CN106489049A - 用于生物处理容器的无菌连接器 - Google Patents
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Abstract
本文揭示用于将灭菌外围设备安装于生物处理器皿或组件中的设备及方法。一方面是一种用于经由附装到生物处理器皿或组件的无菌连接器将灭菌外围设备安装于所述器皿或组件中的无菌外围设备连接组合件。所述无菌外围设备连接组合件可包含载体、施配器及可移除式气密密封突片。
Description
相关申请案的交叉参考
本申请案是2014年5月30日申请且标题为“用于生物处理容器的无菌连接器(ASEPTIC CONNECTORS FOR BIO-PROCESSING CONTAINERS)”的第14/292,637号美国专利申请案及2015年5月28日申请且标题为“用于生物处理容器的无菌连接器(ASEPTICCONNECTORS FOR BIO-PROCESSING CONTAINERS)”的第14/724,659号美国专利申请案的部分接续申请案，所述美国专利申请案出于所有目的而以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
在过去的几十年内，在医学及医药发展/生物处理的世界中一直存在向单次使用或抛弃式组件的渐进式转变。许多此转变已由灭菌(sterility)及健康要求而且由如由方便性以及劳动力及额外耗用考虑的最小化调节的问题(例如每次使用的成本)推动。在此上下文中，用于生物处理的感测设备不得干涉单次使用系统的益处。
发明内容
本文提供用于将灭菌外围设备安装于生物处理器皿或组件中的设备及方法。一方面是一种用于经由附装到生物处理器皿或组件的无菌连接器将灭菌外围设备安装于所述器皿中的无菌外围设备连接组合件。所述生物处理组件可为自含式容器(例如，生物反应器)或流动路径。在一些实施例中，所述生物处理组件可为生物反应器或过滤器。所述无菌外围设备连接组合件包含载体、施配器、柱塞及可移除式气密密封突片。
所述载体包含所述灭菌外围设备及密封构件，所述密封构件经配置以在其中待安装所述载体的位置处结合所述生物处理器皿或组件上的无菌连接器或无菌器皿连接器形成防漏密封(leak-tight seal)。所述密封构件可包含夹具或突出部。在一些实施例中，所述密封构件包含o型环。
所述载体可为碟状，其中所述外围设备在所述载体的平坦侧上具有暴露感测表面。在一些实施例中，所述载体包含在所述载体的平坦侧上具有暴露感测表面的两个或两个以上外围设备。在各种实施例中，所述载体可为大体上鞘状，其中所述外围设备在所述载体的端上具有暴露感测表面。
所述外围设备可经配置或设计以检测光学响应。在一些实施例中，所述外围设备是电化学外围设备，或温度外围设备，或pH外围设备，或氧外围设备。在一些实施例中，所述载体包含氧外围设备、pH外围设备、pH外围设备及温度外围设备。在各种实施例中，所述外围设备是单次使用外围设备。所述载体可包含两个或两个以上外围设备。
所述施配器包含套筒及邻近于施配器连接器的面向器皿开口，所述面向器皿开口经配置以暂时连接到所述生物处理器皿上的所述无菌器皿连接器。在一些实施例中，所述施配器包含套筒及邻近于施配器连接器的面向组件开口，所述面向组件开口经配置以暂时连接到所述生物处理组件上的所述无菌连接器。所述施配器可经配置以在将所述载体安装于所述生物处理器皿中之后从所述载体及所述生物处理器皿或组件移除。所述施配器套筒可由刚性材料构造。在一些实施例中，所述施配器套筒具有管状形状，且所述柱塞具有结合所述施配器的内表面形成密封的大体上圆形形状。
所述施配器连接器可包含夹具或突出部。在一些实施例中，所述施配器连接器可包含o型环。所述施配器连接器可经配置以在所述柱塞将所述载体插入到所述无菌连接器或无菌器皿连接器中时结合所述无菌连接器或无菌器皿连接器提供气密密封。在一些实施例中，所述施配器由聚碳酸酯、聚砜、聚偏二氟乙烯或共聚酯构成。在各种实施例中，所述施配器由USP第VI类材料构成，所述材料无动物源性组分、无乳胶、无酞酸酯且能够由电离辐射灭菌。在一些实施例中，由电离辐射灭菌可涉及电子束或γ源(gamma source)。
所述柱塞在所述施配器套筒内，且经配置以将所述载体从所述施配器套筒内的位置塞入到与所述无菌连接器或无菌器皿连接器啮合的位置以形成所述防漏密封。在一些实施例中，所述柱塞包含o型环，以在将所述载体塞入到具有所述无菌连接器或无菌器皿连接器的位置中时结合所述施配器套筒形成气密密封。
所述可移除式气密密封突片覆盖所述施配器套筒的所述面向器皿或面向组件开口，以使所述灭菌外围设备在安装于所述生物处理器皿或组件中之前维持在无菌状况中。所述可移除式气密密封突片可经配置以在其中待安装所述灭菌外围设备的位置处将所述施配器连接到所述生物处理器皿上的无菌器皿连接器之后且在将所述载体从所述施配器套筒内的位置塞入到与所述无菌器皿连接器啮合的位置之前从所述无菌外围设备连接组合件移除。在一些实施例中，所述可移除式气密密封突片包含具有在约1密耳与约20密耳(千分之一英寸)之间的厚度的膜或片。在待使用所述生物处理器皿的条件下，所述可移除式气密密封突片可由简单膜构成，使得内部压力小于约1psig。在一些实施例中，所述移除式气密密封突片可包含USP第VI类、无乳胶、无酞酸酯、无动物源性组分的聚合板。在一些实施例中，所述移除式气密密封突片涂覆有粘合剂。
另一方面是一种生物处理器皿或组件套件，其包含上述无菌外围设备连接组合件及附装有所述无菌器皿连接器或无菌连接器的生物处理器皿或组件外壳。在各种实施例中，所述无菌器皿连接器附装到所述生物处理器皿外壳。所述生物处理组件外壳可为单次使用生物处理器皿外壳或自含式容器或流动路径。在一些实施例中，所述生物处理组件外壳经配置或设计为生物反应器或过滤器。在各种实施例中，所述生物处理组件外壳是具有流动路径的过滤器。所述生物处理组件外壳可为过滤器，其包含装填有用于产物分离的材料的容器。
另一方面是一种通过以下步骤制造用于经由附装到生物处理器皿的无菌连接器将灭菌外围设备安装于所述器皿中的无菌外围设备连接组合件的方法：(a)将载体放置于施配器中；(b)对所述无菌外围设备连接组合件进行灭菌，使得所述灭菌不采用暴露于在大于约15kGy的电平的辐射；及(c)将所述无菌外围设备连接组合件封装于气密密封封装中。所述无菌外围设备连接组合件包含：(i)载体，其包含所述外围设备及密封构件，所述密封构件经配置以在其中待安装所述载体的位置处结合所述生物处理器皿上的所述无菌器皿连接器形成防漏密封；及(ii)所述施配器，其包含套筒及邻近于施配器连接器的面向器皿开口，所述面向器皿开口经配置以暂时连接到所述生物处理器皿上的所述无菌器皿连接器。所述方法可进一步包含：将所述经封装无菌外围设备连接组合件发送到场所以安装于所述生物处理器皿中。在替代实施例中，关于所揭示的实施例所描述的生物处理器皿可代替地为流动路径或过滤器路径。
在一些实施例中，所述方法可包含：在(a)之前将所述外围设备应用于载体结构。所述方法可包含在(a)之前进行以下操作：由缩减不包含所述完整外围设备的载体结构上的菌落形成单位(CFU)的过程处置所述载体结构；及随后将所述外围设备应用于载体结构。在一些实施例中，所述方法可进一步包含：校准所述载体中的所述外围设备；及存储来自所述校准的信息。
所述灭菌进一步包含：将所述无菌外围设备连接组合件暴露且封装于γ、β(beta)及/或x射线辐射。在一些实施例中，所述灭菌包含等离子清洁所述无菌外围设备连接组合件。在一些实施例中，所述等离子清洁是在(c)之前执行。在一些实施例中，在(c)之前执行的等离子清洁可涉及在用环氧乙烷灭菌之前封装。在一些实施例中，所述等离子清洁包含在小于约40℃的温度下使用大气等离子灭菌。在一些实施例中，所述等离子清洁是在室温下执行。所述等离子清洁可包含使用暴露于等离子中的无毒气体灭菌。未使用的有毒气体的实例包含甲醛及环氧乙烷。在一些实施例中，在针对顺流系统(flow-through system)采用的条件下，可使用环氧乙烷。用于等离子清洁中的无毒气体的实例是空气。
所述灭菌可进一步包含：在(c)中的所述封装之后将所述无菌外围设备连接组合件暴露于γ、β及/或x射线辐射。所述封装可包含真空封装程序。
所述无菌外围设备连接组合件可进一步包含：(iii)柱塞，其在所述施配器套筒内，且经配置以将所述载体从所述施配器套筒内的位置塞入到与所述无菌器皿连接器啮合的位置以形成所述防漏密封；及(iv)可移除式气密密封突片，其覆盖所述施配器套筒的所述面向器皿开口，以使所述灭菌外围设备在安装于所述生物处理器皿中之前维持在无菌状况中。
另一方面是一种通过以下步骤使用无菌外围设备连接组合件以经由附装到生物处理器皿的无菌连接器将灭菌外围设备安装于所述器皿中的方法：(a)将施配器的施配器连接器连接到所述生物处理器皿上的所述无菌连接器；(b)移除覆盖所述施配器套筒的面向器皿开口的气密密封突片；及(c)将载体从所述施配器套筒内的位置塞入到与所述无菌器皿连接器啮合的位置，且形成防漏密封。所述无菌外围设备连接组合件可包含：(i)载体，其包含所述外围设备及密封构件，所述密封构件经配置以在其中待安装所述载体的位置处结合所述生物处理器皿上的所述无菌器皿连接器形成防漏密封；及(ii)所述施配器，其包含套筒及邻近于所述施配器连接器的面向器皿开口。在替代实施例中，关于一些实施例所描述的生物处理器皿可代替地为流动路径或过滤器路径。
在(a)中将所述施配器连接器连接到所述无菌器皿连接器可包含：在将所述载体塞入到所述无菌器皿连接器中时结合所述无菌器皿连接器提供气密密封。在各种实施例中，移除所述气密密封突片是在将所述施配器连接器连接到所述生物处理器皿上的所述无菌器皿连接器之后且在将所述载体从所述施配器套筒内的位置塞入到与所述无菌器皿连接器啮合的位置之前执行。
在一些实施例中，所述方法进一步包含：在所述载体结合所述生物处理器皿形成所述防漏密封之后从所述载体及所述生物处理器皿移除所述施配器。将所述施配器连接器连接到所述无菌器皿连接器可包含：结合所述无菌器皿连接器提供气密密封，在将所述载体塞入到所述无菌器皿连接器中时维持所述气密密封。
所述生物处理器皿可为自含式容器。在一些实施例中，所述生物处理器皿可为生物反应器。所述生物处理器皿可为单次使用生物处理器皿。在替代实施例中，关于上述实施例所描述的生物处理器皿可代替地为流动路径或过滤器路径。
在各种实施例中，所述外围设备经配置或设计以检测光学响应。所述外围设备可为单次使用外围设备。所述载体可包含两个或两个以上外围设备。在一些实施例中，所述载体包含氧外围设备、pH外围设备及温度外围设备。所述载体可为碟状，其中所述外围设备在所述载体的平坦侧上具有暴露感测表面。在各种实施例中，所述载体可为大体上鞘状，其中所述外围设备在所述载体的端上具有暴露感测表面。所述密封构件可包含夹具或突出部。在一些实施例中，所述施配器套筒由刚性材料构造。所述施配器套筒可具有管状形状，且所述柱塞具有结合所述施配器的内表面形成密封的大体上圆形形状。所述施配器连接器也可包含夹具或突出部。
另一方面涉及一种用于经由附装到生物处理组件的无菌连接器将灭菌外围设备安装于所述组件中的无菌外围设备连接组合件，所述外围设备连接组合件包含：a.载体，其安置于施配器套筒内，所述载体包含所述灭菌外围设备及密封构件，所述密封构件经配置以在其中待安装所述载体的位置处结合所述生物处理组件上的所述无菌连接器形成防漏密封，所述载体经配置以从所述施配器套筒内的位置插入到与所述无菌连接器啮合的位置以形成所述防漏密封；b.施配器，其包含所述施配器套筒及施配器连接器，所述施配器连接器包含经配置以连接到所述生物处理组件上的所述无菌连接器的面向组件开口；及c.可移除式气密密封突片，其覆盖所述施配器套筒的所述面向组件开口，以使所述灭菌外围设备在安装于所述生物处理组件中之前维持在无菌状况中。
所述生物处理组件可为自含式容器或流动路径。在一些实施例中，所述生物处理组件是生物反应器或过滤器流动路径。在各种实施例中，所述外围设备是单次使用传感器。
所述载体可包含两个或两个以上传感器。在一些实施例中，所述载体包含在所述载体的侧上具有暴露感测表面的一或多个传感器。所述载体可为大体上鞘状，且包含在所述载体的端上具有暴露感测表面的传感器。
所述施配器可包含夹具或突出部，其经配置以与所述施配器套筒上的孔径啮合。在一些实施例中，所述密封构件包含o型环。所述施配器套筒可由刚性材料构造。在一些实施例中，所述施配器套筒具有管状形状且具有结合所述施配器的内表面形成密封的大体上圆形形状。
在一些实施例中，所述无菌外围设备连接组合件进一步包含夹钳，所述夹钳经配置以夹紧所述施配器连接器及所述无菌连接器。所述施配器可包含一或多个孔径，且所述载体可包含一或多个夹具，所述夹具经配置以在所述载体与所述无菌连接器啮合时插入到所述一或多个孔径中以形成所述防漏密封。在一些实施例中，所述外围设备安装于所述生物处理组件中，使得处于其安装位置中的所述载体的一端延伸通过所述无菌连接器且在所述生物处理组件内。在一些实施例中，所述施配器连接器经配置以在将所述载体插入到所述无菌连接器中时结合所述无菌连接器提供气密密封。
在各种实施例中，所述施配器由聚碳酸酯、聚砜、聚偏二氟乙烯、共聚酯或其任何组合制成。在各种实施例中，所述施配器由USP第VI类材料构成，所述材料无动物源性组分、无乳胶、无酞酸酯且能够由电离辐射灭菌。在一些实施例中，由电离辐射灭菌可涉及电子束或γ源。所述载体可包含o型环，以在将所述载体插入到具有所述无菌连接器的位置中时结合所述施配器套筒形成气密密封。
所述可移除式气密密封突片可经配置以在其中待安装所述灭菌外围设备的位置处将所述施配器连接到所述生物处理组件上的所述无菌连接器之后且在将所述载体从所述施配器内的位置插入到与所述无菌连接器啮合的位置之前从所述无菌外围设备连接组合件移除。在一些实施例中，所述可移除式气密密封突片包含具有在约1密耳与20密耳之间的厚度的膜或片。所述可移除式气密密封突片可包含USP第VI类、无乳胶、无酞酸酯、无动物源性组分的聚合板。在一些实施例中，所述移除式气密密封突片涂覆有粘合剂。
另一方面涉及一种生物处理组件套件，其包含：a.如上文所描述的无菌外围设备连接组合件；及b.生物处理组件外壳，其附装有所述无菌连接器。在一些实施例中，所述生物处理组件外壳是单次使用生物处理器皿外壳或流动路径。所述生物处理组件外壳可经配置或设计为具有流动路径的生物反应器或过滤器。在一些实施例中，所述生物处理组件外壳包含装填有用于产物分离的材料的容器。
另一方面涉及一种制造无菌外围设备连接组合件以经由附装到生物处理组件的无菌连接器将灭菌外围设备安装于所述组件中的方法，借此所述无菌外围设备连接组合件包含：(i)载体，其安置于施配器套筒中，所述载体包含所述灭菌外围设备及密封构件，所述密封构件经配置以在其中待安装所述载体的位置处结合所述生物处理组件上的所述无菌连接器形成防漏密封；及(ii)施配器，其包含施配器套筒及施配器连接器，所述施配器连接器包含经配置以连接到所述生物处理组件上的所述无菌连接器的面向组件开口，所述方法包含：a.将所述载体放置于所述施配器中；b.将所述无菌外围设备连接组合件封装于气密密封封装中；及c.对所述无菌外围设备连接组合件进行灭菌，借此所述灭菌未采用暴露于在大于约15kGy的电平的辐射。
在一些实施例中，所述方法进一步包含：在封装之前等离子清洁所述施配器中的所述载体。在一些实施例中，所述方法进一步包含：将气密密封突片粘附于所述施配器连接器的所述面向组件开口上。
另一方面涉及一种使用无菌外围设备连接组合件以经由附装到生物处理组件的无菌连接器将灭菌外围设备安装于所述组件中的方法，借此所述无菌外围设备连接组合件包含：(i)载体，其包含所述外围设备及密封构件，所述密封构件经配置以在其中待安装所述载体的位置处结合所述生物处理组件上的所述无菌连接器形成防漏密封；及(ii)施配器，其包含套筒及施配器连接器，所述施配器连接器包含面向组件开口，所述方法包含：a.将所述施配器的所述施配器连接器连接到所述生物处理组件上的所述无菌连接器；b.移除覆盖所述施配器连接器的所述面向组件开口的气密密封突片；及c.将所述载体从所述施配器套筒内的位置塞入到与所述无菌连接器啮合的位置，且结合其形成所述防漏密封。所述方法可进一步包含：将所述施配器连接器夹紧到所述无菌连接器。
附图说明
图1展示赛默飞世尔(Thermo Fisher)袋膜的逐层分解。
图2展示具有基于摩擦配合的密封的端口设计。
图3展示激发与荧光信号的相对相位差。
图4展示光纤相位荧光测定系统。
图5展示自由空间光学相位荧光测定系统。
图6展示自由空间光学载体。
图7展示在安装凸缘中以用于柔性生物处理系统容器中的图6的载体。
图8展示用于单次使用搅拌槽系统中的自由空间载体(鞘)。
图9展示无菌连接器的一侧。
图10展示无菌连接器系统的两侧。
图11展示依据UV剂量而变化的细菌的灭活率。
图12展示依据暴露于冷大气等离子处置而变化的CFU电平缩减。
图13展示在连接其之前的无菌传感器连接组合件的两半部。
图14展示图13所展示的传感器连接器组合件的详细横截面视图。
图15展示无菌传感器连接器组合件的逐步部署。
图16展示基于鞘的传感器无菌连接器系统的两侧。
图17展示图16的基于鞘的传感器无菌连接器系统的详细横截面视图。
图18展示基于鞘的传感器无菌连接器系统的部署中的前三个步骤。
图19展示基于鞘的传感器无菌连接器系统的部署中的最后两个步骤。
图20A到20C展示基于鞘的传感器无菌连接器系统的详细横截面视图。
图21展示具有夹钳的基于鞘的传感器无菌连接器系统的详细横截面视图。
图22展示具有夹钳的经连接基于鞘的传感器无菌连接器系统。
图23展示使用螺纹将传感器载体及凸缘锁紧于无菌器皿连接器中的替代方法。
图24展示使用压入配合将传感器载体及凸缘锁紧于无菌器皿连接器中的替代方法。
图25展示使用卡口安装将传感器载体及凸缘锁紧于无菌器皿连接器中的替代方法。
图26展示在将传感器载体组合件固定于无菌器皿连接器组合件中之前的组合件的组件的横截面视图。
图27展示目前采用以将单次使用传感器插入到单次使用生物处理器皿中的方法的流程图。其详述构造过程、校准过程、灭菌过程及所涉及的各方之间所需的输送。各方是单次使用传感器制造商、单次使用生物处理器皿制造商及终端用户。
图28展示详述用于利用此处所描述的无菌连接器插入鞘以将单次使用传感器插入到单次使用生物处理器皿中的方法的流程图。
具体实施方式
生物处理市场已快速移动以采用单次使用技术。通过考虑典型生物技术制造设施，可容易理解朝向用于生物的单次使用系统的实施方案的此移动。使用传统玻璃/钢生物反应器、混合器及纯化系统实施设施所需的基础设施是基本的，这是因为其是构造前述设施所需的时间及代价。设备本身以及入口及出口管两者利用例如316L电抛光不锈钢的惰性材料的要求需要大的初始成本投资。另外，生物反应器、混合器(即，生物处理器皿)及下游处理设备(例如，层析滑架(chromatography skid)、过滤系统)相对于可用无尘室空间都具有相当大的占据面积，且一旦被安装便趋于保持呈固定配置。与此对比，与传统、刚性玻璃/钢解决方案相比，单次使用平台的大小及固有性质大体上允许更容易存储及可重新配置性(re-configurability)。单次使用系统的其它优点包含对于支撑基础设施的较低要求及优于传统设计的时间节省。具体来说，存在制备及灭菌时间的缩减、对纯化水、注射用水、蒸汽产生用水的需求的缩减以及显著缩减的生长后运行维护时间。另外，在制造或处理需求改变时，单次使用系统及其关联塑料管有助于快速且有效率地重新配置及验证。
随着生物处理变得更复杂，为了缩减制造成本且获得到具有需要显著减价的大群体的地理位置的市场扩展，自动化的重要性将增加。为了在缺乏教育及培训资源的地方实现具成本效益的本地生产，将不仅需要自动化以缩减操作员误差且增加批次间再现性，而且将需要最小化对例如介质、进给调配物及缓冲液的原料的消耗。这些材料的按需生产又将限制手动单元操作且增加支持制造厂中的基础设施所需的自动化电平。此外，调节需求将驱动所生产的每一批次的更广泛的数据收集，从而导致每一生产过程步骤的更复杂测量策略。
全部这些驱动器将增加测量点在制造执行系统层中且随后在自动产生电子批次记录中用自动软件(而非操作员)驱动的过程警报、循环校正及偏差报告实现更好过程控制以及更详细批次记录的数目。因此，将越来越多样化的传感器插入到上游生物处理器皿中将变得普遍。
上游及基础设施器皿中的此类传感器的实例将包含：
●生物反应器的pH、溶解氧、温度、顶部空间压力、代谢参数，例如葡萄糖、细胞密度及细胞活力
●介质或缓冲液制备混合器的pH、传导性、温度及重量摩尔渗透浓度
●产物容纳、混合及冷冻/熔化器皿的pH、传导性及温度
类似地，单次使用纯化及产物分离滑架也需要更多测量点。然而，不同于在固定容积中留存、再循环及/或混合液体的上游或基础设施器皿，这些下游处理单元更关注过滤器或层析柱中及外的流动路径以以连续流处理生物液体。此类“流动路径”传感器的实例包含：
●用于最终产物的收获、澄清、病毒移除及超/通过滤的过滤滑架的pH、传导性、温度、管压力及液体流动
●用于包含具有蛋白质A的产物捕获及使用阴离子及/或阳离子交换的产物分离的层析步骤的蛋白质或抗体以及其它基于电子芯片的被分析物的pH、传导性、温度、紫外响应(包含频谱)。
传感器也可用于单次使用填充及修整滑架中以进行液体流动、注射器填充及最终产物纯度确认(举例来说，例如拉曼(Raman)的光谱学)的测量。因此，将单次使用传感器插入到单次使用处理单元操作中的能力将是任何单次使用生产设施的成功实施方案的普遍存在的要求。随着传感器数目的倍增，以稳健方式将传感器连接到处理过程而不增加污染的风险的能力将是最重要的。
所揭示的实施例可用于生物处理组件，例如器皿或流动路径。术语“器皿”大体上是指具有任何形状或配置的自含式及灭菌液体容器，例如，圆柱状生物反应器或混合器。一些实施例涉及具有多个结且由耐压性塑料管制成的流动路径。此处，流动路径是用于生物处理(通常下游处理)中的可使用无菌连接器系统连接的任何管设置、过滤器或单次使用组件；然而也采用管焊接来连接系统。管直径大体上在从约1/8”ID到3/4”ID的范围内。
大部分此描述主要探讨单次使用生物反应器，但主要一般应用于用于生物处理(上游处理(USP)及下游(DSP)处理两者)领域中的任何前述单次使用设备。USP单元的实例包含混合器及生物反应器，且DSP工具的实例包含可使用类似于USP中使用的膜的膜的层析组合件及过滤滑架。DSP工具可实施单次使用传感器来替换传统传感器及/或实现新添加分析能力。DSP及USP工具的“智能”传感器可具有连同生物处理器皿本身被预先校准且经γ或β辐射灭菌的能力。
尽管已设想数种不同样式的单次使用生物反应器且将其引入到市场中，但目前两种类型占主导地位：“枕”或“摇杆(rocker)”袋及搅拌槽。变得商业流行的第一类型的单次使用生物反应器大体上称为枕或摇杆袋样式，且其描述于例如第6,190,913号美国专利中，所述美国专利的教示以全文引用的方式并入本文中。枕或摇杆类型的单次使用生物反应器利用由大体上绕单一轴摆动的袋支撑平台的移动诱发的波动来混合且喷洒(充气)生物反应器的内容物。另一种抛弃式生物反应器是传统(例如：不锈钢及/或玻璃)搅拌槽反应器的单次使用实施方案，且利用正如其传统对应体的叶轮及喷洒器。单次使用搅拌槽实施方案包含在功能上模仿小型玻璃器皿且也模仿较大型单次使用版本的单次使用聚合硬壳生物反应器，其大体上利用配合于固持搅拌发动机等等的刚性容器内的塑料衬层袋(例如，第7,384,783号美国专利，所述美国专利的教示以全文引用的方式并入本文中)。较大衬层袋通常由也利用大体上被认为是对于接触层为惰性的某一形式的低或超低密度聚乙烯(LDPE或ULDPE)、乙烯乙酸乙烯基酯(EVA)或类似材料的多层膜层压构造。衬层型单次使用生物反应器器皿(生物反应器或混合器或液体的固持细胞)可由多种不同聚合材料构造，但如上文所提及，其是由用LDPE或EVA共聚物制成的内层(即，与含水生长介质接触的袋表面)构造。有时用于单次使用生物反应器器皿的构造中的其它材料包含但不限于：高密度聚乙烯(HDPE)及克维拉(Kevlar，聚对苯二甲酰对苯二胺)。举例来说，图1展示由赛默飞世尔科技针对柔性生物反应器器皿使用的CX-14膜的构造。图1是从赛默科技胎牛血清BPC产物及能力2008/2009(Thermo Scientific Hyclone BPC Products and Capabilities 2008/2009)获得。所述图展示赛默飞世尔CX-14膜，其中与生物处理液体接触的层是A1(低密度聚乙烯，10.4密耳厚)，其后接着层A2(0.9密耳厚的“连结层”，其接合A1及A3)，及层A3(乙烯乙烯基醇共聚物“EVOH”，1.0密耳厚)，及层A4(另一0.9密耳厚“连结层”，其接合A3及A5)，及最后A5(聚酯，0.8密耳厚)。
虽然单次使用生物反应器袋及单次使用生物反应器器皿正受欢迎，但全部单次使用生物处理器皿(例如，单次使用生物反应器、单次使用混合器皿、单次使用液体固持/存储器皿)大体上都正经历增加的市场接受度。至今为止主要问题一直为缺乏可容易地且可靠地集成到单次使用生物处理器皿(例如：包含但不限于生物反应器或混合器)中的稳健的单次使用传感器。通过稳健，意味着精确；γ、β或x射线辐射稳定；且能够用于实时感测(在生物处理所需的速度或时间响应内实时)，例如以1Hz(或一Hz到数Hz的分率)提供样本，以进行生物处理监测及/或控制达至少21天而在任何24小时周期内无显著漂移。
单次使用传感器大体上通过横向端口被引入到这些较大搅拌单次使用生物反应器中或被简单附接到内表面。目前，将光学单次使用传感器引入到单次使用器皿中的流行方式是通过使用横向端口。这些端口依赖于“摩擦配合”(在无用以固定单次使用传感器元件的接合剂的情况下，其表面区域与单次使用传感器之间的表面对表面接触)或经典o型环。端口可由刚性基底及柔性管件构造或由接着依赖于o型环维持密封的完全刚性结构构造，或端口可完全由柔性材料构造(例如，参见US 2009/0126515 A1，所述案以全文引用的方式并入本文中)。将单次使用传感器引入到单次使用器皿中的另一方式是将其简单粘附到器皿的最内表面层，且接着照明通过袋材料且同时收集照亮相同路线的荧光。无关于如何引入光学单次使用传感器，其需要被暴露于器皿的内容物(因此内区域)以便测量所关注的被分析物浓度。
此时，详细审阅将“外围设备”引入到单次使用生物反应器的过程是有价值的。此处，外围设备意味着使用端口引入到单次使用器皿中的任何事物。通常，外围设备直接支持其插入到其中的生物处理器皿的功能。常见外围设备包含但不限于：单次使用传感器、过滤器、管及取样端口。如可了解，外围设备以各种构造形状、大小及材料出现。然而，许多外围设备针对单次使用且针对经由端口插入到生物处理器皿中而设计，其可具有标准配置。在刚性及半刚性单次使用器皿以及柔性器皿两者中都期望通过端口添加外围设备的过程。添加外围设备的此方式是有用的，这是因为用于构造传感器、过滤器等等的材料大体上并非是由聚乙烯制成，且因此无法以将膜本身焊接在一起的方式简单焊接或接合到器皿。一般来说，存在可热接合到聚乙烯的极其有限数目种材料。因此，允许进行方便的无菌连接的方法将适用于构造单次使用生物处理器皿。本文所描述的无菌外围设备组合件设备及方法大体上适用于生物处理器皿的任何外围装置。换句话来说，所揭示的组合件不限于传感器。
对于刚性单次使用生物处理器皿，存在类似材料问题且因此存在端口；通常利用具有o型环的端口来引入单次使用传感器。当开始构造基于柔性膜的单次使用器皿时，根据设计图式切割或冲切(punch)膜且将其热接合(例如，熔融在一起)。然而，因为许多元件具有不同材料且无法容易地接合在一起，因此单次使用工业已几乎普遍采用端口或凸缘的使用以便添加管、传感器、取样位点等等。图2展示由赛默飞世尔使用以引入外围设备的柔性端口21的图像。有指导性的是应注意，此端口21的基底25被热接合到柔性袋26的内层。探针24插入通过端口主体23，且密封由替换o型环的模制凸缘22制成。通常，被焊接到袋的端口也是某一形式的聚乙烯，且取决于确切应用，其可被构造成柔性规格或刚性规格。因为端口是聚乙烯系或兼容材料，所以其可被热焊接到膜材料或包覆模塑成型于柔性单次使用器皿上。其它供货商利用具有类似整体设计的刚性端口，但利用一或多个物理o型环制造密封。
例如，由刚性端口的软管倒钩端与通风孔过滤器之间的连接管添加外围设备，如同通风孔过滤器(vent filter)。管通常极其难以套住(slip over)软管倒钩且需要润滑剂或更具体来说用以暂时改变表面张力的物质，使得管可套住软管倒钩。接着，管通常用以相反方向设置的2个束紧带(tie-wrap)紧固，以确保管未捏缩且因此形成气密密封。用以提供表面张力的暂时改变以允许发生构造的物质通常是异丙醇及水(70％/30％)混合物或纯异丙醇。因为纯异丙醇是易燃的、必须在地面上输送(例如，用卡车运送)，且蒸气可为危险的使其难以在受控环境中处置，所以制造组织通常较少考虑纯异丙醇。在单次使用生物处理容器的构造中使用异丙醇水混合物及/或异丙醇是标准的且普遍存在的实践。当完成构造处理之后，容器内通常存在此等物质的相当多的积累(数十毫升或更多)。因为单次使用(柔性或无柔性)器皿接着被双重包裹于2个或2个以上袋中以用于cGMP(优良制造规范(GoodManufacturing Practice))合格应用中，所以袋明确被气密密封且在γ灭菌处理期间异丙醇/水混合物或异丙醇被锁定到器皿中。
内部锁定有这些物质的密闭容器的后续γ灭菌产生其它更多化学活性物质。举例来说，当水暴露于γ辐射(γ水解作用)时，其分解且形成氢、氢氧基团及H2O2(过氧化氢)以及过氧化物基团(拉弗恩(LaVerne)，J.A.，辐射研究(Radiation Research)153，第196页到第200页，(2000年))。还为明确的是，异丙醇(C3H8O或C3H7OH)暴露于γ辐射将导致高度反应性OH-基团的甚至更大形成(杂志：环境工程管理(J.Environmental Eng.Management)，20/30，第151页到第156页(2010年))。此意味着单次使用器皿存储器在从未考虑过的、更不用说在USP第VI类(美国药典(United States Pharmacopia))测试方案中测试或由生物处理系统联盟BPSA(Bio-processing Systems Alliance)(bpsalliance.org)小组委员会对单次使用器皿或传感器考虑的反应剂(例如，溶剂)。H2O2及γ后异丙醇化合物两者都不利于细胞生长且可能对生物处理容器内的任何有源元件(例如，光化学传感器)有害。
这些反应性化合物暗指被引入到单次使用器皿中的感测元件。潜在有害反应性化合物形成于其中存在水蒸气、氧及塑料的目前采用的单次使用器皿的全部或大部分中。在可未知每一材料中产生的这些反应性化合物的浓度及这些电平如何随表面积及内容物(例如，水、异丙醇等等)按比例调整时，明显在许多上下文中可能存在问题。
用于生物处理的大部分(如果非全部)单次使用组件目前使用γ辐射或β辐射进行灭菌。灭菌的要求部分由国际标准组织(ISO)发行编号11137-2(其以全文引用的方式并入本文中)规定，(ISO 11137:iso.org/iso/catalogue_detail.htm？csnumber＝51238)。
此标准规定辐射电平且需要细菌的菌落形成单位(CFU)的数目的特定缩减。用于cGMP制造应用的γ辐射的典型电平是25kGy到40kGy，且每季度执行对CFU的数目的统计研究。然而，生物处理工业中的许多者正要求或已要求较高电平的γ辐射，以确信细菌及外来病原(adventitious agent)的电平足够低。经常针对单次使用组件的组合件要求增加电平的γ辐射，使得存在满足例如上述ISO 11137-2的标准的增加的容限。
虽然γ辐射尤其对于医药、医学及生物技术领域中的单次使用组件是极其方便的且有效的灭菌方法，但除上述所述之外，γ辐射还具有相当多的非预期副效应。甚至在25kGy，仍存在对用于构造单次使用组件的材料的许多基本不良效应。这些效应包含但不限于，使得其变得易碎且在使用期间可破裂或泄露聚合物的交联、色心(color center)或影响色彩的其它材料层级缺陷的产生(例如，吸收频谱被修改)及材料性质的基本改变(γ辐射聚合物的结构改性(Structural Modifications of Gamma Irradiated Polymer):ANFTIR研究(AN FTIR Study)，应用科学研究进展(Advances in Applied ScienceResearch)，D.辛哈(D.Sinha)，2012年，3，(3)：第1365页到第1371页，其以全文引用的方式并入本文中)。另外，最新研究已表明，如同迄今为止对于作为材料的容器或生物反应器衬层的应用视为完全安全且“纯净”的低密度聚乙烯的材料在暴露于γ辐射之后并非如先前所认为那样是惰性的。事实上，最新公开案(哈蒙德(Hammond)等人的在单次使用生物处理容器中对细胞生长有害的可浸出化合物的鉴定(Identification of a LeachableCompound Detrimental to Cell Growth in Single-Use Bioprocess Containers)，药物科学与技术的PDA杂志(PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology)，第67卷，第2号，2013年3到4月，所述公开案以全文引用的方式并入本文中)毫不含糊地展示，在暴露于γ辐射之后，前述CX-514膜展现对细胞生长的有害特性。所述论文将例如聚乙烯的许多调配物中存在的抗氧化剂(例如，三(2,4-二-第三丁基苯基)亚磷酸酯)的化合物识别为所述领域中所提及的问题的至少某一者的原因。所述论文识别由γ辐射过程产生的这些抗氧化剂的副产物(例如：(双(2,4-二-第三丁基苯基)磷酸酯(bDtBPP))。γ辐射使保留在LDPE中的抗氧化剂分解；通常在膜的辊压期间未完全消耗抗氧化剂。哈蒙德等人展示bDtBPP可抑制生物技术药物发展中的许多常用细胞株的细胞生长。哈蒙德的论文中提及的抗氧化剂的γ辐射暴露的另一副产物是磷酸。显然，取决于器皿的表面积及所引入的有源元件的敏感性，将承受许多不良效应。然而，甚至在发表哈蒙德等人的此论文之前，通常已知当γ辐射时聚乙烯膜可放出氢，且此可与在γ过程期间存在氧时也产生的臭氧相互作用。因为大部分生物处理容器/生物反应器在灭菌过程期间是未在真空下的密闭容器，所以相同容积中很有可能同时存在磷酸、氢、臭氧及过氧化氢。取决于所使用的确切材料及在γ暴露期间器皿中的状况，紧接在γ灭菌之后单次使用器皿中也存在侵袭性(aggressive)自由基也是可能的。
除细胞的滴定度或活力由自由基及辐射副产物的存在直接缩减之外，这些副产物也可影响在γ暴露之前引入到单次使用袋中的有源元件(例如，传感器)。事实上，所属领域中的许多者已注意到，用于被分析物的单次使用光学传感器(例如溶解氧(DO)、pH、溶解CO2(dCO2)及其它者)在单次使用生物处理容器中受到暴露于γ辐射不良地影响。γ暴露经由两种相异易描绘机制影响传感器。第一种是当暴露于γ辐射时分子的链切断(sterigenics.com/crosslinking/crosslinking.htm)，且第二种看似在构造容器期间且在容器内部的γ辐射暴露期间影响点(spot)的表面调节效应。
在具有此背景信息的情况下，有指导性的是审阅此场所中的单次使用传感器的使用案例。用于单次使用器皿中的被分析物的目前采用的最常见单次使用传感器是用于测量溶解氧(DO)、pH及溶解CO2(dCO2)的光学传感器。这些量通常是使用基于相位荧光测定的原理的传感器测量。传感器点最普遍使用染料及/或光学表现像染料的金属无机化合物构造(拉克威兹(Lakowicz)的光谱学荧光原理(Principles of Fluorescence ofSpectroscopy)，第三版，施普林格(Springer)2006，其以全文引用的方式并入本文中)。这些物质被涂覆于较小(通常～3到7mm直径)聚酯或聚酯薄膜或类似惰性USP第VI类、ADCF材料的光学透明碟上，且在器皿内部定位于其中待测量有疑问的被分析物的区域中。所述涂层有时称为“点”。
此感测模态在最近20年内已快速演进，这是因为电信变革提供了廉价的光源(LED)及检测器。此类型的感测在生物处理中且更一般来说在例如医学及生物技术中是流行的，这是因为其可被小型化或被制成非侵入性的或两者。也为重要的是应注意，传感器元件可被生产为且已被生产为USP第VI类无动物源性组分(ADCF)规格。随着电子及光源的推进，在频域中使用信息收集已变成荧光感测技术的有吸引力的方法。利用荧光信号相对于经调制激发信号的相位延迟的传感器是基于荧光寿命。相位荧光测定系统通过检测依据被分析物浓度而变化的发射荧光信号的相位滞后的改变而作用。在大部分情况下，已发现此方法对于传感器是比监测荧光强度在时域上的猝灭更有效的基础。一般来说，光激发源是以频率f调制，且光照射于分析物敏感染料上。染料再发射具有相同调制频率但具有相位的延迟的在较长波长下的光(荧光信号)，如图3所展示。相位延迟是由荧光材料的能阶具有与其相关联的有限时间常数的事实引起。可以许多方式将荧光材料模拟成经典电低通滤波器以理解延迟的起源。荧光状态可被认为是具有依据环境而变化的电容的电容器。在给定频率，由低通滤波器传递的信号的相位由电容器的值调整。以类似方式，激发信号与发射荧光信号之间的相位延迟依据被分析物浓度而变化。图3中表现此延迟的实例。(参见C.M.麦多纳(C.M.McDonagh)等人的相位荧光溶解氧传感器(Phase fluorimetric dissolvedoxygen sensor)，传感器及致动器(Sensors and Actuators)B74，(2001年)第124页到第130页，其以全文引用的方式并入本文中)。图3展示激发波31及发射或荧光波32以及两者之间的相位延迟33。描述相位延迟φ的关系及其与调制频率f及荧光寿命τ之间的关系可由以下方程式表示：
φ＝ArcTan(2πfτ)
其中τ将随被分析物浓度的改变而改变，这意味着φ也将随被分析物浓度的改变而改变。所属领域的技术人员已知允许计算激发信号与荧光信号之间的相位延迟的方法及适合数据处理设备(拉克威兹(Lakowicz)的光谱学荧光原理(Principles ofFluorescence of Spectroscopy)，第3版，施普林格(Springer)2006，其以全文引用的方式并入本文中)。
使用基于光纤的照明及收集几何形状的基于相位荧光测定的传感器的构造大体上已受到青睐，然而这并非是唯一方法。图4中展示基于光纤的设计。图4中所画的系统的一方面在于，激发光41由42远程滤波且耦合到光纤43，而通过44返回的来自46的收集荧光信号通过滤光片47被递送到光检测器49，其也定位于远离染料46及透镜45处。此允许其中光源及耦合都发生在与数据处理设备相同的位置处的系统。虽然这简化一些设计及实施方案问题且允许使用光纤来递送激发光且从远程位置收集荧光信号，但其也在数个方面受限。首先，光纤耐受弯曲及其它机械扰动的能力有限。通过使光纤或光纤束弯曲引起的照明光及信号光的泄漏导致激发光实际上照射于低于最佳功率的荧光团上，且收集荧光信号的损耗可显著地缩减信噪比。使用多个光纤或光纤束可有帮助，但大幅增加系统的成本及复杂性。荧光信号的收集通常是最令人烦恼的问题，且光纤(或光纤束)收集光的能力有限，使得此类型的大部分系统收集由荧光团发射的光的大体上少于10％。此通常导致使用比所需高得多的强度的激发光束。这是重要的，这是因为荧光团经受光降解，且其有用感测寿命受限于此事实。由读数的漂移及较低荧光效率证实荧光团及甚至荧光团固定于其上的主体基质的光降解。
由于具有光降解的问题，使用自由空间光学器件构造相位荧光测定传感器的另一方法已获得市场接受度。自由空间光学器件允许荧光发射光的收集效率的较大增加且由此允许激发光的较大减少。激发光的减少允许光降解率的对应减少且因此允许荧光团的较长感测寿命。此方法描述于第7,489,402B2号及第7,824,902B2号美国专利中，且所述美国专利的教示以全文引用的方式并入本文中。图5展示此类型的自由空间光学相位荧光测定感测系统的实例。在图5中，元件50激发源(通常是LED)，元件51是用于塑形50的频谱的滤光片。53是有助于将光52聚焦到59B(荧光团)上的透镜。元件54可为荧光团59B安装于其上的单次使用元件，或其可为生物处理容器/生物反应器的内壁55。发射荧光信号56经发送穿过滤光片57，滤光片57在其照射于光检测器58上之前滤除未在荧光信号的波长(色彩)下的光。整个光学组合件通常被围封于不透明外壳59中，其阻挡来自荧光团及检测器两者的环境光。
图6展示其上安装荧光团或光化学传感器点的物理平台。其它参数(例如，温度)可通过此物理平台或“载体”测量。图6所展示的特定载体经配置以通过使用安装于凹入“杯”62及63中的光化学传感器点测量溶解氧及pH，且经由具有被模制到载体中的316L电抛光板的杯61测量温度。图7展示被密封地附装到安装凸缘的此载体。在图7中将现有技术载体展示为72且将安装凸缘展示为73。安装凸缘通常由某一形式的低密度聚乙烯或兼容材料制成，使得其可被热焊接到柔性生物处理容器的内层。此被描述于第2012/0244609 A1号美国专利申请案中，且其教示以全文引用的方式并入本文中。
全部相位荧光测定光学传感器共享共同特性，所述特性在于使能够感测的荧光染料必须在生物处理器皿内。如先前所提及，生物处理的此领域中的技术人员已注意到，感测点在γ辐射之后并不与在γ辐射之前相同作用。如所提及，γ辐射可使包含传感器点的染料及基质如全部材料那样链切断。如由哈蒙德等人的论文所证实，用以构造单次使用生物反应器及其内容物的γ辐射与材料的相互作用的细节未得到的良好的理解。无关于此，已提及一些效应且尝试克服所述效应。这由尝试解决前述问题的以下系列的3个专利证实。这些专利申请案都旨在用于庇护传感器点或使传感器点与在γ辐射期间或紧接在γ辐射之后产生的物质隔离的方法。这些专利申请案(WO 2010/001457 A1、WO 2011/066901)旨在通过建立庇护点的类型的凹穴或外壳而最小化在γ过程期间所述点包含于其中的隔室的体积。虽然此最小化与由γ灭菌过程产生的一些挥发物的相互作用，但其未完全消除效应。第三专利申请案(WO 2011/015270 A1)主要探讨用在器皿充满液体(例如，用于细胞生长的介质)时溶解的物质涂覆点。所述专利教示使用甘油或葡萄糖作为涂层。然而，不存在展示保护这些涂层的程度的明确研究未提供在γ灭菌过程期间由这些涂层未产生其它问题的证据。
最后，这些方法都未解决点本身仍经受由γ辐射的链切断的事实。染料分子及其嵌入于其中(点)的主体材料的链切断通过在γ过程期间传感器点的时间响应大体上显著减缓且点的相位响应改变的事实证实。与γ辐射之前相比，当以40kGyγ辐射时，pH传感器的时间响应可显著减缓(2倍或2倍以上)，且相位响应通常经改变使得可用测量范围显著缩减。点的相位响应的此改变也引起点的校准明显不同于γ辐射之前，且因此可致使点无效。在不明确γ灭菌中固有的剂量电平的情况下，极其难以对点进行预先校准。典型灭菌范围是25kGy到40kGy(其中许多使用25kGy到50kGy)，且此两个极限剂量电平之间的校准显著不同。明显地，可设法提供在所述范围的中间的校准，且希望此代表γ剂量。在单次使用器皿的大部分供货商设法通过用其产物装载大托盘且在腔室中将其同时进行灭菌而最小化其灭菌成本的情况下，在运行中跨越所述托盘的范围通常是25kGy到40kGy或更多。这意味着一些单次使用器皿可接纳接近于最小剂量且一些接近于最大值，且因此单次使用传感器需要跨越大范围的γ辐射值作用。不幸的是，(如果有可能)此通常非常困难。
图27所展示的流程图中概括用于实施且使用单次使用光化学传感器的目前典型方法。在方框27-A中，描述传感器的制造及校准；此活动大体上在微粒受控环境(例如，无尘室)中执行。通常产生光化学传感器(例如，点)且涂覆到待暴露于被分析物的表面上，或涂覆到如同但不限于聚碳酸酯的材料上，且接着点冲切出此材料片。无论如何，呈任何形式的一些传感器因此是方便的且针对其使用条件(例如，灭菌条件、被分析物细节)被校准，且由存储器芯片、条形码或简单手动数据输入可进行校准。一旦传感器校准被完成且确认，便封装传感器。此封装通常是光学不透明的，且通常具有2到3层的封袋以进入到cGMP接收及无尘室中。在下一方框27-B中，描述发生于单次使用生物处理器皿供货商的位置处的活动。通常在前述器皿中定位及/或定向光化学传感器点。此可为通过端口、通过到器皿的密封附装或通过将光化学传感器简单粘到内表面。当完成单次使用生物处理器皿构造时，通过双重或三重封袋封装器皿以应用于终端用户cGMP环境中，且接着封装于盒中的适当位置中。将盒堆叠于调色板上且发送出以进行γ辐射。调色板的大小及变化的密度使可靠的且一致的辐射剂量变得困难，尽管在灭菌期间将许多剂量计频繁地放置在调色板周围的事实。另外，剂量中的部分热点往往难以避免导致光化学传感器接收的辐射剂量的进一步可变性及不明确性。甚至在理想条件下，此也可导致现在与光化学传感器相关联的校准准确度减少。方框27-C描述一旦接纳单次使用生物处理器皿的终端用户动作。终端用户通常拆包并设置器皿，且接着通过扫描、手动输入或自动读出(例如，精致度解决方案的系统(FinesseSolutions'system))而键入校准资料。接着，用户执行传感器的1点标准化或2点重新校准(精致度解决方案的系统能力)。一般来说，1点标准化不足以允许光化学pH传感器足够良好作用以供使用。
当相位荧光传感器化学(点)被暴露于在γ辐射期间单次使用器皿中产生的气体或其它副产物且同时暴露于γ辐射本身时，两种效应可组合以致使传感器不准确或简单不可用。一种减轻γ辐射的一些效应的方式是开发出详细的预先校准方法及复杂的基于用户的校准方案。如果在γ或电子束灭菌过程期间单次使用器皿中的状况包含大量的水、异丙醇、空气及/或有机磷酸酯，那么辐射过程的结果是甚至在由前述复杂校准算法提供的介入的情况下仍无功能的传感器点。即使传感器在某种程度上受屏蔽以免受器皿的较大环境干扰，点的荧光性质通常仍显著受危害使得其不足够可靠或准确以用于预期应用中(例如：控制单次使用器皿以用于细胞生长、缓冲液制备等等)。
一种围绕此问题的方式是提供一种用于在其相应灭菌时期期间分离传感器点与器皿的方法及设备。明显必须对传感器及单次使用器皿两者进行灭菌，且在将传感器引入到单次使用器皿中时必须维持单次使用器皿及传感器点两者。用适当设计的无菌连接器及处置传感器载体的适当方法可满足此要求。此处，“载体”意味着传感器元件安装于其上的物理组件；此处，“适当”意味着其由在灭菌或其它过程(其包含正常最终用途)期间已知未显著除气或可证明未显著除气的材料构造。这些材料包含但不限于在γ或β电子束灭菌期间的适合等级(USP第VI类/ISO 1993，无动物源性组分、无乳胶、无酞酸酯、γ及电子束稳定)的聚碳酸酯、聚砜、Kynar或共聚酯，且其可经构造以满足单次使用传感器点的载体所需的形状因子。图6、7及8中展示两种此类设计。载体希望结合自由空间光学系统工作，且其分别详述于第2012/0244609 A1号美国专利申请案及第7,824,902号美国专利中。
例如第3,865,411号美国专利(其以全文引用的方式并入本文中)描述的无菌连接器的无菌连接器已用于生物处理工业中。无菌连接器通常已用于在管的设置或出现流体传送的任何处进行无菌连接。基本概念涉及具有可个别灭菌的两个组件及在连接之前及在连接之后维持其个别灭菌的能力。另外，当连接时，无菌连接器允许两个组件中的通路之间的连通。图9中展示来自前述设计的实例。在此图中，91是从容槽引导的柔性管或导管，92是附接到管的环形凸缘，93是可压缩垫圈，94是具有牵引突片95的隔膜。在灭菌之前，导管91必须被明确密闭，且可移除式牵引突片95覆盖另一开口。因此，系统可被灭菌且维持灭菌直到使用。如图10中所展示，一起使用连接器。此处，图9中所展示的单元被连接，且其相应隔膜6靠拢在一起，且突片5靠拢在一起。如第3,865,411号美国专利中所描述，“接着，两个配件的组合件由适当机械构件7(即：弹簧加载夹钳或搭扣配合球)夹紧在一起，使得两个垫圈各自用预先确定量的压力压缩而抵靠以形成密封”。在实际使用中，在此场所中可容易采用在灭菌过程之后维持灭菌障壁的任何此类实施方案。
无菌连接的此概念可应用于此处所描述的问题。光化学传感器点与单次使用生物处理器皿的分离允许根据满足ISO 11137-2所需及终端用户的灭菌要求的任何标准来对单次使用器皿进行γ辐射(或更一般来说—灭菌)。还允许单独地对光化学传感器进行灭菌，使得其在灭菌处理期间未暴露于器皿的内容物。另外，允许相对于在设计且建立单次使用器皿之前的数月或数年在运行之前决定在处理中待使用哪些传感器及每一数量的决策。
图13中展示可用于此目的的无菌连接器。光化学或光学传感器点及其载体13-1被固持于顶部区段中，而底部区段套筒13-2被附接到单次使用生物处理器皿(未展示)。传感器可经配置或设计以检测光学响应。在一些实施例中，电化学传感器、温度传感器、pH传感器、氧传感器或单次使用传感器被固持于载体13-1中。在一些实施例中，两个或两个以上传感器被固持于载体13-1中。在各种实施例中，氧传感器、pH传感器及温度传感器被固持于载体13-1中。如果此是柔性袋，那么其通常将被热焊接到内表面，但明显可通过使用焊接或适合粘合剂或保持/附接过程附接到容器的任何表面。在常规方法中，如果此待焊接到柔性单次使用生物处理器皿，那么套筒13-2的基底上的材料将必须与袋的内层兼容或密封地附装到由此材料制成的凸缘。载体13-1可为碟状，其中传感器在载体13-1的平坦大小上具有暴露感测表面。如下文所描述，在一些实施例中，载体可为大体上鞘状，其中传感器在所述载体的端上具有暴露感测表面。在一些实施例中，载体13-1中的两个或两个以上传感器在载体13-1的平坦侧上具有暴露感测表面。
虽然以下实例展示含有传感器的组合件，但本发明不限于传感器。其它外围设备(例如过滤器流动管、样本端口等等)可用于代替以下实例中的传感器。图14展示用于经由附装到生物处理器皿的无菌器皿连接器或无菌连接器14-3将灭菌传感器安装于所述器皿中的无菌传感器连接组合件。所述图描绘在进行连接之前无菌传感器连接组合件的两半部的完整横截面视图。展示如图6所展示的光学载体13-1的实例。此处，图13中被描绘为13-1的载体被标记为14-1，且如之前，固持光化学传感器点及不锈钢窗以进行温度感测。
套筒14-2是围封载体14-1及其密封凸缘14-10的无菌连接器的顶部部分的大体上管状部件；固持传感器的此整个组合件将称为传感器施配器或施配器，其具有施配器连接器14-4。施配器可由聚碳酸酯、聚砜、聚偏二氟乙烯、共聚酯或这些中的任何者的组合构成。套筒14-2可由刚性材料构造。施配器可经配置以在将载体14-1安装于生物处理器皿中之后从所述载体及所述生物处理器皿移除。下半部或无菌连接器14-3附接到单次使用生物处理器皿，使得传感器载体14-1稍后可无菌地被连接到器皿且独立地处理，且将称为无菌器皿连接器或无菌连接器14-3。两半部是在其连接的时间之前独立进行灭菌。在一些情况下，施配器可经配置以在将载体安装于生物处理器皿中之后保持在生物处理器皿上。应注意，部件都需要由γ、β或x射线稳定材料制成，且全部湿润材料将需要满足ISO 10993/USP第VI类要求以及无动物源性组分、无乳胶且无酞酸酯。施配器连接器14-4可经配置以暂时或永久连接到无菌器皿连接器14-3。施配器连接器14-4可为夹具或固定装置，其在两个组件(施配器及无菌器皿连接器14-3)通过压缩o型环14-7联合时可闩锁在突出部或密封构件14-5周围，由此形成气密密封单元。虽然此处将施配器连接器14-4描绘为夹具或闩锁，但可利用允许将o型环或等效密封装置啮合且锁定在一起的任何机械装置元件，使得施配器连接器14-4经配置以在柱塞14-8将载体14-1插入到无菌器皿连接器14-3中时结合无菌器皿连接器14-3提供气密密封。在一些实施例中，施配器连接器14-4是o型环。
一旦两半部被气密地锁定在一起，便移除暂时可移除式气密密封突片14-6，同时允许两半部之间的开口。在移除之前，可移除式气密密封突片14-6覆盖套筒14-2的面向器皿开口，以在将传感器安装于生物处理器皿中之前使灭菌传感器维持在无菌状况中。气密密封突片14-6可经配置以在其中待安装灭菌传感器的位置处将施配器连接到生物处理器皿上的无菌器皿连接器14-3之后且在将载体14-1从套筒14-2内的位置塞入到与无菌器皿连接器14-3啮合的位置之前从无菌传感器连接组合件移除。这些突片对于低压情境可由简单膜制成，或可包含USP第VI类、无乳胶、无酞酸酯的ADC板。突片可涂覆有粘合剂以允许其粘着在一起(或可采用允许突片的表面自然地接合的任何其它技术)以有利于其同时移除。
开口允许柱塞14-8凹入穿过14-2而将载体14-1/凸缘14-10的O型环14-11推动到无菌器皿连接器14-3的主体中。柱塞14-8可包含O型环14-11以在发生柱塞时形成气密密封。在这些O型环14-11压缩而形成气密密封时，固定夹具14-13闩锁在突出部或密封构件14-12周围，从而将载体14-1固持到无菌器皿连接器14-3中。密封构件14-12经配置以在其中安装载体14-1处结合无菌连接器14-3形成防漏密封。如上文所提及，O型环14-11作为密封构件14-12而提供气密密封，但为此目的可利用任何类似构件(例如，垫圈、夹具等等)。还应注意，O型环14-9在整个灭菌过程内且在柱塞14-8凹入时维持套筒14-2与柱塞14-8之间的气密密封。气密密封的优选实施例将不使用润滑剂或类似材料来维持，这是因为最小化可湿润的材料量最小化任何污染的风险。然而，USP第VI类/ISO10993、无动物源性组分、无乳胶、无酞酸酯的材料确实存在，且可用于增强或实现气密密封。举例来说，如同由诺希尔(NuSil)提供的材料的聚硅氧产物(nusil.com/Products/Healthcare/Restricted/Documents/Restricted％20Healthcare％20Material s％20Selection％20Guide.pdf)。显然，在使用此无菌连接器14-3的情况下，无需端口或其它耦合方法来将图6的光学载体或类似目的光化学传感器安装板引入到单次使用生物处理器皿中。
图15中展示附接及部署施配器及无菌器皿连接器的连接的过程，其中C1展示经预先灭菌的分离部件。C2展被连接且锁定在一起的两个部件。C3展示锁定部件，其中移除可移除式气密密封突片，使得在组合件的两半部之间且因此在单次使用生物处理器皿与光学传感器载体之间存在连通。C4展示凹入的柱塞及被锁定到无菌器皿连接器的器皿安装部分的位置中的载体。在一些实施例中，甚至在具有不可移除施配器的情况下传感器仍即可使用，使得组合件在生物处理器皿的操作期间保持在C4中所展示的位置中。在一些实施例中，施配器可被拆卸或可被移除。C5展示包含整个拆卸柱塞及施配器的实例，其中载体曾在器皿中且光学载体及传感器被部署于器皿中，从而使传感器即可使用。
在某些实施例中，此处单次使用生物处理器皿将未充满流体或使用使得在内部是较大(大于大约1psig)压力。可构造未作用载体或坯料而可利用以代替具有有源元件的光学载体。将采用此坯料以密封无菌器皿连接器，使得器皿可充满液体而在前述可移除式气密密封突片周围无泄漏的可能。
此概念可与其它形式的载体一起使用，其包含图8所展示的光学传感器载体。在图8中，鞘型载体81的圆柱主体是不透明的，且存在光化学传感器点胶合或沉积于其上的光学透明透镜或窗82。任选光屏蔽84用于无法支持不透明涂层的点。另外，不锈钢板83被模制且充当通过其可感测温度的热窗。当然，其它传感器配置可用于鞘型载体中。
图16展示鞘状载体，其利用如上文所描述的类似无菌传感器连接组合件，由此无需如图2所展示的端口。如本文中所描述的术语“鞘状”或“鞘型”被定义为包围载体的覆盖及任选地在安装之前且有时在安装期间的附属结构。鞘相对于载体可紧密配合。施配器(上文称为“传感器施配器”)的载体16-1固持传感器，而无菌器皿连接器16-2密封地附装到单次使用生物处理器皿。
图17展示在其经采用以用于无菌传感器连接组合件中时鞘状光学载体的完全横截面视图。此处无菌传感器连接组合件包含鞘状载体17-1，且具有密封凸缘或套筒17-2、柱塞17-5，其全部容纳于具有施配器连接器17-7的施配器17-3中。套筒17-2被附装到载体17-1，使得密封周围不存在泄漏(例如，防漏密封)。此密封可用环氧树脂或类似方法执行，或其可被设计成鞘样式光学载体17-1的塑模，使得整个无菌传感器连接组合件是一体的(单片的)。
在使用中，如上文所论述，载体17-1及套筒17-2插入到传感器施配器17-3中，而无菌器皿连接器17-8的底半部17-4密封地附装到单次使用生物处理器皿。这些操作可在不同时间及/或由不同实体执行。到施配器17-3的开口由柱塞17-5、其顶部上的O型环17-6且由可移除式气密密封突片17-9中的一者气密地密封。施配器17-3的顶半部连接到无菌器皿连接器17-8，使得锁定机构17-11与施配器连接器17-7啮合，从而允许O型环17-10形成气密密封，而将可移除式气密密封突片17-9推动在一起。移除可移除式气密密封突片17-9，提供组合件的两半部之间的开口。结合图14所提及的对利用替代锁定机构、可移除式气密密封突片及密封的解释同样适用于此处。柱塞17-5凹入以将传感器光学载体17-1及套筒17-2穿过无菌器皿连接器17-8而推动到生物处理器皿中，且允许锁定机构17-11固定套筒17-2上的脊部。气密密封由O型环17-10及17-12维持。在光学载体锁定到单次使用生物处理器皿上的无菌器皿连接器17-8中的情况下，可通过按下或捏缩施配器连接器17-7上的锁定机构而移除顶半部施配器17-3及柱塞17-5。在一些情况下，施配器17-3在生物处理器皿的使用期间保持附接到无菌器皿连接器17-8且未移除。
在一些情况下，可需要从图14到17所展示的结构修改外围设备连接组合件以适应外围设备的大小及形状。此外，一些外围设备将需要定制载体，其既不是碟也不是鞘。
图18及图19中展示用于安装外围设备的过程的综述。在图18中，D1展示内部含有光学传感器载体且经密封的无菌容器的顶部部件及将附接到器皿的底半部。两半部都已被灭菌。D2展示与密封突片连接的仍在适当位置中的两半部。D3展示移除密封突片以允许两半部之间的连通的系统。在图19中，D4展示柱塞凹入且光学载体被推动穿过器皿侧连接器而将凸缘锁定到适当位置中。在一些实施例中，当安装有不可移除施配器时传感器即可使用，使得组合件在生物处理器皿的操作期间保持在D4中所展示的位置中。在其它实施例中，施配器可被拆卸或可被移除。D5展示其中光学载体侧连接器及柱塞经移除而使系统即可使用的实例。此外，应注意(然而未必)，在单次使用生物处理器皿充满任何液体或在压力下之前可使用此处所展示的无菌连接器系统。在运用密封突片及其如何固定的仔细设计的情况下，可适应较高压力。
图20A到20C展示用于经由附装到生物处理器皿(未展示)的无菌器皿连接器20-8将灭菌传感器安装于所述器皿中的实例无菌传感器连接组合件的视图。所述图描绘在插入具有传感器的载体之前无菌传感器连接组合件的两半部的完整横截面视图。无菌连接器20-8附装到可单独地装运到例如客户或下游经销商的生物处理器皿。
无菌传感器连接组合件包含鞘状载体20-1，其包含密封构件20-2且经配置以载送传感器。在一些实施例中，载体20-1内部的传感器附装到载体20-1。载体20-1容纳于包含施配器套筒20-13及施配器连接器20-7的施配器20-3中。密封构件20-2附装到载体20-1，使得密封周围不存在泄漏(例如，当安装于生物处理器皿中时其形成防漏密封)。组件20-2与20-1之间的此密封可由环氧树脂或类似粘合组分形成，或其可被设计成鞘载体20-1的塑模，使得载体20-1与密封构件20-2是一体的(单片的)。载体20-1及全部其组件(其包含密封构件20-2)经配置以相对于施配器套筒20-13一起移动，以将载体20-1插入到生物处理器皿中。在安装于生物处理器皿中之前，可在无氧且干的容器中以低电平γ或β辐射载体20-1及施配器20-3以对所述组件进行灭菌。在某些实施例中，以相对较低剂量(例如约15kGy或更低)提供辐射。
如上文所论述，载体20-1及其关联密封构件20-2可被插入到施配器20-3中，而无菌器皿连接器20-8密封地附装到单次使用生物处理器皿(未展示)中。这些操作可在不同时间及/或由不同实体执行。在一些实施例中，无菌连接器20-8在封装及灭菌之前由制造商组装。图20B展示在插入载体之前组合件的描绘。从外部观看且在与生物处理器皿的无菌连接器配接之前，组合件包含载体20-1，其包含密封构件20-2，所述密封构件20-2具有用于与施配器套筒20-13上的孔径20-12机械地啮合的夹具20-11。施配器套筒20-13是施配器20-3的部分，施配器20-3进一步包含施配器连接器20-7。在制造期间，施配器20-3的面向器皿侧上的开口由可移除式气密密封突片20-9(图20B及20C所展示)气密地密封。气密密封突片20-9也可覆盖到无菌连接器20-8的开口。在所描绘的实施例中，到施配器20-3的开口邻近于施配器连接器20-7。图20C中展示从生物处理器皿朝向组合件的视图。如通过气密密封突片20-9可见，在连接施配器连接器20-7及无菌连接器20-8之前，具有传感器的载体20-1坐落于施配器20-3内部。在安装之后，o型环20-10(图20A所展示)形成与载体相关联的施配器套筒20-13与密封构件20-2之间的防漏密封。
图21展示借此经由无菌器皿连接器20-8将载体20-1插入到生物处理器皿中的组合件的实例。在一些实施例中，包含传感器20-5及密封构件20-2的载体20-1首先被插入到施配器套筒20-13中。为了插入载体20-1，接着施配器连接器20-7可与无菌器皿连接器20-8对准。移除可移除式气密密封突片(未展示)，从而提供组合件的两半部之间的开口。夹钳20-4可用于至少在载体20-1安装于生物处理器皿中时将施配器连接器20-7及无菌器皿连接器20-8固持在适当位置中。举例来说，如图21所展示，环夹钳20-4将组合件固持在一起。在一些实施例中，施配器连接器20-7可包含粘合环及抗菌剂，其可使连接器20-7的内部保持灭菌，而夹钳20-4用于提供机械支撑以维持密封。在一些实施例中，在安装载体20-1时，夹钳未用于将施配器连接器20-7及无菌器皿连接器20-8固持在一起。在采用气密密封突片的一些实施例中，在应用夹钳20-4之前移除所述突片。在其它实施例中，在应用夹钳20-4之后或在进行粘合连接之后移除密封突片，但此夹钳或连接必须准许足够的柔性以准许移除突片同时维持无菌状况。
结合图14及17所提及的对替代锁定机构、可移除式气密密封突片及密封的利用同样适用于此处。载体20-1与其密封构件20-2通过施配器套筒20-13、施配器连接器20-7及无菌器皿连接器20-8而插入到生物处理器皿中，使得密封构件20-2及施配器套筒20-13上的夹具20-11耦合到孔径20-12以形成机械耦合。当然，可使用例如夹钳、销、突片、摩擦耦合及类似物的其它机构来代替夹具20-11及孔径20-12。在所描绘的实施例中，气密密封是由O型环20-10建立。通过向下轴向地推动载体20-1，使得载体20-1及密封构件20-2相对于施配器套筒20-13移动直到密封构件20-2处的夹具20-11及施配器套筒20-13的顶部处的孔径20-12配接且锁定以形成机械密封，而将载体20-1插入到生物处理器皿中。
同时，载体20-1中的密封构件20-2将使用O型环20-10形成防漏密封，且传感器20-5被插入到生物处理器皿中。在光学载体20-1经由施配器连接器20-7被锁定到连接到单次使用生物处理器皿上的无菌器皿连接器20-8的施配器20-3的情况下，可将缆线及其它外部组件插入到载体20-1中以与现在在生物处理器皿中的传感器20-5耦合。替代地，缆线及/或其它外部组件在安装于生物处理器皿中之前应用于载体20-1。在生物处理器皿的操作期间，在一些实施例中，无菌外围设备连接组合件保持在图21所展示的位置中，使得未移除组件中的任一者直到需要替换外围设备或传感器20-5。
图22展示固持施配器连接器20-7及施配器20-3以将施配器连接器20-7及无菌连接器20-8固持在一起的夹钳20-4。实例夹钳包含弹簧加载夹钳或搭扣配合球、C形夹钳、轴向夹钳、弹簧挂钩及环形夹钳。应注意，在此图中，载体20-1完全插入通过无菌连接器20-7，如图的顶部及底部处所描绘，其中密封构件20-2在施配器20-3内。
所揭示的实施例适合于方便且有效地递送到用户。图20A到22所展示的施配器组合件的制造、灭菌及插入可包含以下操作。如上文关于图20A到20C所描述，将无菌连接器附装到生物反应器。单独地制造施配器组合件、对施配器组合件进行灭菌，且将其单独地递送到终端用户场所。举例来说，施配器可包含施配器套筒及施配器连接器；气密密封突片密封施配器连接器的开口；且载体包含密封构件及传感器。接着，施配器可使用任何适合核准灭菌方法灭菌，例如通过以特定剂量电平(例如，约15kGy或更低)γ辐射。接着，可将灭菌施配器递送到终端用户的场所，借此用户可通过以下步骤而将灭菌施配器附接到施配器连接器：对准施配器连接器与无菌连接器；移除气密密封突片；在无菌连接器与施配器连接器的凸缘部分周围应用夹钳以形成无菌外围设备连接组合件；及将载体塞入到生物处理器皿中同时形成防漏密封。接着，通过操作生物处理器皿且获得传感器读数，系统即可使用。
在一些情况下，可需要从图14到22所展示的结构修改外围设备连接组合件以适应外围设备的大小及形状。此外，一些外围设备将需要定制载体，其既不是碟也不是鞘。
如上文所提及，存在用以建立载体/凸缘与无菌器皿连接器之间的无菌连接的大量方式。图23展示其中已用一组螺纹23-4替换图14中的固定夹具(14-13)的方法。传感器载体及凸缘组合件23-1/23-2通过将组件螺合或旋拧在一起而固持到无菌器皿连接器23-3中。柱塞(未展示)在此情况下将用以将23-1/23-2旋拧到23-3中。需要关注材料使得灭菌后尺寸仍允许由螺纹组件建立气密密封。在构造部件期间且在配接部件之前，USP第VI类/IS10993无动物源性组分、无乳胶、无酞酸酯的凝胶或粘合剂也可应用于螺纹23-4，以增强密封的气密性。在此系统中，o型环是用以确保密封的主要方法，但也可由垫圈或建立表面之间的密封的替代方法替换。
在图24中，展示连接方法的另一变化，其中传感器载体及密封凸缘24-1/24-2展示为被连接且具有纹理化边缘24-4。此边缘压入配合到无菌器皿连接器24-3上的边缘24-5中，且将传感器载体及凸缘24-1/24-2固定于无菌器皿连接器中。如同制造传感器载体与凸缘24-1/24-2之间的密封的先前方法，此处展示无菌器皿连接器o型环，但可采用其它方法。
在图25中，将传感器载体及凸缘固定到无菌器皿连接器中的卡口安装方法类似于具有可置换透镜的许多相机中所使用的方法。在图25中，展示已连接的系统。图26展示在将传感器载体/凸缘(26-1/26-2)固定于无菌器皿连接器组合件26-3中之前组件的横截面视图。凸缘26-2具有插入到无菌器皿连接器中的开口26-5中的安装片段26-4。如图26中所见，具有安装片段的凸缘将顺时针旋转，使得安装片段26-4固定于凹槽26-6中。凸缘及无菌器皿连接器的周边周围可分别存在数个此类片段及凹槽。安装片段将摩擦配合到凹槽中，使得传感器载体及凸缘用如之前所描述的维持密封的o型环固定于无菌器皿连接器中。
可考虑对此设计的其它变化，包含但不限于固定夹具、连续固定夹具等等。
上文已详述分离传感器及传感器载体与单次使用生物处理器皿的系统。在此情况下，单次使用器皿可确切地如之前那样经γ灭菌，而未附接此无菌器皿连接器。如果载体侧无菌连接器是使用如之前所描述的真实惰性材料构造且组合件在由同样惰性材料而不存在液体的袋或容器中经受γ辐射，那么组合件可经γ辐射而具有最小化效应。具体来说，应存在可影响光化学传感器点的性能的极少自由基、过氧化氢、有机磷酸酯或其它物质。然而，仍存在γ辐射的效应及其危害传感器点的性能的可能。
虽然ISO 11137描述用γ辐射最小化细菌及外源因子的菌落形成单位(CFU)的要求，但最终目标仅仅是CFU的数目的缩减。ISO 11137-2中规定实施测试的数种方法，其包含待测试的样本数目及应如何制备样本，且进一步基于给定准则测试是否存在故障。
此处描述一种用于最小化给出CFU的相同缩减所需的γ辐射、β辐射或x射线辐射的所需电平的方法。已用档案良好证明，对于废水处置、医院维护及一般表面消毒，在缩减细菌及孢子的CFU数目时紫外(UV)光非常有效。举例来说，美国环境保护署已发表EPA 815-R-06-007，最终长期2倍增强表面水处置规则的紫外消毒指导手册(UltravioletDisinfection Guidance Manual for the Final Long Term 2Enhanced Surface WaterTreatment Rule)，其以全文引用的方式并入本文中。图11展示以通量(每单位面积的能量)为单位给出各种类型的不需要的细菌等等的对数缩减所需的剂量的图表。另外，引导详述辐射的最佳波长在大约235nm与290nm之间，在265nm附近具有峰值效率。此通量及波长可由如引导中描述的脉冲UV灯且由例如UV LED的较新技术(例如，s-et.com)提供。
消毒及灭菌的另一方法是基于大气等离子的灭菌。最近公开案“具有临床利益的对孢子及其它微生物的冷空气等离子灭菌(Cold Atmospheric Air PlasmaSterilization against Spores and Other Microorganisms of Clinical Interest)”(克拉姆(Klampfl)等人，应用与环境微生物学(Applied and EnvironmentalMicrobiology)，78，15p.5077，2012年8月，所述公开案以全文引用的方式并入本文中)描述展示在样本暴露于冷大气等离子(CAP)之后革兰氏阴性(Gram-negative)及革兰氏阳性(Gram-positive)细菌两者的CFU的基本缩减以及霉菌的类型的研究。此意味着等离子是使用在本质上室温(低于40℃)下的空气产生；具体来说并非在高温(120℃)下且不具有如同甲醛或环氧乙烷的有毒气体。图12展示通过60秒或更少的暴露于CAP产生的细菌及霉菌的各种菌株的对数缩减。
如果在封装之前可最小化光学载体及关联无菌连接器上的CFU的数目，那么较低剂量的γ、β或x射线辐射将用以满足用于医药产物场所中的CFU的可接受限制。图28中概括用于制备且安装传感器同时缩减CFU的数目的方法。在方框28-A中，详细描述在传感器的制造及封装期间执行的活动。在某些实施例中，在等级10,000(class 10,000)或更好无尘室中执行全部所述活动。将通过警惕清洁且暴露于UV光而最小化无尘室中的总体细菌及外源因子电平。在某些实施例中，无菌连接系统中的全部组分(一般来说，仅通过暴露于强烈UV辐射可快速分解的光化学传感器材料除外)需要用在≥20mJ/cm2的UV辐射UV清洁及/或如所提供的参考中描述那样进行等离子清洁。光化学传感器点附装到载体。假定已执行校准且此校准信息被编码于关联存储器芯片中或以某一其它方式被提供以可用于终端用户。载体用其无菌连接机构及柱塞而与传感器施配器组装。在一些实施例中，载体与施配器连接器及套筒组装而不具柱塞。气密密封突片在灭菌之前被密封到施配器连接器。在一些实施例中，施配器连接器包含已被密封到施配器连接器上的气密密封突片。此整个传感器组合件(例如：载体，连接器，及在一些实施例中为柱塞)及无菌器皿连接器部分(如果必要)也被等离子清洁，以进一步缩减菌落形成单位的数目。接着，按照终端用户的要求，在无尘室中真空封装配接组件/组合件两者。在某些实施例中，基础封装材料不透光且满足全部前述要求，为USP第VI类/ISO10993、无动物源性组分、无乳胶、无酞酸酯且灭菌辐射(例如：γ、β、x射线)稳定。此处，稳定意味着其不释放对传感器具有不良效应或有毒的药剂，且其在封装材料时维持完整性。现在组件/组合件两者经发送以进行灭菌。适合源是可容易控制的电子束(β)辐射。在某些实施例中，剂量将为≤约15kGy，这是因为此电平传感器受此电平最小影响。然而，如果需要较高剂量，那么此制备及辐射方法可最小化所需剂量且将解耦光化学传感器的辐射/灭菌过程与单次使用生物处理器皿的辐射/灭菌过程。此还消除将光化学传感器暴露于自由基及在单次使用生物处理器皿的辐射期间产生的化学物。如果这些自由基在单次使用生物处理器皿的灭菌之后长时间(例如，数天到数周)存在，那么在两个组件之间的无菌连接之前可用空气、氮气或甚至注射用水来冲洗器皿。方框28-B展示接纳单次使用生物处理容器及传感器施配器组合件两者的终端用户的动作。单次使用生物处理器皿在其构造期间将附接无菌生物处理器皿连接器。对于基于柔性膜的单次使用生物处理器皿，在其构造期间此将可能需要用焊接到内层的板或凸缘装备的无菌器皿连接器侧。终端用户将如之前所描述那样连接传感器施配器，但如所需可定向传感器。一旦进行无菌连接，用户便可如所需且根据所使用的传感器的要求而执行1点标准化或2点校准。
取决于发现于组件上的感染率(CFU的基础电平)，可无需UV辐射或UV辐射可不在上述规定电平。
接着，此气密封装的传感器及载体可暴露于满足如由ISO 11137规定的CFU数目所需的最小量的γ、β或x射线辐射。在某些实施例中，目标是使用≤15kGy的辐射来确保遵循ISO 11137，在所述剂量电平，对光化学传感器的效应可为可忽略的。一般来说，存在可允许遵循ISO 11137的数种可能处置组合。这些组合包含：
1.在≥25kGy的密封无菌连接器封装的γ/β/x射线灭菌
2.如上文所描述的光学不敏感组件的UV灭菌的使用
3.在封装中或在封装之前组合件的冷大气等离子的使用
4.在封装之前将组件暴露于环氧乙烷灭菌化合物(如果传感器组件未受此不良地影响)
5.2、3、4的任何组合，或包含1但无灭菌辐射超出25kGy的规定的任何组合。
来自精致度解决方案有限公司(Finesse Solutions,Inc.)的传感器载体已伴随已被编程到附接存储器芯片中的基础校准电平。此校准已通过在使其在整个确切相同过程内且通常同时运行之后详细测试类似光化学传感器而发展。此校准可应用于正处理的批中的载体及传感器的平衡。可在UV或等离子灭菌及载体之前应用此校准，这是因为需要将其连接到编程装置。
在单次使用器皿与传感器及其载体的灭菌分离的情况下，由终端用户安装传感器的过程不同于当两个组件在一起进行灭菌时的过程。在分离灭菌的情况下，如上文所描述，可将传感器放置于其载体上且进行处理。封装传感器及载体可发送出以进行在～15kGy的γ、电子束或x射线辐射且由供货商(例如：精致度解决方案有限公司)存储或发送出以根据到达的顺序进行灭菌。因为传感器施配器组合件在尺寸上可为小的(例如，<～15cm)，所以使用β辐射/电子束是适用的。一旦组件深入，便可将全部组件平坦放置，使得可快速地、均匀地且一致地递送灭菌辐射。同时，终端用户从其优选供货商接收已根据所述供货商的标准γ辐射的其单次使用生物处理器皿。单次使用生物处理器皿无菌连接器已在适当位置中且用单次使用生物处理器皿进行灭菌。接着，根据供货商的指示设立单次使用器皿。此时，在用介质填充器皿之前，如上述那样将传感器、施配器及无菌单次使用器皿连接器连接到器皿。接着，添加介质且单次使用生物处理器皿准备用于初始使用。作为设立的部分，通常采用离线样本，使得溶解氧及pH探针可被标准化以探测以其开发的过程。此时，通常针对离线标准执行一点标准化，且传感器被校准且即可使用。通常针对已知温度标准使用为此目的设计到袋中的端口来以类似方式检验或标准化温度。
举例来说，用于点的载体可在附接点之前及/或之后使用等离子清洁器及/或使用紫外光“预先灭菌”。紫外光可由多种不同高压灯及/或如上文所提及的UV LED供应。可通过任何适合方法对包含载体的无菌连接器进行灭菌。举例来说，传感器可使用环氧乙烷(ETO)来灭菌。灭菌程序的选取取决于点对这些灭菌过程的敏感性。预先灭菌可缩减所需γ或β剂量电平，同时确保可接受的CFU的电平满足生物处理或类似活动的需要。典型γ灭菌设施使用CO60来提供γ辐射，且无法跨越调色板提供均匀剂量，也无法递送精确剂量。
归因于此事实，x射线(例如，Rhodotron)或β辐射可为用于对光学点及载体进行灭菌的γ辐射的适合替代。如之前所提及，β辐射并未如γ辐射那样渗透到材料中一样远，但加速器源通常允许比γ源远不明确的剂量。归因于缺乏渗透深度，β辐射在商业设置中很少用于对单次使用器皿进行灭菌。其简单对于单独地对每一单次使用器皿进行灭菌并不经济，且在容器超出12”到18”的条件下，β辐射将无法彻底地或均匀地对器皿进行灭菌。
点的典型自由空间光学“载体”或组件将未达到由使用β辐射无法均匀地灭菌的大小，且其可经封装使得其在可快速且经济灭菌的薄(小于5英寸)层中。另外，通过坚持正确的处理，满足细菌的菌落形成单位(CFU)数目的缩减的ISO11137-2标准所需的辐射剂量可大幅缩减。允许此缩减的实例过程在1000无尘室(或更好)中执行全部工作，且使用紫外(UV)辐射及等离子清洁两者对载体进行预先灭菌。UV辐射广泛用档案证明且广泛用于消毒(例如：最终长期2倍增强表面水处置规则的紫外消毒指导手册(UltravioletDisinfection Guidance Manual For The Final Long Term 2Enhanced Surface WaterTreatment Rule)，US EPA，水利局(Office of Water)(4601)，EPA 815-R-06-007，其以引用方式并入本文中)。已发现等离子清洁是用于灭菌的有效代理(例如：具有临床利益的对孢子及其它微生物的冷空气等离子灭菌(Cold Atmospheric Air Plasma Sterilizationagainst Spores and Other Microorganisms of Clinical Interest)，克拉姆等人，应用与环境微生物学，78，15，5077，2012年8月，其先前以引用方式并入)。
已用实验发现，如果将点附装到由适合材料(例如，甚至在暴露于γ辐射时仍不除气的材料)制成的载体且被封装于适合材料中，那么辐射及灭菌辐射剂量可维持在≤约15kGy，而对点几乎无损害。在此辐射电平，点的相位响应的改变被最小化且极可重复。在使用适合材料的实验中，已发现，在灭菌过程期间不存在除气或至少无影响点的除气。因此可避免在γ灭菌期间传感器所耐受的许多负面效应。
对载体预先灭菌可用UV光执行，例如用脉冲氙气灯或其辐射峰值在254nm与280nm之间具有足够强度的其它源执行。如上文所提及的其它源是高功率UV LED及其它高压金属蒸气灯(例如，汞)或激光源。
此类型的无菌连接器的额外应用可发现于辐射(γ、β、x射线)敏感电子器件中。归因于许多类型的数字(及模拟)芯片/电路与灭菌过程的不兼容性，其无法用于单次使用生物处理器皿中。具体来说，大部分集成电路与由前述电离辐射的灭菌不兼容。如果潜在含有由集成电路电子器件调节其信号的其它类型的传感器(例如，压力、温度)的电路期望实施于单次使用生物处理器皿上，那么其也可被安装于载体上且用UV辐射、大气等离子或化学处理(例如，环氧乙烷)灭菌。类似地，较早所提及的外围组件(例如取样端口、温度感测井或额外喷洒器)在灭菌之后都可被添加到单次使用生物处理器皿，从而导致对终端用户来说灵活得多的组件。
总结
尽管已出于清楚理解的目的相当详细地描述前述实施例，但将明白，在所附权利要求书的范围内可实践特定改变及修改。应注意，存在实施本实施例的过程、系统及设备的许多替代方式。因此，本实施例应被视为说明性的而非限制性的，且所述实施例不限于本文中给出的细节。
Claims (31)
1.一种用于经由附装到生物处理组件的无菌连接器将灭菌外围设备安装于所述组件中的无菌外围设备连接组合件，所述外围设备连接组合件包括：
a.载体，其安置于施配器套筒内，所述载体包括所述灭菌外围设备及密封构件，所述密封构件经配置以在其中待安装所述载体的位置处结合所述生物处理组件上的所述无菌连接器形成防漏密封，所述载体经配置以从所述施配器套筒内的位置插入到与所述无菌连接器啮合的位置以形成所述防漏密封；
b.施配器，其包括所述施配器套筒及施配器连接器，所述施配器连接器包括经配置以连接到所述生物处理组件上的所述无菌连接器的面向组件开口；及
c.可移除式气密密封突片，其覆盖所述施配器套筒的所述面向组件开口，以使所述灭菌外围设备在安装于所述生物处理组件中之前维持在无菌状况中。
2.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其中所述生物处理组件是自含式容器或流动路径。
3.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其中所述生物处理组件是生物反应器或过滤器流动路径。
4.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其中所述外围设备是单次使用传感器。
5.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其中所述载体包括两个或两个以上传感器。
6.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其中所述载体包括在所述载体的侧上具有暴露感测表面的一或多个传感器。
7.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其中所述载体是大体上鞘状且包括在所述载体的端上具有暴露感测表面的传感器。
8.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其中所述施配器包括经配置以与所述施配器套筒上的孔径啮合的夹具或突出部。
9.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其中所述密封构件包括o型环。
10.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其中所述施配器套筒由刚性材料构造。
11.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其中所述施配器套筒具有管状形状，且具有结合所述施配器的内表面形成密封的大体上圆形形状。
12.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其进一步包括经配置以夹紧所述施配器连接器及所述无菌连接器的夹钳。
13.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其中所述施配器包括一或多个孔径，且所述载体包括一或多个夹具，所述一或多个夹具经配置以在所述载体与所述无菌连接器啮合时插入到所述一或多个孔径中以形成所述防漏密封。
14.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其中所述外围设备安装于所述生物处理组件中，使得处于其安装位置中的所述载体的一端延伸通过所述无菌连接器且在所述生物处理组件内。
15.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其中所述施配器连接器经配置以在所述载体插入到所述无菌连接器中时结合所述无菌连接器提供气密密封。
16.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其中所述施配器由从由以下各物组成的群组中选出的材料制成：聚碳酸酯、聚砜、聚偏二氟乙烯、共聚酯及其任何组合。
17.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其中所述施配器由USP第VI类材料构成，所述材料无动物源性组分、无乳胶、无酞酸酯且γ及电子束稳定。
18.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其中所述载体包括o型环，以在所述载体插入到具有所述无菌连接器的位置中时结合所述施配器套筒形成气密密封。
19.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其中所述可移除式气密密封突片经配置以在其中待安装所述灭菌外围设备的位置处将所述施配器连接到所述生物处理组件上的所述无菌连接器之后且在将所述载体从所述施配器内的位置插入到与所述无菌连接器啮合的位置之前从所述无菌外围设备连接组合件移除。
20.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其中所述可移除式气密密封突片包括具有在约1密耳与20密耳之间的厚度的膜或片。
21.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其中所述可移除式气密密封突片包括USP第VI类、无乳胶、无酞酸酯、无动物源性组分的聚合板。
22.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件，其中所述移除式气密密封突片涂覆有粘合剂。
23.一种生物处理组件套件，其包括：
a.根据权利要求1所述的无菌外围设备连接组合件；及
b.生物处理组件外壳，其附装有所述无菌连接器。
24.根据权利要求23所述的生物处理组件套件，其中所述生物处理组件外壳是单次使用生物处理器皿外壳或流动路径。
25.根据权利要求23所述的生物处理组件套件，其中所述生物处理组件外壳被配置或设计为具有流动路径的生物反应器或过滤器。
26.根据权利要求25所述的生物处理组件套件，其中所述生物处理组件外壳包括装填有用于产物分离的材料的容器。
27.一种制造无菌外围设备连接组合件以经由附装到生物处理组件的无菌连接器将灭菌外围设备安装于所述组件中的方法，其中所述无菌外围设备连接组合件包括：(i)载体，其安置于施配器套筒内，所述载体包括所述灭菌外围设备及密封构件，所述密封构件经配置以在其中待安装所述载体的位置处结合所述生物处理组件上的所述无菌连接器形成防漏密封；及(ii)施配器，其包括施配器套筒及施配器连接器，所述施配器连接器包括经配置以连接到所述生物处理组件上的所述无菌连接器的面向组件开口，所述方法包括：
a.将所述载体放置于所述施配器中；
b.将所述无菌外围设备连接组合件封装于气密密封封装中；及
c.对所述无菌外围设备连接组合件进行灭菌，其中所述灭菌未采用暴露于在大于约15kGy的电平的辐射。
28.根据权利要求27所述的方法，其进一步包括：在封装之前等离子清洁所述施配器中的所述载体。
29.根据权利要求27所述的方法，其进一步包括：将气密密封突片粘附于所述施配器连接器的所述面向组件开口上。
30.一种使用无菌外围设备连接组合件以经由附装到生物处理组件的无菌连接器将灭菌外围设备安装于所述组件中的方法，其中所述无菌外围设备连接组合件包括：(i)载体，其包括所述外围设备及密封构件，所述密封构件经配置以在其中待安装所述载体的位置处结合所述生物处理组件上的所述无菌连接器形成防漏密封；及(ii)施配器，其包括套筒及包括面向组件开口的施配器连接器，所述方法包括：
a.将所述施配器的所述施配器连接器连接到所述生物处理组件上的所述无菌连接器；
b.移除覆盖所述施配器连接器的所述面向组件开口的气密密封突片；及
c.将所述载体从所述施配器套筒内的位置塞入到与所述无菌连接器啮合的位置，且结合其形成所述防漏密封。
31.根据权利要求30所述的方法，其进一步包括：将所述施配器连接器夹紧到所述无菌连接器。
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