CN106518708B - 新型fxr激动剂的合成和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学药物领域。本发明公开了新型FXR激动剂Fex‑3和Fex‑4的合成策略。合成策略步骤简洁，总收率高，可以用于大规模制备。Fex‑3和Fex‑4作为FXR激动剂可以用于治疗胰岛素抵抗和肥胖。
Description
技术领域
本发明涉及新型FXR激动剂的合成和应用，属于化学药物领域。
背景技术
法尼酯受体(FXR)属于核受体家族的一员，作为一种配体激活性转录因子，FXR直接或者间接地参与了超过四十种下游靶基因的转录调控。FXR和人体体内的胆汁酸稳态、糖脂代谢的平衡以及药物的代谢调控和转运有着重要的关系。FXR主要有α和β两种亚型，广泛分布于肝脏、肠道和肾脏等组织器官。FXR参与了体内多条重要的代谢通路，从而对机体的胆汁酸、脂质和糖等的代谢起到调控的作用。除了维持机体胆汁酸稳态、调控糖脂的代谢，FXR对于药物的代谢和转运也有着重要的作用。FXR可以调控多种I相和II相代谢酶和转运体。正常剂量下，对乙酰氨基酚可以通过肝脏的UGT和SULT酶发生葡萄糖醛酸化和硫酸化。但是当剂量过大时，额外的对乙酰氨基酚可以导致肝脏毒性，而FXR可以上调多种II相代谢酶的表达水平，促进药物代谢，起到保肝作用。正因为FXR在机体内的诸多重要作用，FXR被视为是治疗糖尿病、肥胖、肝炎和肝癌等疾病的重要靶点。作为内源性物质胆汁酸的受体，FXR已经成为多种代谢性疾病药物的热门靶点，针对FXR这一靶点已经报道了多种激动剂，包括GW406420，Fexaramine，CDCA22，XL335等。其中，Fexaramine 已经被证实是一种肠道限制性FXR激动剂，可以有效地治疗肥胖和缓解胰岛素抵抗等疾病。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供新型FXR激动剂的化学合成策略。
本发明为解决上述技术问题所提出的技术方案是：新型FXR激动剂的化学合成策略，包括以下步骤；
(1)4-二甲氨基溴苯(化合物1，10g，49.8mmol)和联硼酸频哪醇酯(16.5g，64.97mmol) 溶于1，4-二氧六环溶液(60ml)，加入醋酸钾(12.26g，124.95mmol)，PdCl2(dpPf)(1.83g， 2.50mmol)，氮气保护，85℃反应4小时后将反应物倒入250ml水中，用乙酸乙酯(50ml×3) 萃取，合并有机相，用饱和氯化铵溶液(100ml×2)洗涤，再用饱和食盐水(100ml)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，浓缩后得到棕色胶状粗产品(18g)，硅胶柱色谱分离得到化合物2 粗产品(6.5g)。加入石油醚(10ml)，抽滤并收集滤饼旋干得到化合物2(5.60g)，白色固体，产率45.34％。
(2)3-硝基溴苯(化合物3，10.00g，49.50mmol)，丙烯酸甲酯(12.79g，148.51mmol)，三乙胺(20.9ml)，Pd(OAc)2(222.28mg，0.99mmol)和三苯基膦(519mg，1.98mmol)，在 N，N-二甲酰胺(50ml)体系中氮气保护反应18小时。将反应液倒入水(250ml)中，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化铵溶液(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，硅胶柱色谱分离，得到化合物4(5.2g)，黄色固体，产率50.7％。
(3)化合物4(5.2g，25.10mmol)，锌粉(8.2g，125.49mmol)和氯化铵(6.71g，125.49mmol) 在甲醇-水(50ml，v/v＝4∶1)的体系中反应3小时。用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8，抽滤，旋干滤液，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取剩余物，合并有机相，用饱和食盐水(100ml)洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干溶液，得到化合物5粗品(4.25g，，95.56％)，黄色固体，产率94.53％。
(4)化合物5(2.5g，14.11mmol)和4-溴苯甲醛(2.61g，14.11mmol)溶于二氯甲烷(30ml) 中，加入乙酸(42.36mg)，20℃反应4小时后加入NaBH(OAc)3(4.49g，21.16mmol)，10-20℃反应16小时。反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)、饱和氯化铵溶液(50ml)和饱和食盐水(50ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤出去硫酸钠，有机相浓缩旋干，硅胶柱色谱分离得到化合物6(3.6g)，产率73.7％。
(5)化合物6(3.5g，10.11mmol)，化合物2(2.75g，11.12mmol)，PdCl2(dppf)(369.85mg， 0.505mmol)，碳酸钠(3.21g，130.33mmol)溶于1，4-二氧六环-水(50ml，v/v＝4∶1)中，氮气保护，85℃反应16小时后将反应液倒入水(80ml)中，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化铵溶液(50ml×2)和饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，硅胶柱色谱分离，得到化合物7(2.4g)，黄色油状，产率61.43％。
(6)化合物7(2.4g，6.21mmol)，三乙胺(2.62mL，18.63mmol)，4-二甲氨基吡啶(75.87 mg，0.62mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，10-20℃加入6-溴-2-萘酰氯(1.92g，7.14mmol)， 20℃下搅拌反应16小时，硅胶柱色谱分离，得到化合物8(2.2g)，黄色固体，产率57.18％。
(7)化合物8(2.2g，3.55mmol)，甲胺四氢呋喃溶液(8.88ml，17.75mmol，2M inTHF)， Pd(OAc)2(40mg，0.177mmol)，碳酸钠(940.9mg，8.88mmol)溶于1，4-二氧六环(50ml)中，氮气保护，100℃下反应16小时后将反应液倒入水(80ml)中，用乙酸乙酯(30ml×3) 萃取，合并有机相，依次用饱和氯化铵溶液(50ml×2)和饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱分离得到棕色油状粗产品900mg，使用制备薄层色谱分离得到化合物Fex-4(300mg)，产率14.83％，产物为淡黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)： 7.69(s，1H)，7.59(s，1H)，7.42～7.47(m，6H)，7.37(d，J＝6Hz，1H)，7.28～7.31(m，3H)，7.08～7.14(m，2H)，6.96(d，J＝6Hz，1H)，6.84～6.86(m，1H)，6.72(d，J＝6Hz，2H)，6.47～6.52(m，2H)，6.15(t， J＝3Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.64(s，3H)，2.87(s，6H)，2.68(d，J＝3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：170.05，168.20，166.41，158.43，156.44，149.75，148.98，144.04， 143.67，138.98，135.71，135.17，134.79，129.63，129.26，129.07，128.34，127.65，127.18，126.91， 125.81，125.37，124.81，124.38，118.57，112.58，101.04，52.35，51.46，29.44；HRMS (ESI)m/zcalcd for C37H35N3O3[M+H]+：570.2757；found：570.2663.
采取同样的合成方法，由化合物8制备化合物Fex-4，产率45.11％，淡黄色固体。1HNMR (300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.80(s，1H)，7.45-7.56(m，6H)，7.35-7.38(m，3H)，7.27(s，1H)， 7.22(d，J＝6Hz，1H)，7.07-7.13(m，2H)，6.97(m，2H)，6.77-6.83(m，3H)，6.21(d，J＝12Hz，1H)， 5.19(s，2H)，3.75(s，3H)，3.01(d，J＝8.1Hz，12H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：170.01， 167.10，166.41，149.74，149.31，143.95，143.65，139.00，135.12，134.99，134.79，129.63，129.24， 129.04，128.41，128.35，127.18，126.91，125.85，125.69，125.37，124.94，124.55，118.57，116.48，112.57，104.91，52.32，51.45，39.99；HRMS(ESI)m/z calcd for C38H37N3O3[M+H]+：584.2913；found 584.2774.
聚合酶链式反应(PCR)验证化合物Fex-3和Fex-4可以激动FXR下游靶基因。具体过程如下：
1.原代肝细胞给药浓度为50μM，给药24h后将细胞板从培养箱中取出，弃去原培养基并用PBS荡洗3次，而后加入1.0ml的RNAiso Plus，吹至液体澄清且无细胞团块，室温静置5min；
2.向上述匀浆裂解液中加入氯仿160μl(RNAiso Plus的1/5体积量)，盖紧离心管盖，用手剧烈振荡15s(氯仿沸点低、易挥发，振荡时应小心离心管盖突然弹开)。待溶液充分乳化(无分相现象)后，再室温静置5min。而后于4℃，12000g离心15min。从离心机中小心取出离心管，此时匀浆液分为三层，即：无色的上清液、中间的白色蛋白层及带有颜色的下层有机相。吸取上清液转移至另一新的离心管中(切忌吸出白色中间层)。向上清中加入等体积的异丙醇，上下颠倒离心管充分混匀后，在15～30℃下静置10min。 12000g，4℃离心10min。离心后，试管底部出现白色沉淀，即为总mRNA。
3.小心弃去上清，缓慢地沿离心管壁加入75％的乙醇(DEPC水配制)1.0ml(切勿触及沉淀)，轻轻上下颠倒洗涤离心管管壁，于4℃，12000g离心5min后小心弃去乙醇。
4.室温干燥沉淀2-5min(不可以离心或加热干燥，否则RNA将会很难溶解)，加入适量的 DEPC水溶解沉淀，必要时可用移液枪轻轻吹打沉淀，待RNA沉淀完全溶解后，定量、逆转录或于-80℃保存。
5.在UV板上，取200μlDEPC水加入空白孔中作为空白对照，其余各孔加入198μlDEPC 水，再分别加入样品Total RNA 2μl，振荡混匀，以全波长荧光酶标仪中测定260nm，280nm，230nm，320nm等波长下的吸光值OD260，OD280，OD230，OD320。按照以下公式计算RNA纯度：RNA纯度＝OD260/OD280，该值在1.8-2.2范围内时认为RNA提取纯度较高，且没有降解；按照以下公式计算RNA浓度：RNA浓度＝(OD260-OD320)。
6.逆转录
(1)在冰浴环境中配制逆转录反应液，操作参照试剂盒说明书，引物序列如表1所示。
表1PCR引物序列
| 基因 | 引物序列(正向) | 引物序列(反向) |
| FXR | TGGACTCATACAGCAAACAGAGA | GTCTGAAACCCTGGAAGTCTTTT |
| SHP | CCTGGAGCAGCCCTCGTCTCAG | AACACTGTATGCAAACCGAGGA |
| BSEP | CACTGGCCTTCTGGTATGGT | GCTTGTAGCCGTCTCCTGAC |
| CYP7A1 | CAGCCGAGTCCCTTAGCA | CCATCACCGCACAAGAATA |
注：10μl的反应体系可最大使用500ng的Total RNA。
(2)逆转录反应条件
37℃ 15min(反转录反应)；
85℃ 5sec(反转录酶的失活反应)。
得到的逆转录反应液(即cDNA溶液)于-20℃保存备用，待Real Time-PCR实验用。
聚合酶链式反应证明本发明中化合物Fex-3和Fex-4可以有效地激动FXR和其下游靶基因SHP、BSEP和CYP7A1。FXR是一种转录因子，可以调控下游多种基因，其中就包括了SHP、BSEP和CYP7A1。激动FXR可以下调CYP7A1的表达，上调SHP和BSEP基因的表达可以作为FXR的激动剂。
附图说明：
图1是新型FXR激动剂Fex-3和Fex-4的合成路线。
图2是Fex-3、Fex-4和Fex(fexaramine)对FXR及其下游靶基因表达水平的影响。
Claims (3)
1.两种FXR激动剂的制备方法，所述方法按如下反应式进行：
Fex-3制备步骤为：
(1)10.00g化合物1和16.50g联硼酸频哪醇酯溶于60mL 1，4-二氧六环溶液，加入12.26g醋酸钾，1.83g PdCl2(dppf)，氮气保护，85℃反应4小时后将反应物倒入250mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100mL饱和氯化铵溶液洗涤两次，再用100mL饱和食盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩后得到18.00g棕色胶状粗产品，硅胶柱色谱分离得到6.50g化合物2粗产品, 加入10mL石油醚，抽滤并收集滤饼旋干得到5.60g化合物2，为白色固体，产率45.34％;
(2)10.00g化合物3，12.79g丙烯酸甲酯，20.9mL三乙胺，222.28mg Pd(OAc)2和519mg三苯基膦，在50mLN，N-二甲酰胺体系中氮气保护反应18小时, 将反应液倒入250mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100mL饱和氯化铵溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，硅胶柱色谱分离，得到5.20g化合物4，为黄色固体，产率50.7％;
(3)5.20g化合物4，8.20g锌粉和6.71g氯化铵在40mL甲醇与10mL水的混合体系中反应3小时, 用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8，抽滤，旋干滤液，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干溶液，得到4.25g化合物5粗品，为黄色固体，产率94.53％;
(4)2.50g化合物5和2.61g 4-溴苯甲醛溶于30mL二氯甲烷中，加入42.36mg乙酸，20℃反应4小时后加入4.49g NaBH(OAc)3，10-20℃反应16小时, 反应液依次用50mL饱和碳酸氢钠溶液、50mL饱和氯化铵溶液和50mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤出去硫酸钠，有机相浓缩旋干，硅胶柱色谱分离得到3.60g化合物6，产率73.7％;
(5)3.50g化合物6，2.75g化合物2，369.85mg PdCl2(dppf)，3.21g碳酸钠溶于40mL1，4-二氧六环与10mL水的混合体系中，氮气保护，85℃反应16小时后将反应液倒入80mL水中，用30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用50mL饱和氯化铵溶液和50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，硅胶柱色谱分离，得到2.40g化合物7，为黄色油状，产率61.43％;
(6)2.40g化合物7，2.62mL三乙胺，75.87mg 4-二甲氨基吡啶溶于30mL二氯甲烷中，10-20℃加入1.92g 6-溴-2-萘酰氯，20℃下搅拌反应16小时，硅胶柱分离，得到2.20g化合物8，为黄色固体，产率57.18％;
(7)2.20g化合物8，8.88mL甲胺四氢呋喃溶液，40.00mg Pd(OAc)2，940.90mg碳酸钠溶于50mL 1，4-二氧六环中，氮气保护，100℃下反应16小时后将反应液倒入80mL水中，用30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用50mL饱和氯化铵溶液和50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱分离得到棕色油状粗产品900.00mg，使用制备薄层色谱分离得到化合物300.00mg Fex-3，产率14.83％，产物为淡黄色固体;
Fex-4制备步骤为：
(1)10.00g化合物1和16.50g联硼酸频哪醇酯溶于60mL 1，4-二氧六环溶液，加入12.26g醋酸钾，1.83g PdCl2(dppf)，氮气保护，85℃反应4小时后将反应物倒入250mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100mL饱和氯化铵溶液洗涤两次，再用100mL饱和食盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩后得到18.00g棕色胶状粗产品，硅胶柱色谱分离得到6.50g化合物2粗产品, 加入10mL石油醚，抽滤并收集滤饼旋干得到5.60g化合物2，为白色固体，产率45.34％;
(2)10.00g化合物3，12.79g丙烯酸甲酯，20.9mL三乙胺，222.28mg Pd(OAc)2和519mg三苯基膦，在50mLN，N-二甲酰胺体系中氮气保护反应18小时, 将反应液倒入250 mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100mL饱和氯化铵溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，硅胶柱色谱分离，得到5.20g化合物4，为黄色固体，产率50.7％;
(3)5.20g化合物4，8.20g锌粉和6.71g氯化铵在40mL甲醇与10mL水的混合体系中反应3小时, 用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8，抽滤，旋干滤液，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干溶液，得到4.25g化合物5粗品，为黄色固体，产率94.53％;
(4)2.50g化合物5和2.61g 4-溴苯甲醛溶于30mL二氯甲烷中，加入42.36mg乙酸，20℃反应4小时后加入4.49g NaBH(OAc)3，10-20℃反应16小时, 反应液依次用50mL饱和碳酸氢钠溶液、50mL饱和氯化铵溶液和50mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤出去硫酸钠，有机相浓缩旋干，硅胶柱色谱分离得到3.60g化合物6，产率73.7％;
(5)3.50g化合物6，2.75g化合物2，369.85mg PdCl2(dppf)，3.21g碳酸钠溶于40mL1，4-二氧六环与10mL水的混合体系中，氮气保护，85℃反应16小时后将反应液倒入80mL水中，用30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用50mL饱和氯化铵溶液和50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，硅胶柱色谱分离，得到2.40g化合物7，为黄色油状，产率61.43％;
(6)2.40g化合物7，2.62mL三乙胺，75.87mg 4-二甲氨基吡啶溶于30mL二氯甲烷中，10-20℃加入1.92g 6-溴-2-萘酰氯，20℃下搅拌反应16小时，硅胶柱分离，得到2.20g化合物8，为黄色固体，产率57.18％;
(7)2.20g化合物8，8.88mL二甲胺四氢呋喃溶液，40.00mg Pd(OAc)2，940.90mg碳酸钠溶于50mL 1，4-二氧六环中，氮气保护，100℃下反应16小时后将反应液倒入80mL水中，用30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用50mL饱和氯化铵溶液和50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，使用制备薄层色谱分离得到化合物933.62mg Fex-4，产率45.11％，产物为淡黄色固体。
2.如权利要求1所述的制备方法得到的化合物Fex-3和化合物Fex-4的应用，其特征在于：激动FXR和其下游靶基因SHP、BSEP和CYP7A1。
3.如权利要求1所述的制备方法得到的化合物Fex-3和化合物Fex-4的应用，其特征在于：用于治疗胰岛素抵抗和肥胖。
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- 2016-07-18 CN CN201610578225.4A patent/CN106518708B/zh not_active Expired - Fee Related
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