CN106501433A - 一种沙格列汀中间体‑1的色谱纯度测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域,具体涉及公开了一种(1S,2S,5S)‑3‑氨甲酰基‑2‑氮杂双环[3,1,0]己烷甲磺酸盐(沙格列汀中间体‑1)色谱纯度的测定方法。本发明的沙格列汀中间体‑1色谱纯度的具体测定方法由以下步骤组成,包括(1)空白溶液的制备(2)供试品溶液的制备(3)色谱条件的准备及供试品溶液检测。该方法采用离子对高效液相色谱法测定沙格列汀中间体‑1色谱纯度,创新性地解决了沙格列汀中间体‑1在色谱柱中的保留时间短、主峰裂分、不能准确确定色谱纯度困难等技术难题,最终确定了沙格列汀中间体‑1色谱纯度的色谱条件及测定方法。该测定方法操作简单、准确度高、样品溶液稳定、重现性好,能够准确测定沙格列汀中间体‑1的色谱纯度。
Description
技术领域
本发明涉及一种沙格列汀中间体-1(1S,2S,5S)-3-氨甲酰基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷甲磺酸盐的色谱纯度测定方法,属于医药化工技术领域。
背景技术
数据显示,最近几年来患糖尿病的机率和死亡的机率呈现增高的趋向,发病年龄日益年轻化,各系统的并发症发病率很高,因而需要及时治疗糖尿病。目前治疗糖尿病的药物主要有:①胰岛素及其类似物;②促胰岛素分泌药物,主要包括磺酰脲类药物和非磺酰脲类药物;③降低或者延缓碳水化合物质代谢与吸收的药物,主要包括α-葡萄糖苷酶抑制剂和淀粉不溶素;④胰岛素增敏剂,主要有噻唑烷二酮类药物和非噻唑烷二酮类药物;⑤除上述治疗糖尿病的药物还有一些备受关注的新型药物主要包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物、二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂、葡萄糖钠吸收转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂、11BHSD1抑制剂、G-蛋白偶联受体葡萄糖激酶抑制剂。
沙格列汀作为一种抑制二肽基肽酶-4的药物,即通过选择性抑制二肽基肽酶-4的能力从而降低胰高血糖素样肽1和GIP在人类体内的失活,不但能提高胰高血糖素样肽-1和GIP浓度使得胰岛β细胞分泌胰岛素,而且还可以降低胰高血糖素浓度,从而降低血糖。
沙格列汀作为一种有效的降血糖药物,对沙格列汀进行仿制需要对其质量进行控制,以求沙格列汀质量符合国家质量标准或行业标准等,而中间体质量直接或间接地影响沙格列汀原料药的质量,因此需要对其中间体-1进行内控质量控制,并测定沙格列汀中间体-1色谱纯度是否符合标准。
因沙格列汀中间体-1是以有机盐的形式存在,极性较大,采用常规的流动相对沙格列汀中间体-1样品进行分析,保留时间短,不便确定其色谱纯度,故采用离子对色谱法对样品纯度进行分析。
沙格列汀中间体-1化学名称为(1S,2S,5S)-3-氨甲酰基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷甲磺酸盐,其结构如下所示:
发明内容
为了克服(1S,2S,5S)-3-氨甲酰基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷甲磺酸盐在十八烷基键合硅胶色谱柱保留时间短的缺陷,本发明解决的技术问题是提供了一种准确、稳定的快速测定(1S,2S,5S)-3-氨甲酰基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷甲磺酸盐色谱纯度的测定方法。
为解决上述技术问题,本发明的技术方案如下:
本发明的沙格列汀中间体-1色谱纯度的测定方法,首先配制流动相和供试品溶液,然后利用十八烷基键合硅胶色谱柱,使用配置紫外检测器的高效液相色谱仪测试峰面积,最后按照面积归一化法计算色谱纯度,其特征在于,所使用的流动相A相为6~12 mmol/L磷酸氢二钾、6~14 mmol/L的烷基磺酸钠(按照以上摩尔浓度范围称量磷酸氢二钾、烷基磺酸钠置于同一个容量瓶中,用纯化水溶解、定容并摇匀,组成缓冲离子对溶液),用10%磷酸溶液调节pH值。流动相B相为乙腈:水=95:5~75:25或甲醇:水=95:5~80:20,以上均为体积百分比。所述的沙格列汀中间体-1色谱纯度测定溶液在紫外检测器上的吸收值在150~250 mV。所述紫外检测器的检测波长为205 nm。
所述进样体积为5~50μL。
所述流动相流速为0.6~1.4mL/min。
本发明提供的沙格列汀中间体-1色谱纯度测定方法,具有分辨率高、重复性好、峰呈现性好、操作简便等特点,能够准确、快速、稳定的测定沙格列汀中间体-1样品的色谱纯度,为沙格列汀中间体-1的质量控制提供了保障。
附图说明
图1为实施例1的典型色谱图。
图2为实施例2的典型色谱图。
具体实施方式
本发明的(1S,2S,5S)-3-氨甲酰基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷甲磺酸盐的色谱纯度测定方法,具体操作如下:
一、配制流动相和沙格列汀中间体-1样品溶液
(1)流动相的配制
A相:6~12 mmol/L磷酸氢二钾、6~14 mmol/L的烷基磺酸钠(按照以上摩尔浓度范围称量磷酸氢二钾、烷基磺酸钠一起置于容量瓶中,用纯化水溶解、定容并摇匀,组成缓冲离子对溶液),用10%磷酸溶液调节pH值。B相:按照乙腈:水=95:5~75:25的比例配制500 mL流动相(或按照甲醇:水=95:5~80:20的比例配制500 mL流动相),充分振摇混合均匀,超声15min,脱气后备用;
(2)沙格列汀中间体-1样品溶液配制
用流动相A溶解沙格列汀中间体-1,使配制的样品溶液在紫外检测器上的吸收值在150~250 mV;
所用水为自制纯化水,所用磷酸氢二钾、戊烷磺酸钠、己烷磺酸钠、庚烷磺酸钠、甲醇、乙腈均为色谱纯级别。
二、测试峰面积
利用十八烷基键合硅胶色谱柱,配有有紫外检测器的高效液相色谱仪测定样品,并记录相应的峰面积,测试条件如下:
进样体积:5~50μL;
流动相的流速:0.6~1.4 mL/min;
检测波长:205 nm。
三、计算结果
将上述所要测定的沙格列汀中间体-1及各杂质的峰面积用面积归一化法计算沙格列汀中间体-1样品的纯度。
下面通过实施例对本发明做进一步说明,目的是为了便于理解本发明的内容。
实施例1
1、试验仪器
选用Hitachi D2000型高效液相色谱,配制在线脱气装置,四元梯度泵,100μL自动进样器,多波长紫外检测器,柱温箱,Hitachi L2000色谱工作站。
2、测试条件
色谱柱HITACHI LAROM C18,5μm,4.6×150 mm;柱温35℃;流动相流速0.8 mL/min;检
测波长205 nm;流动相A:按照要求称戊烷磺酸钠、磷酸氢二钾一定量置于同一容量瓶中,加
入纯化水溶解、定容并摇匀,使戊烷磺酸钠浓度为8 mmol/L,磷酸氢二钾浓度为10 mmol/L,
用10%的磷酸调pH值为4.5。流动相B为乙腈:水=90:10(V/V),梯度程序如下18
时间(min) | 流动相A | 流动相B |
0 | 90 | 10 |
8 | 90 | 10 |
11 | 85 | 15 |
21 | 55 | 45 |
25 | 55 | 45 |
29 | 90 | 10 |
40 | 90 | 10 |
利用流动相A配制沙格列汀中间体-1样品溶液,使其在紫外检测器上的吸收值为195mV;进样量为10μL;待仪器运行平稳后,进样,记录色谱图及各物质峰面积,按照面积归一化法计算沙格列汀中间体-1的色谱纯度。
本实施例的峰面积数据见表1所示,纯度为98.795%,其典型的色谱图见图1所示。
表1 实施例1的峰面积数据。
实施例2
1、实验仪器
同实施例1所述。
2、测定条件
色谱柱HITACHI LAROM C18,5μm,4.6×150 mm;柱温40 ℃;流动相流速1.0 mL/min;检
测波长205 nm;流动相A:按照要求称庚烷磺酸钠、磷酸氢二钾一定量共置于烧杯内,加入纯
化水溶解、定容并摇匀,使庚烷磺酸钠浓度为10 mmol/L,磷酸氢二钾浓度为8 mmol/L,用
10%的磷酸调pH值为5.0。流动相B为甲醇:水=95:5(V/V),梯度程序如下18
时间(min) | 流动相A | 流动相B |
0 | 95 | 5 |
10 | 95 | 5 |
12 | 85 | 15 |
20 | 60 | 40 |
25 | 60 | 40 |
29 | 95 | 5 |
40 | 95 | 5 |
利用流动相A配制沙格列汀中间体-1样品溶液,使其在紫外检测器上的吸收值为210mV;进样量为10μL;待仪器运行平稳后,进样,记录色谱图及各物质峰面积,按照面积归一化法计算沙格列汀中间体-1的色谱纯度。
本实施例的峰面积数据见表2所示,纯度为97.236%,其典型的色谱图见图2所示。
表2 实施例2的峰面积数据
Claims (7)
1.一种测定沙格列汀中间体-1色谱纯度的反相离子对高效液相色谱法,首先配制流动相和供试品溶液,然后利用十八烷基键合硅胶色谱柱,使用配置紫外检测器的高效液相色谱仪测试峰面积,最后按照面积归一化法计算纯度,其特征在于,所使用的流动相A相为6~12 mmol/L磷酸氢二钾、6~14 mmol/L的烷基磺酸钠(按照以上摩尔浓度范围称量磷酸氢二钾、烷基磺酸钠置于同一个容量瓶中,用纯化水溶解、定容并摇匀,组成缓冲离子对溶液),用10%磷酸溶液调节pH值;流动相B相为乙腈:水=95:5~75:25或甲醇:水=95:5~80:20,以上均为体积百分比;所述的沙格列汀中间体-1色谱纯度测定溶液在紫外检测器上的吸收值在150~250 mV;所述紫外检测器的检测波长为205 nm。
2.根据权利要求1所述的(1S,2S,5S)-3-氨甲酰基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷甲磺酸盐的色谱纯度测定方法,该方法的特征在于进样体积为5~50μL。
3.根据权利要求1所述的(1S,2S,5S)-3-氨甲酰基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷甲磺酸盐的色谱纯度测定方法,该方法的特征在于流动相的流速为0.6~1.4 mL/min。
4.根据权利要求1所述的(1S,2S,5S)-3-氨甲酰基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷甲磺酸盐的色谱纯度测定方法,该方法的特征在于所使用的离子对试剂为磷酸氢二钾和戊烷磺酸钠。
5.根据权利要求1所述的(1S,2S,5S)-3-氨甲酰基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷甲磺酸盐的色谱纯度测定方法,该方法的特征在于所使用的离子对试剂为磷酸氢二钾和己烷磺酸钠。
6.根据权利要求1所述的(1S,2S,5S)-3-氨甲酰基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷甲磺酸盐的色谱纯度测定方法,该方法的特征在于所使用的离子对试剂为磷酸氢二钾和庚烷磺酸钠。
7.根据权利要求1所述的(1S,2S,5S)-3-氨甲酰基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷甲磺酸盐的色谱纯度测定方法,该方法的特征在于所使用的磷酸盐缓冲液pH范围为4.0-6.5。
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