程适用于大批量生产的优点。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种通过盐酸制备万古霉素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、将抗生素发酵混合物通过一个或多个色谱树脂柱，使产生抗生素活性分离，然后通过搅拌加盐酸，将含净抗生素活性洗脱液的PH值调节至约PH8.2至8.5之间；
b、在沉淀容器中沉淀步骤a中所得的含净抗生素活性洗脱液，得到晶体浆料，并且搅拌该晶体浆料，将PH值连续调节至所需程度，直至完全沉淀，得到晶体沉淀物；
c、将步骤b得到的晶体沉淀物溶解为水溶液，然后通过阴离子交换树脂将其转为万古霉素。
2.根据权利要求1所述的一种通过盐酸制备万古霉素的制备方法，其特征在于，根据步骤a中，所述盐酸的pH范围为1.0～3.0。
3.根据权利要求1所述的一种通过盐酸制备万古霉素的制备方法，其特征在于，根据步骤b中，通过在含净抗生素活性洗脱液中加入与水互溶的有机溶剂来结晶，结晶前溶液中万古霉素含量为5.0％～30.0％。
4.根据权利要求3所述的一种通过盐酸制备万古霉素的制备方法，其特征在于，所述机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮。
5.根据权利要求1所述的一种通过盐酸制备万古霉素的制备方法，其特征在于，根据步骤c中，晶体用水溶解后的万古霉素浓度为1.0％～20.0％。
6.根据权利要求1所述的一种通过盐酸制备万古霉素的制备方法，其特征在于，根据步骤c中，所述阴离子交换树脂为717树脂、D293树脂或D301FD树脂。
7.根据权利要求6所述的一种通过盐酸制备万古霉素的制备方法，其特征在于，所述阴离子交换树脂用量按制备1克万古霉素需要用2～10mL的阴离子交换树脂计。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN1033997A (zh) * 1987-12-28 1989-07-19 伊莱利利公司 改进的万古霉素沉淀法
US5149784A (en) * 1990-07-10 1992-09-22 Abbott Laboratories Process for making vancomycin
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