CN108956965B - 内嵌传感器装置及用于生产和调试内嵌传感器装置的方法 - Google Patents

内嵌传感器装置及用于生产和调试内嵌传感器装置的方法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及内嵌传感器装置及用于生产和调试内嵌传感器装置的方法。本发明涉及一种用于检测代表测量介质的分析物含量的被测变量的测量值的内嵌传感器装置，该装置包括：传感器，其被设计成生成并输出与被测变量相关的测量信号，其中，传感器具有至少一个无菌传感器元件，无菌传感器元件被设置成与测量介质接触；以及围绕至少一个传感器元件的壳体，该壳体将传感器元件封装在腔室中，该腔室相对于壳体的环境被紧密地密封，并且其中腔室在其内包含气体体积，气体体积被设计成使得在很大程度上防止有害物质——尤其是活性氮簇和/或活性氧簇——对至少一个传感器元件的影响。本发明还涉及一种用于生产所述内嵌传感器装置及其调试的方法。

Description

内嵌传感器装置及用于生产和调试内嵌传感器装置的方法
技术领域
本发明涉及一种用于检测表示测量介质的分析物含量的被测变量的测量值的内嵌传感器装置(inline sensor arrangement)。本发明还涉及一种用于生产所述内嵌传感器装置及其调试的方法。
背景技术
为了确定测量介质——特别是液体，例如纯液体、液体混合物、乳液或悬浮液——的组成，在过程计量和分析计量中使用各种分析测量设备。分析测量设备通常包括被设计成根据至少一个分析被测变量产生电测量信号的传感器，以及电子评估设备，该电子评估设备根据测量信号确定表示测量介质中的至少一个分析被测变量的当前值的测量值。分析被测变量例如可以是分析物的浓度或活性，或者取决于测量介质中至少一种分析物的浓度或活性的参数。这里的分析物是指包含在测量介质中并且特别是溶解在测量介质中的一种或多种物质，其在测量介质中的浓度由传感器确定或监视。电子评估设备可以至少部分地集成到直接布置在测量点处的测量换能器中，该换能器包括带有显示器和输入元件的壳体。电子评估设备的至少一部分还可以与传感器一起布置在公共壳体中。
这种分析测量设备用于各种领域，例如用于监视和控制制药、化学、生物技术或生化生产中的过程，还用于水调节或污水净化的过程以及环境分析中。在过程中使用分析测量设备的情况下，测量介质通常包含在过程容器中。这样的过程容器例如可以是过程工厂的管线或反应容器例如发酵罐。
集成到过程容器的壁中用于监视包含在过程容器中的测量介质的被测变量的传感器称为内嵌传感器(inline sensor)。内嵌传感器直接检测在待监视的测量介质中的被测变量。因此，对于内嵌传感器，从过程中提取和预处理样品对于确定分析被测变量是不必要的。为了将传感器集成到过程壁中，已知各种适配器和配件，特别是浸没式或伸缩式配件。包括从其偏移的电子评估设备的装置被称为内嵌传感器装置。内嵌传感器可以通过合适的适配器固定在壁中。
对于必须在无菌或灭菌条件下实施的过程——例如，在生物技术、制药学或食品技术中发生的过程，加工厂过程工厂中与过程介质接触的所有部件——特别是所有过程容器以及集成在其中的传感器——通常在过程开始之前或在各个过程步骤之间被灭菌(例如，经由热量进行热灭菌)。热灭菌可以通过干热(典型地，用160℃和180℃之间的热空气作为灭菌介质)或通过在增加的压力下作为灭菌介质的过热蒸汽进行，例如通过在压力容器(即所谓的高压釜)中高压灭菌。例如，过热蒸汽灭菌方法是常见的，其中可出现至少120℃或更高的温度。如果在高压釜中进行热灭菌，则加工厂过程工厂的过程接触部件——可能已经彼此连接——被引入高压釜中并在那里灭菌。灭菌后的部件随后再次从高压釜中取出并放置在操作中。替代地，可以通过已知的为SIP方法(SIP是英文技术术语“原位灭菌”的缩写)的方法对加工厂过程工厂进行灭菌，其中，用在预定时间段内被引入过程容器过热蒸汽对待灭菌的过程容器，包括集成在其中的内嵌传感器装置进行灭菌，用过热蒸汽灭菌，过热蒸汽在预定时间段内被引入过程容器。因此，内嵌传感器装置必须能够承受由此发生的条件，例如高温和增加的压力，而不会丧失功能。
在生物过程计量中，例如用于监视、控制和/或调节生物技术过程，也使用具有生物检测元素的传感器，例如那些可能作为受体选择性地和特异性地结合分析物的传感器。生物检测元素可以是蛋白质，例如酶或抗体、DNA/RNA片段、细胞的细胞器或全细胞和微生物。这种传感器被称为生物传感器。在典型的过热蒸汽灭菌过程之后，这种生物传感器的受体或生物检测元素通常以显著降低的活性存在——最常见的是不可逆变性，即它们的天然–三维结构(构象)被破坏。因此，原则上，在不采取进一步措施的情况下，这种生物传感器不可以用作过程容器壁中的内嵌传感器，并且通过典型的SIP方法对其进行灭菌。
许多具有生物检测元素的传感器，例如那些来源于生活在约20-45℃温度范围内的嗜温生物的传感器，可能不会在SIP条件下暴露于升高的温度例如80℃，以便不丧失其功能。
文献中描述了基于安培型酶传感器(amperometric enzyme sensor)的可灭菌生物传感器。在M.Phelps,1993年不列颠哥伦比亚大学硕士论文“Development of aregenerable glucose biosensor probe for bioprocess monitoring(用于生物监控的可再生葡萄糖生物探针的发展)”中，给出了关于这种传感器的文献综述。其中描述的用于确保这种生物传感器的灭菌能力同时保持其功能性的策略包括仅在灭菌过程之后在传感器壳体内的反应室中引入布置在载体上的温度敏感受体，所述载体包括例如工作电极，传感器壳体通过可渗透相应分析物的膜相对于过程容器密封。在这种情况下，膜表现为无菌屏障。因此，受体可以固定在随后引入的工作电极上，或者存在于接纳到反应室中的溶液中。无菌屏障可以在引入受体时不被破坏，这使得这种内嵌传感器装置的处理变得困难。
除了难以处理之外，这些文献中已知的内嵌传感器装置的缺点还在于观察到生物传感器的波动测量性能。其原因之一是随后引入的受体的量难以再现。先前已知的包括生物传感器的内嵌传感器装置是不可行的，特别是对于用于监视工业过程的应用而言不可行。
在越来越频繁地用于生物过程的一次性技术领域中，已知适配器或连接器能够将预先灭菌(例如通过γ辐射)的传感器引入同样预灭菌的一次性生物反应器(一次性发酵罐)。然而，这些连接器通常不被接受或不可用于常规过程工厂的过程容器中的应用，所述过程容器重复地用于多个加工批次，该过程容器根据上面进一步描述的SIP灭菌方法之一定期清洁和灭菌。
例如，美国华盛顿港的颇尔公司(PALL Corporation,Port Washington,USA)提供名称为“Kleenpak II无菌连接器”的连接器，用于将流体或探针或传感器引入一次性的过程容器。这些连接器由两个可彼此连接的元件组成，其中，在未连接状态下，两个元件分别用可移除的条带密封在其连接区域中。可移除的条带由带有聚酯涂层的铝箔组成。为了将探针引入到生物过程中，连接器的第一元件可以连接到过程容器并由此被灭菌；含有探针的第二元件可以用γ灭菌法或高压灭菌法灭菌。为了引入探针，两个连接器元件仅彼此较松地连接，之后通过侧向拉出可移除条带来移除它们；这两个元件随后彼此紧密连接，最后，探针通过连接器的第一元件滑入过程容器中。
这些连接器的显著缺点是两个元件之间的连接不能以无菌的高度确定性进行，因为元件的可移除条带的两个外表面不是无菌的或可灭菌的，因此在移除这些条带时存在污染风险。此外，污染风险增加，因为在移除可移除条带之后两个元件没有彼此直接紧密连接，由此不能排除由于非无菌环境造成的污染。
这些连接器也不是为可以用SIP方法灭菌的可重复使用的不锈钢过程容器设计的。
发明内容
因此，本发明的目的是指定一种克服所描述缺点的内嵌传感器装置。另外，要克服调试根据现有技术的内嵌传感器装置的缺点。内嵌传感器装置优选地还应当普遍地用于重复使用的、可清洁的和可灭菌的过程容器中，并且允许将内嵌传感器装置的传感器元件安全地无菌地引入到过程容器中以测量包含在过程容器中的介质中的被测变量。内嵌传感器装置应当优选地适于将具有不能经受过热蒸汽灭菌的生物检测元素的生物传感器引入到待高温灭菌的过程容器中。
这个目的通过根据权利要求1的内嵌传感器装置和根据权利要求15的用于生产内嵌传感器装置的方法来实现。在从属权利要求中列出了有利的实施例。
根据本发明的用于检测表示测量介质的分析物含量的被测变量的测量值的内嵌传感器装置包括：传感器，其被设计成生成并输出与被测变量相关的测量信号，其中，传感器具有至少一个无菌传感器元件，无菌传感器元件被设置成与测量介质接触；以及围绕至少一个传感器元件的壳体，该壳体将传感器元件封装在腔室中，该腔室相对于壳体的环境紧密密封，并且其中腔室在其内部包含气体体积，气体体积被设计成使得在很大程度上防止有害物质——尤其是活性氮簇和/或活性氧簇——对至少一个传感器元件的影响。
这种传感器装置使得能够将热不稳定传感器无菌地引入到先前已经热灭菌的过程容器中，同时保持传感器的功能。这可以通过使用如下所述的内嵌传感器装置来实现，内嵌传感器装置包含位于紧密密封的无菌腔室内的传感器元件，所述传感器元件同样是无菌的；或者能够通过β或γ辐射对包括传感器元件的腔室内部进行灭菌，这保护位于密封腔室中的传感器元件免受由于内嵌传感器装置的外部热灭菌而造成的损坏，例如当内嵌传感器装置紧密连接到过程容器时；并且能够实现传感器元件与包含在过程容器中的介质之间的无菌接触，因为腔室在壳体外部的灭菌区域中向过程容器的内部敞开。因为壳体外部是热灭菌的，特别是壳体外部的与要保持无菌的过程容器的内部接触或要接触的区域，所以布置在腔室中的无菌传感器元件可以安全地与过程容器的内部无菌接触，并且如果适用的话，经由该区域中的壳体的开口被引入其中。由于分析物敏感传感器元件，即被设计成检测与分析物含量相关的被测变量的传感器元件，在壳体外部的热灭菌过程中被紧密密封在腔室中，因此至少在热灭菌过程中，其被保护免受在热灭菌进程中接触壳体外部的灭菌介质例如过热蒸汽的影响。
由于腔室内的气体体积被设计成使得在很大程度上防止有害物质——尤其是活性氮簇和/或活性氧簇——对至少一个传感器元件的影响，因此在用β或γ辐射对包括传感器元件在内的腔室内进行灭菌期间和/或在通过热灭菌进行灭菌期间，在很大程度上消除由于活性化合物侵蚀传感器元件而对传感器元件造成的损坏。如果传感器元件具有可能被这种活性有害物质不可逆地损坏的生物检测元素，则这是特别有利的。已经表明，在通过β或γ辐射对布置在腔室中的传感器元件进行灭菌期间，给定在壳体腔室中存在氧和氮，活性簇——例如，活性氧簇或活性氮簇或氮氧化物——可形成在腔室的气体体积中，这可导致传感器元件的损坏。在对壳体外部的热灭菌过程中，腔室内的温度升高会加剧这种损坏。
在有利的实施例中，腔室内的气体体积主要由惰性气体构成，优选由一种或多种惰性气体构成。
腔室内的气体体积有利地包含体积分数分别小于1体积％、优选分别小于0.5体积％、更优选分别小于0.1体积％的氧和/或氮。
用于消除氧和/或其它气态有害物质的附加或替选试剂，特别是用于消除或吸附氮氧化物和/或其它活性氮和/或氧物质的试剂，可以布置在腔室内。
在消除过程中，通过化学反应除去有害物质。用于消除氧的试剂例如基于相应试剂的氧化。因此，这些试剂通常也称为氧吸收剂。相反，在吸附过程中，有害气体通过物理过程结合到相应试剂的表面，或者有害气体粘附到该表面。
用于消除的试剂例如可以是氧吸收剂，例如铁、抗坏血酸、光敏聚合物(澳大利亚堪培拉CSIRO公司的商品名zero 2)或酶。铁可以粉末形式——可能与含卤化物的催化剂一起——敞开或在容器中存在于腔室中，特别是具有透气的、可能柔性的壁的容器中。另外的非金属有机还原剂(抗氧化剂)例如抗坏血酸、抗坏血酸盐、儿茶酚或酶系统例如葡萄糖氧化酶或乙醇氧化酶可以被认为是吸收剂。为了消除氧或其它有害物质，也可以考虑自由基清除剂。
用于消除其它有害物质的氧的其它试剂是类异戊二烯、类胡萝卜素(cartonoids)、维生素E、维生素A原、维生素C、辅酶Q10——可选地，合成酯化的——蛋白质，例如白蛋白、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶。
可考虑高锰酸钾用于消除氮氧化物。这可以应用于载体材料例如氧化铝Al2O3。
用于吸附的试剂可以是吸附剂如活性炭或沸石。无机有害物质可以例如通过浸渍铜的活性炭织物吸附。这是可在市场上从德国公司Infiltec GmbH，Speyer am Rhyen以商标名称ACC-Cu、类型IAC 442可购买到的。
日本东京三菱气体化学公司(MGC)的下列市售产品含有既用于消除也用于吸附的试剂，也适用于消除氧或吸附含氧的气态活性物质或诸如NOx、SOx、HCl和NH3的其它有害物质：RP(革命性防腐)试剂类型RP-K：用于消除氧和吸附的活性炭、不饱和有机组分、硅藻土、聚乙烯、Ca(OH)2以及吸收性石墨化合物的化合物；RP试剂类型RP-A：不饱和有机组分、沸石、聚乙烯、活性炭和氧化钙的混合物。
如上面已经进一步解释的，特别地，内嵌传感器装置被设计成将传感器元件——尤其是热不稳定传感器元件——无菌地引入到预先热灭菌的过程容器中。为此，内嵌传感器装置可以集成到过程容器的壁中，例如通过配件或容器连接部。通过将传感器元件包括在相对于环境紧密密封的壳体腔室中，同样无菌的传感器元件可以在对与过程容器内部接触或将要接触的壳体外部的热灭菌过程中被保护免受灭菌介质的影响，壳体外部的热灭菌例如可以与过程容器内部的热灭菌一起进行，因此传感器元件的功能可以基本上被保留。通过根据本发明的腔室内气体体积的设计，排除了对于传感器元件针对由于活性氧簇和/或活性氮簇或其它有害物质损坏的防护，特别是在热灭菌期间。如上文进一步描述的，通过打开壳体，传感器元件随后可以在位于经热灭菌的过程容器内的区域中无菌地与过程容器的内部接触，或者与位于其中的测量介质接触，该区域特别地与所述过程容器一起被热灭菌。
为了确保传感器在壳体的热灭菌过程中不暴露于外部的高湿度，内嵌传感器装置的壳体可以被设计成并且腔室相对于环境被密封成使得在壳体在110℃的外部热灭菌过程中，壳体内的相对湿度为不超过77％，优选23％，更优选3％，甚至更优选1％的值。
该内嵌传感器装置可具有至少一个湿度传感器，该湿度传感器被设计成检测表示腔室内的相对湿度的测量值。内嵌传感器装置还可以被设计成至少在对内嵌传感器装置的热灭菌的实施过程中，通过湿度传感器检测表示腔室内的相对湿度的测量值的曲线。
壳体可以包括由一个或多个壳体部件构成的壁，该壁紧密地封装腔室并形成阻止水蒸气扩散到腔室中的屏障。在110℃的温度下，在腔室与壳体壁的环境之间的压力差小于5巴，并且腔室与壁的环境中的相对湿度差大于67％的情况下，壁的平均水蒸气透过率即形成壁的构件的水蒸气透过率的平均值有利地小于420g/(m2d)，优选小于125g/(m2d)，更优选小于15g/(m2d)，并且甚至更优选小于6g/(m2d)。
为了保持腔室中的湿度低，腔室可包含干燥剂——例如硅胶或沸石。
内嵌传感器装置还可以包括至少一个通向腔室的馈送管线，用于无水或低水流体，特别是水含量小于50ppmv(百万分之一体积)H2O，更优选小于5ppmv H2O的纯氮或空气。馈送管线可包括布置在流体流动路径中的无菌过滤器。它可以连接到包含流体特别是氮气或空气的储存器。优选地同样包括无菌过滤器的用于流体的排放管线可以另外通向腔室。馈送管线和排放管线优选布置在过程容器的外部。
作为前述用于确保腔室内低相对湿度的措施的补充或替代，至少一个传感器元件可以至少暂时地与壳体的壳体外部的环境热解耦，或能够与壳体的壳体外部的环境热解耦。例如，它可以与壳体的壳体外部热解耦，使得在温度为110℃的介质的作用在壳体外部的至少一个局部区域上15分钟的时间段内，传感器元件的温度从传感器元件在该时间段开始时的初始温度25℃开始增加小于55℃，优选地，增加小于35℃，更优选地，增加小于10℃。例如，在对壳体外部进行热灭菌时发生这种情况，例如在内嵌传感器装置集成到的过程容器中实施的SIP方法的情况下。在这种情况下，介质可以是例如干热空气或过热蒸汽。
内嵌传感器装置可以设置有至少一个温度探针/传感器，该温度探针/传感器被设计成确定至少一个传感器元件的温度曲线，特别是在壳体外部的至少一个局部区域的热灭菌期间。
热解耦例如可以通过传感器元件与壳体外部的热隔离或热绝缘来实现，由此与其中不提供传感器元件与壳体外部的隔离或绝缘的内嵌传感器装置的实施例相比，减少了每单位时间在壳体外部与传感器元件之间传递的热量，从而相应地避免或减缓了传感器元件中的温度变化。
热解耦有利地通过在传感器元件与壳体外部之间布置热绝缘材料来实现，和/或通过在壳体中至少暂时存在小于100毫巴的压力来实现。这里热绝缘材料应被理解为特别是低热导率的均匀材料，或者具有气体填充空隙的至少两相材料，特别是微孔填充材料。低热导率材料可以有利地具有≤0.5W m-1K-1的热导率。壳体有利地形成围绕传感器元件的气密腔室。
替选地或附加地，内嵌传感器装置可以包括用于传感器元件的主动和/或被动冷却的装置，由此每时间单位在壳体外部与传感器元件之间传递的热量至少部分地被传感器元件耗散，从而避免或减缓传感器元件中的温度变化。例如，这些装置可以包括气体冷却、利用冷却剂流体的冷却、珀尔帖冷却、散热片或不同的散热器。
为了能够通过减小壳体内的压力特别是减小到小于100毫巴的压力使传感器元件与壳体外部热解耦，壳体可以具有通向腔室的气体出口用于排空，该气体出口可以被气密地密封。在该实施例中，气体出口被气密密封，壳体形成围绕传感器元件的气密腔室。气体出口可以有利地包括无菌过滤器。如果传感器装置集成到所述过程容器中，则气体出口有利地布置在过程容器的外部。
在该实施例的发展中，气体出口可以止于可密封的连接器，特别是可逆密封的连接器，该连接器可以连接到真空泵。因此，壳体或具有的腔室可以被排空，例如，在即将对集成有内嵌传感器装置的过程容器进行灭菌之前。或者，也可以将内嵌传感器装置集成到壳体已经被排空的过程容器的壁中，并且随后用适当的方法对包括的传感器元件进行灭菌。排空应被理解为特别是将壳体中的压力降低到小于100毫巴的值。有利的是通过γ辐射对最终包装中包括传感器元件的壳体进行灭菌。为了更好地确保在壳体中使至少一个传感器元件与壳体外部的环境热解耦，存在负压，包括有传感器元件的壳体可以在最终包装中用真空设备进行真空包装。
在另一个实施例中，内嵌传感器装置包括用于至少暂时冷却内嵌传感器装置的至少一部分的冷却器，所述冷却器用于至少暂时将传感器元件与壳体外部的环境热解耦。
冷却器本质上可以是纯被动的；例如，它可以包括与传感器元件导热接触的散热器。
替选地或附加地，为了主动冷却传感器元件，冷却器可以包括至少一个热电换能器——例如珀耳帖元件。这被有利地布置成使得其冷却传感器元件的敏感表面，该表面被指定为与测量介质接触以便执行测量。
在另一实施例中，冷却器可包括流体冷却。这可以有利地在上面布置有传感器元件的传感器元件载体中和/或在壳体的壳体壁中具有通道结构，流体可以通过该通道结构流动。
为了改善热解耦，有利的是，壳体或形成壳体的至少一个或多个构件由导热率≤0.5W m-1K-1的绝热塑料制成，尤其是由PEEK制成。
为了使传感器元件或传感器元件的敏感表面与位于壳体外部的测量介质接触，壳体可以具有壁区域，该壁区域被设计成使传感器元件与壳体的环境接触。例如，壁区域可以被设计成打开，以便在传感器元件之间或者在包含传感器元件的腔室与壳体的环境之间产生连接。该壁区域布置在壳体的区域中，该壳体区域包括与过程容器的内部接触或能够与过程容器的内部接触的所述壳体的壳体外部。
传感器元件和壁区域可以以传感器元件可以滑出壳体的方式相对于彼此移动。
在其中传感器元件布置在传感器元件载体上的内嵌传感器装置的实施例中，传感器元件载体可以被承载为相对于壳体可移动，使得传感器元件载体在壳体处的相对移动导致传感器元件被传送从打开的壳体出来。
例如，壳体——特别是包含传感器元件的腔室——可具有设计为断开点的壁区域。为了在传感器元件与壳体环境之间产生接触，传感器元件载体可以具有尖或边缘，该尖或边缘被设计成在传感器元件载体相对于壁区域移动的情况下刺穿或切开壁区域，这导致传感器元件载体的端部段与壁区域接触。例如，该壁区域可以被设计为壳体的前壁，所述壁与过程容器的内部接触和/或面向过程容器，并且例如由膜或薄膜形成。
替代地，壳体可以包括帽、盖或闸门装置，该帽、盖或闸门装置可以相对于壳体移动，从而通过帽、盖或闸门装置相对于附加壳体部分的移动而打开壳体，从而在传感器元件与壳体的环境之间建立接触。如果内嵌传感器装置集成到过程容器中，则帽、盖或闸门装置与过程容器的内部接触，并且可以与所述过程容器一起在热灭菌过程中灭菌，使得闸门装置的致动不能导致过程容器的内部与非无菌部件或非无菌环境接触。
如前面结合调试过程已经描述的，传感器元件可以具有生物检测元素。例如，可冻干同时保持其活性的至少10％的酶用作生物检测元素。例如，传感器元件可以包括葡萄糖氧化酶。例如，传感器可以是基于安培型酶的传感器，特别是包括葡萄糖氧化酶的传感器。
壳体可以由玻璃制成和/或具有至少一个金属层和/或塑料层，和/或包括多个固体颗粒，特别是金属颗粒，其特别用作水蒸气的扩散屏障。例如，球体或薄片形式的金属颗粒可以嵌入塑料中，该塑料形成壳体的壁或密封件或接头或封装。
传感器元件可以包括一个或多个电极，其中接触电极的导体行进通过形成在传感器元件载体内的通道，传感器元件布置在该传感器元件载体上。
传感器还可以包括测量电路，该测量电路连接到导体并且被设计成检测与被测变量相关的电信号。在传感器被设计为电流型传感器的情况下，测量电路用于在传感器的至少两个电极之间施加电压，并且检测由此流动的电流，并且输出该电流或由此导出的电信号作为测量信号。内嵌传感器装置可以包括评估电路，该评估电路被设计成根据由测量电路输出的电信号来确定以被测变量为单位的被测变量的测量值，并且经由接口输出到上级单元或者经由指示器设备例如显示器输出。
本发明涉及一种用于生产根据前述实施例之一的内嵌传感器装置的方法。该方法包括以下步骤：生产具有传感器和壳体的内嵌传感器装置，传感器被设计成生成并输出与被测变量相关的测量信号，其中传感器具有至少一个传感器元件，传感器元件被设置成与测量介质接触，并且所述壳体围绕传感器元件和传感器元件的至少一部分，该壳体将传感器元件封装在相对于壳体的环境紧密密封的腔室中；以及通过β或γ辐射的照射来灭菌布置在腔室中的内嵌传感器装置的至少一个传感器元件。
内嵌传感器装置的生产还可包括腔室的紧密密封，其中密封之后存在于腔室中的相对湿度的设定为使得在110℃的温度下在15分钟的时间内对壳体进行外部热灭菌期间，腔室内的相对湿度为不超过77％，优选23％，更优选3％，甚至更优选1％的值。
在紧密密封腔室时存在于腔室中的气体体积被设计成使得在很大程度上防止有害物质——尤其是活性氮簇和/或活性氧簇——对至少一个传感器元件的影响。为此，腔室可以填充惰性气体；例如，也可以在密封之前将其排空，随后引入惰性气体。腔室也可以用惰性气体冲洗持续预定的持续时间，而无需首先排空。惰性气体例如基本上由惰性气体或多种稀有气体的混合物组成。替选地或附加地，惰性气体含有体积分数小于1体积％，优选小于0.5体积％，更优选小于0.1体积％的氧和/或氮。
该方法还可包括引入一种或多种试剂，用于消除氧气和其它气态有害物质，特别是用于消除腔室中的氮氧化物和/或其它活性氮和/或氧物质，并且特别是在密封腔室之前。
该方法还可以包括将至少一个传感器元件与壳体的壳体外部的环境热解耦。
该目的还通过如上所描述的用于调试内嵌传感器装置的方法来实现。该方法包括以下步骤：对内嵌传感器装置的包括壳体的壳体外部的至少一个部件进行热灭菌；热灭菌结束后打开壳体；以及使传感器元件与测量介质接触。
经受热灭菌的内嵌传感器装置的部分例如是内嵌传感器装置的与要保持无菌的过程容器内部接触或者将与过程容器的内部接触的整个区域，特别是壳体的壳体外部的与要保持无菌的过程容器内部接触的整个区域。因为壳体外部是热灭菌的，特别是壳体外部的与要保持无菌的过程容器的内部接触或将与过程容器的内部接触的区域，所以布置在腔室中的无菌传感器元件可以安全地与过程容器的内部无菌接触，并且如果适用的话，经由该区域中的壳体的开口被引入其中。由于分析物敏感的传感器元件、即被设计成检测与分析物含量相关的被测变量的传感器元件在壳体外部的热灭菌过程中被紧密密封在腔室中，因此至少在热灭菌进程中，其被保护免受在热灭菌过程中接触壳体外部的灭菌介质例如过热蒸汽的影响。由于前面进一步描述的气体体积的组成，它还被保护免受有害物质的侵蚀。已经表明，尽管在生物过程计量中使用的上述传感器的生物检测元素在高湿度和高温的情况下，如在过热蒸汽灭菌中发生的，可能失去其大部分功能，但是它们基本上在低湿度下保持其功能，即使在热灭菌中至少110℃的温度下也是如此。因此，尽管壳体外部的热灭菌温度较高，将传感器元件密封地包括在腔室中仍可有助于保持传感器元件的功能，使得随后无菌地引入过程容器中的传感器元件起作用。
传感器元件可以布置在传感器元件载体上，其中除了传感器元件之外，壳体还围绕传感器元件载体的至少一个区段，使得至少该区段布置在形成于壳体中的腔室内。
测量信号可以是表示被测变量的测量值或测量值的时间顺序的电信号或光信号。
为了调试，内嵌传感器装置可以在实施热灭菌之前集成到过程容器的壁中，并且内嵌传感器装置的热灭菌可以与过程容器的热灭菌一起在单个方法步骤中实施，其中与过程容器内部接触的壳体(所述壳体现在正在灭菌)在热灭菌结束之后向过程容器敞开。例如，这可以在SIP过程的范围内发生。内嵌传感器装置集成到过程容器的壁中可以借助于紧密地——特别是流体密封、即气密和/或液密地——连接到内嵌传感器装置的配件或过程连接部来实现。因此，优选地，该连接部使得过程容器相对于过程容器的环境流体密封。这优选地通过一个或多个卫生密封元件产生，一个或多个卫生密封元件被设计成使得它们与过程容器内部接触的表面可以通过SIP过程被灭菌。例如，该密封元件可以是合适的卫生模制密封件，因为它们从卫生应用中使用的配件和可伸缩组件的现有技术中是基本上已知的。
热灭菌的实施也可以在高压釜中进行。因此，内嵌传感器装置可以已经连接到过程容器，并且两者都可以放置在高压釜中并在其中灭菌。
为了无菌地打开壳体并使传感器元件与测量介质接触，壳体的与过程容器内部接触的区域可以被设计成卫生的，特别是没有边缘、肋和间隙。
为了确保传感器在热灭菌过程中不暴露于高湿度，可以设计内嵌传感器装置的壳体，并且相对于环境密封腔室，使得在对壳体在至少110℃的温度下进行外部热灭菌过程中，壳体内存在的相对湿度(也称为相对湿度)为不超过77％，优选地23％，更优选地3％，甚至更优选地1％的值。
在热灭菌进程中，包括传感器元件的腔室内的相对湿度的进程可以通过内嵌传感器装置的湿度传感器来监视。湿度传感器可以是内嵌传感器装置的一部分。
壳体可包括由一个或多个壳体部件构成的壁，该壁气密地封装腔室并形成阻止水蒸气扩散到腔室中的屏障。在110℃的温度下，在腔室与壁的环境之间的压力差小于5巴，并且腔室和壁的环境中的相对湿度差大于67％的情况下，壳体壁的平均水蒸气透过率即形成壁的构件的水蒸气透过率的平均值有利地小于420g/(m2d)，优选地小于125g/(m2d)，更优选地小于15g/(m2d)，并且甚至更优选小于6g/(m2d)。
壁或形成壁的壳体部件可以由水蒸气不能扩散通过的材料制成，或者可以仅扩散到有限的程度；例如，这种材料可以是玻璃、塑料或金属。也可以使用复合材料，例如多层复合材料。适用于该目的的多层复合材料可以例如包括至少一种塑料和/或金属层或金属化涂层。也可使用由各种塑料材料制成的多层材料，例如复合薄膜，例如PET-PE、PET-PVCD/PE或PE-EVOH-PE，或具有金属层的塑料复合薄膜，例如PET-铝-PE或铝-PET-铝的复合材料。除此之外，可以使用涂覆有氧化铝或氧化硅的单层或多层塑料材料，例如PET-SiOx/PE。
传感器元件可以具有用于分析物的至少一个生物检测元素。生物检测元素可以是蛋白质，例如酶或抗体、DNA/RNA片段、细胞的细胞器或全细胞和微生物。例如，生物检测元素特异性结合分析物或与分析物发生化学反应。例如，传感器可以是安培型酶传感器。例如，作为检测元素，传感器元件可以具有能够冻干同时保持其活性的至少10％的酶。传感器可以是基于酶的葡萄糖传感器，例如，具有葡萄糖氧化酶作为检测元素。这里考虑的是葡萄糖传感器，其包括德国弗赖堡的Jobst技术股份有限公司(Jobst Technologies GmbH)以名称B.LV5、B.IV4生产和提供的葡萄糖氧化酶。这些基于安培型酶的传感器还可以包括作为乳酸传感器的检测元素的乳酸氧化酶、用于谷氨酸传感器的谷氨酸氧化酶、和用于谷氨酰胺传感器的谷氨酰胺酶。
作为防止过高湿度的补充或替选，有利的是至少暂时地，特别是在实施热灭菌期间，将传感器元件与壳体的环境即壳体的壳体外部的环境热解耦。特别是在前述用于调试的方法期间，传感器元件可以与壳体的环境热解耦，直到热灭菌结束之后。因此，有利地，传感器元件与壳体的壳体外部的环境热解耦，使得在内嵌传感器装置的热灭菌期间，传感器元件的温度升高到小于80℃，优选地，升高到小于50℃，更优选地，升高到小于35℃。作为确保腔室内的低相对湿度的补充或替选，这可以用于避免对传感器元件的测量特性的负面影响，特别是在传感器元件包括生物检测元素的情况下。
为了使传感器元件与壳体的环境至少暂时热解耦，传感器元件可以布置成例如在热灭菌期间与待灭菌的过程容器的体积以及与灭菌介质接触的部件相距一定距离。例如，过程容器可以具有连接部，该连接部围绕与过程容器连通的连接空间，并且在实施热灭菌之前连接到与所述连接部互补的内嵌传感器装置的过程连接部。因此，当过程连接部和过程容器的连接部彼此连接时，过程连接部连接到内嵌传感器装置的壳体，使得传感器元件布置在连接空间外部的一侧，所述侧背向过程容器。例如，如果过程容器的连接部被连接到内嵌传感器装置的过程连接部，则内嵌传感器装置的壳体的表面可以密封连接空间。在这种情况下，只有壳体的表面与灭菌介质接触并被灭菌介质加热，而表面后面的传感器元件与所述表面隔开一定距离设置，因此暴露于较低的温度。以这种方式，可以实现传感器元件与可能暴露于热灭菌的过程容器内部的热解耦。
在其调试时，内嵌传感器装置可有利地在热灭菌之前冷却——优选地，冷却到小于8℃，更优选地，冷却到小于-13℃，更优选地，冷却到小于-20℃。在热灭菌期间，可经由内嵌传感器装置的至少一个温度探针/传感器监视至少一个传感器元件的温度曲线。
附图说明
下面将基于图中所示的示例性实施例更详细地解释本发明。所示为：
图1是集成到过程容器壁中的内嵌传感器装置的第一示例性实施例的示意图；
图2是集成到过程容器壁中的内嵌传感器装置的第二示例性实施例的示意图；
图3是集成到过程容器壁中的内嵌传感器装置的第三示例性实施例的示意图；
图4是连接到过程容器的连接部的内嵌传感器装置的过程连接部的示意图。
具体实施例
在图1中示意性地示出了集成到过程容器8——例如管道或发酵罐——的壁中的内嵌传感器装置7。在过程容器8中实施要防止污染的生物技术过程。为了将内嵌传感器装置1集成到过程容器8中，内嵌传感器装置7可以具有流体密封地连接到过程容器8的连接部的过程连接部(图1中未示出)，过程容器8的连接部与过程连接部互补。替选地，内嵌传感器装置7可以布置在流体密封地附接到过程容器8的连接部的配件中。
内嵌传感器装置7包括基本上由分析物敏感传感器元件5和连接到传感器元件5的测量电路形成的传感器。为了对测量介质的分析被测变量进行测量，分析物敏感传感器元件5被设计成与所述测量介质接触。例如，传感器元件5可以具有用生物检测元素修饰的一个或多个电极。检测元素可以例如包括固定在电极表面上的对分析物特异的结合化合物。例如，酶或蛋白质被认为是特异性结合化合物。传感器元件5布置在传感器元件载体4上。在这里所示的示例中，传感器元件载体4被设计成杆的形式。在杆状传感器元件载体4内可以形成空隙，例如在轴向方向上延伸的通道，通过该空隙引导与传感器元件5电接触的排放管线(这里未示出)。
内嵌传感器装置7在背离过程的一端具有电子壳体11，在电子壳体11中布置有用于检测测量值的测量电路。测量电路以导电方式连接到引导通过传感器元件载体4的排放管线，并且被设计成产生与待检测的被测变量相关的电测量信号。在这里所示的示例中，内嵌传感器装置7的传感器被设计为安培型酶传感器。在这种情况下，测量电路被设计成在传感器元件5的两个电极之间施加或调节电压，并且检测由此流过接触两个电极的测量介质的电流。测量电路输出检测到的电流或者特别是由此导出的数字值作为测量信号。测量电路可以连接到上级评估或控制单元(未示出)，该上级评估或控制单元接收并进一步处理由测量电路输出的测量信号。电子壳体11可以具有接口，例如包括插头连接器的主侧的接口，用于连接到上级评估或控制单元。评估或控制单元可以经由包括插头连接器的次级侧的电缆连接到内嵌传感器装置7。
内嵌传感器装置7包括附加壳体2，该附加壳体2围绕传感器元件载体4的突出到过程容器中并且包括传感器元件5的区段。在这里所示的示例中，壳体2包括多个壳体部件，即：管状轴3，其在突出到过程容器8中的端部处由前壁9密封；以及，膨胀波纹管10，其在所述轴3的与壁相对的端部处连接到轴3。前壁9可以由金属/塑料复合膜形成，该金属/塑料复合膜通过阳性物质联结(positive substance joining)，例如通过粘合剂或密封化合物而连接到管状轴3。在其与壁9相对的一侧上，壳体2由密封化合物(未标记)紧密密封并连接到电子壳体11。
壳体2将包括传感器元件5的传感器元件载体4的前向段完全封装在气密腔室14中，使得封装在壳体2中的腔室14的容积与过程容器7的内部之间不存在连接。气密腔室14包含气体体积，该气体体积被设计成使得在很大程度上防止有害物质——尤其是活性氮簇和/或活性氧簇——对至少一个传感器元件的影响。在本实施例中，气体体积包含体积分数小于1体积％，优选小于0.5体积％，更优选小于0.1体积％的氧和/或氮。存在于腔室14中的湿度的设定为使得在110℃的温度下包含在腔室中的相对湿度小于77％。此外，干燥剂例如硅胶、沸石或其它可以被包含在腔室中，以便进一步降低腔室14中的相对湿度。
壳体2形成阻挡水或水蒸气从环境扩散到腔室中的屏障。在本示例中由多个由不同材料制成的壳体部件制成的壳体2的平均水蒸气透过率，在110℃的温度下、环境与腔室14之间的压差小于5巴、腔室14与环境内的相对湿度一定差别的情况下，小于420g/m2d，或者优选甚至更小。壳体2的构件的各种材料被组装成使得壳体2的水蒸气透过率平均低于该值。例如，可以考虑PPSU、ECTFE、PEEK、PPS、PFA或PCTFE。
具有相应低透水性的玻璃、金属或塑料可被认为是用于管状轴3的材料。例如，它们是不透水蒸气的金属或塑料。
此外，复合材料例如包括形成防止水从环境渗透扩散的高屏障的材料的至少一层的多层材料，可被认为是用于壳体壁特别是用于管状轴或前壁9的材料。例如，复合材料可包括具有金属层例如铝和/或由阻隔塑料制成的层的膜。例如，这种复合材料可以是金属涂覆的塑料。此外，代替具有高阻隔效果的材料的连续层，适合于轴3或前壁9的复合材料还可以包括由这种阻隔材料制成的嵌入到基体材料例如塑料中的多个颗粒。例如，嵌入颗粒可以是金属颗粒。
密封腔室14的密封化合物、粘合剂或密封件同样可以是具有高阻隔效果的材料。特别地，它们可以由阻隔塑料制成，或者它们可以由复合材料形成，例如由包括固体颗粒的聚合物形成。
与轴3和前壁9相比，仅构成界定腔室14的壁的一小部分的密封化合物或密封件可以由通常用于液体分析传感器的密封化合物或密封材料形成。如果这些材料对水蒸气具有低阻隔效果，则这可以通过为轴3或壁9选择具有非常低水蒸气透过率的材料来补偿，使得封装腔室14的壳体的所有构件的水蒸气透过率平均保持低于所引用的极限值。
材料的水蒸气透过率规定为单位g/m2d。例如，基于DIN 53122-1/DIN 53122-1，重量测定是这样确定的，即填充有干燥剂的测试容器被由待检查材料制成的样品密封，并暴露于限定的测试气氛中。通过称重确定透过样品的水量。相关标准为ISO 2528:1995，ASTME-96。
在开始实施在无菌或无菌条件下实施的生物技术过程之前，在过程容器8中，内嵌传感器装置7可以被集成、紧密连接到过程容器8的壳体壁中。腔室14以及传感器载体4和传感器元件5在这个时间点已经无菌。腔室14和布置在腔室14中的元件的灭菌可以例如通过用γ辐射照射来进行。灭菌可以有利地由制造商在制造传感器元件5或内嵌传感器装置7时已经执行。
内嵌传感器装置7的调试以以下方式进行：
在第一步骤中，过程容器8以及与过程容器8接触的集成内嵌传感器装置7的壳体2的外部的区域一起例如通过过热蒸汽灭菌进行热灭菌。过热蒸汽因此仅影响与过程容器内部接触的壳体2的外部。暴露于过热蒸汽的壳体外部的典型温度曲线包括：在1h的时间段内从初始温度例如室温(大约25℃)到140℃的加热阶段；1小时的时间段，例如，在此期间温度保持在140℃；以及随后的冷却阶段，在该冷却阶段期间，壳体在例如4h的时间段内再次冷却到室温。为了实现完全的灭菌，密封内嵌传感器装置7与过程容器8的连接部的密封元件被卫生地设计，即，在本示例中，它们与过程容器8的内部6接触的表面区域完全可接近并且可由灭菌介质即过热蒸汽灭菌。与过程容器8的内部接触的壳体2的外部也是卫生地设计的，即，它没有不能被灭菌介质完全接近且因此不可灭菌的间隙或肋或边缘。
在灭菌结束之后，以及在过程冷却到低于80℃——优选低于60℃或甚至低于40℃——的温度之后，在传感器元件5或腔室14与过程容器8的内部6之间建立接触，以便能够检测包含在过程容器8中或流过过程容器8的测量介质中的测量值。
在本示例中，壳体4的面向过程容器8并且与所述过程容器8的内部6接触的前壁9被设计成较薄，使得其可以通过机械施加力而穿透。传感器元件载体4的朝向这个壁9的端部具有尖或边缘，传感器元件载体4具有传感器元件5。传感器元件载体4被承载成可在轴向方向上移动，在此所示的示例中，传感器元件载体4利用壳体2的壁区域移动，壁区域被设计成膨胀波纹管10。在此，以及在以下对附加示例性实施例的描述中，术语“轴向”是关于内嵌传感器装置的传感器元件载体的圆柱对称轴线或管状壳体轴的圆柱对称轴线使用的。膨胀波纹管10可以以这样的方式收缩，使得在膨胀波纹管10的松弛状态下壳体104的长度(沿轴向方向测量)与具有最大收缩膨胀波纹管10的壳体2的长度之间的差大于前壁9与传感器元件5之间的距离，其中该距离对应于在壁9与传感器元件5的布置得离壁9最远的点之间沿轴向方向延伸的路径。内嵌传感器装置7还可具有将膨胀波纹管固定在收缩位置的阻止元件(图1中未示出)。如果膨胀波纹管10收缩，则传感器元件5因此刺穿壁9并突出穿过壳体2的前侧端。这样，腔室14向过程容器8的内部6敞开，并且传感器元件接触或可使其接触包含在过程容器8中或流过过程容器8的过程介质。传感器元件5与过程容器8的内部6之间的接触由此无菌地进行，因为传感器元件5和腔室14的内部在打开之前已经被灭菌。在打开壁9时，也不可能与过程容器的非无菌环境或内嵌传感器装置7的非无菌部件接触。在膨胀波纹管10的收缩位置，内嵌传感器装置7可用于监视包含在过程容器8中或流过过程容器8的测量介质的待检测的被测变量。
替选地，在调试中，内嵌传感器装置7与过程容器8一起在高压釜中经受热灭菌。灭菌过程容器8与灭菌的内嵌传感器装置7一起随后可安装到生物技术工厂中并用于执行生物技术过程。在该实施例中，以与前述相同的方式进行将传感器元件无菌地引入到过程容器中。特别地，这里还排除了与非无菌部件或非无菌环境的接触。
在生物技术过程结束之后，传感器被丢弃，这是因为根据这里描述的示例性实施例，利用内嵌传感器装置7对过程容器8进行再灭菌是不可能的，在该示例性实施例中，壳体2在调试时被不可逆地破坏。如果为了执行新的生物过程而重复使用过程容器8，则首先将内嵌传感器装置7更换为具有完整壳体2的尚未使用的类似内嵌传感器装置7。
如果内嵌传感器装置7的壳体2的构件、包括腔室14，具有平均小于420g/(m2d)、优选地小于125g/(m2d)、更优选地小于15g/(m2d)、或者甚至小于6g/(m2d)的水蒸气透过率，那么在热灭菌期间——例如，使用过热蒸汽——很少水蒸气渗透到腔室14中，使得腔室14内的相对湿度在整个热灭菌持续时间内不超过77％的值，或者甚至显著更少——例如，低于23％或者甚至低于3％。给定适当的壳体材料选择，相对湿度甚至可以保持在1％以下。当在内嵌传感器装置7的生产过程中封装在腔室14中的空气的相对湿度在室温(25℃)下达到约30％时，也可以实现这样的值。已经表明，尽管在热灭菌中出现例如根据上述温度曲线的高温，在这些条件下，生物检测元素不会发生破坏。例如，对于包括葡萄糖氧化酶作为生物检测元素的基于酶的葡萄糖传感器的传感器元件，例如，由德国弗赖堡的Jobst技术股份有限公司以名称B.LV5、B.IV4制造和出售的葡萄糖传感器，这可以被证明。
壳体2可以有利地具有大约12mm的外径。在过程计量中用于将传感器集成到过程容器的壁中的许多标准配件被设计成接受外径为12mm的杆状传感器。如果壳体2具有12mm的外径，则壳体2可以通过这种常规配件集成到过程容器8的壁9中，而无需进一步的测量。
内嵌传感器装置7的制造可以这样进行，使得上面布置有传感器元件5的传感器元件载体4被引入管状轴3中，管状轴3已经牢固地连接到壁9和膨胀波纹管10，同时壳体2在其位于壁9相反的一侧上仍然敞开。在另外的步骤中，壳体2然后可以通过密封化合物在该侧密封，以便形成围绕传感器元件载体4和传感器元件5的腔室14，其中至少接触传感器元件5的电引线被引导通过密封化合物，以便连接到腔室14外部的测量电路。包括测量电路的电路板布置在电子壳体11中，电子壳体11附接到壳体2上。
在密封腔室14之前，可以调节腔室中的湿度，使得腔室14内的相对湿度在110℃的温度下保持低于上述极限值。例如，为此，干燥气体可被封装在腔室14中，和/或干燥剂可被引入腔室14中。此外，生产可以包括对腔室14内部包括传感器载体4和传感器元件5利用γ辐射进行灭菌。替选地，这可以在由在工厂操作者方对内嵌传感器装置7调试之前不久发生，在工厂中实施将由内嵌传感器装置7监视的生物技术过程。
图2示出了集成到过程容器108的壁中的内嵌传感器装置107的附加示例性实施例的示意图。例如，过程容器可以是管道或发酵罐，其由适合于在过程容器108中实施的过程例如生物技术过程)的材料例如不锈钢制成。内嵌传感器装置107允许具有生物检测元素的传感器元件105与暴露于热灭菌的内嵌传感器装置107的构件例如壳体外部热解耦。以这种方式，可以确保即使通过热灭菌对内嵌传感器装置107进行灭菌，生物检测元素也不会暴露于导致检测元素变性的温度，因此不会对传感器元件105的功能产生负面影响。
内嵌传感器装置107包括基本上由分析物敏感传感器元件105和连接到传感器元件105的测量电路形成的传感器。为了测量包含在过程容器108中的测量介质的分析被测变量，传感器元件105被设计成与所述测量介质接触。例如，它可以具有用生物检测元素修饰的一个或多个电极——例如，与分析物特异性结合的诸如酶或蛋白质的物质。传感器元件105布置在杆状传感器元件载体104上。在杆状传感器元件载体104内可以形成空隙，例如在轴向方向上延伸的通道，通过该空隙引导与传感器元件105电接触的排放管线(这里未示出)。
内嵌传感器装置107在其背离过程的端部处具有电子壳体111，在电子壳体111中布置有用于检测测量值的测量电路。测量电路以导电方式连接到引导通过传感器元件载体104的排放管线，并且被设计成产生与待检测的被测变量相关的电测量信号。测量电路可以类似于图1所示的示例性实施例的测量电路来设计。它同样可以连接到上级评估或控制单元，该上级评估或控制单元接收并进一步处理由测量电路输出的测量信号。电子壳体111可以具有接口，例如包括插头连接器的主侧的接口，用于连接到上级评估或控制单元。评估或控制单元可以经由包括插头连接器的次级侧的电缆连接到内嵌传感器装置107。
在内嵌传感器装置107包括附加壳体102，该附加壳体102围绕传感器元件载体104的一部分，所述部分包括传感器元件105并且突出到过程容器108中，并且封装在腔室114中，该腔室114相对于内嵌传感器装置的环境——特别是相对于过程容器108的内部——气密密封。在这里所示的示例中，壳体102具有管状轴103和在前部密封管状轴103的壁109。在与壁109相对的一侧上，管状轴被密封化合物密封和阻塞。封装在壳体102中的腔室114可包含气体例如氮气、或气体混合物例如空气。
通过电子壳体111引导气体管道，气体管道的第一端通向壳体102的内部，更准确地说通向腔室114，气体管道的第二端具有连接器101。连接器101可以附连到电子壳体111。连接器101可以有利地设计为无菌连接器。为了减小壳体102内的压力，连接器101可以连接到真空泵。壳体102的排空或壳体102中的压力降低到小于100毫巴的值用于使布置在传感器元件载体104上的传感器元件105与壳体102的外部、即与面向壳体102环境的壳体壁的外表面、或与壳体102的外部环境热解耦。作为用于热解耦的附加措施，壳体102的内部，即面向腔室114的内部壳体壁可以被镜面化(mirrored)。
为了在过程容器108中开始实施生物过程之前调试内嵌传感器装置107，所述内嵌传感器装置107可以集成到其壳体壁中。腔室114以及传感器载体104和传感器元件105在此时间点有利地已经无菌。在此时间点，有利地，传感器元件105也已经与壳体外部的环境或者与指向外部的壳体壁表面热解耦。壳体102的内部和布置在壳体102中的元件的灭菌可以例如通过用γ辐射照射来进行。正如壳体102的排空一样，有利的是，灭菌可以已经由制造商在制造内嵌传感器装置107时执行。
为了使传感器元件104与壳体102的外部热解耦，在将内嵌传感器装置107集成到过程容器108中之前或之后，由壳体102封装的体积可以已经通过连接到连接器101的真空泵排空，其中在壳体102中产生小于100毫巴的压力。过程容器108随后可以与集成的内嵌传感器装置107一起灭菌，例如通过过热蒸汽灭菌。过热蒸汽因此仅影响壳体102的外部。除了壳体壁的绝缘特性之外，壳体102的排空产生传感器元件105与壳体外部的热绝缘。给定其中壳体外部，即壳体102的指向外部的壁表面在至少110℃的温度下暴露于灭菌介质的热灭菌，在传感器元件的位置处发生<80℃-优选<40℃的温度。这些温度不会对传感器元件102的生物检测元素的活性产生负面影响，因此也不会对传感器的功能产生负面影响，或者对活性和功能产生负面影响的程度使得即使活性降低高达10％，传感器的灵敏度也足以监视相应的过程或流经的过程介质。
在灭菌结束之后，以及在壳体102的壳体外部或内嵌传感器装置107的环境冷却到小于80℃——优选地，小于60℃、或甚至小于40℃之后，在传感器元件105或腔室114与过程容器108的内部之间建立接触，以便将传感器元件105无菌地引入过程容器108中，从而能够检测包含在过程容器108中或流过过程容器108的测量介质中的测量值。在本示例中，壳体102的前壁109被设计成较薄，使得其可以通过机械施加力而被穿透。传感器元件载体104的朝向该壁109的端部具有尖或边缘，传感器元件载体104具有传感器元件105。传感器元件载体104被承载为例如通过圆珠笔机构在轴向方向上可移动，其中传感器元件载体104可相对于壁109在轴向方向上移动的距离使得传感器元件载体104的前侧边缘或尖刺穿壁109，并且移动到超出壳体102的前侧端进入过程容器108，使得传感器元件105突出到过程容器108中。在该位置，内嵌传感器装置107可用于监视包含在过程容器108中或流过过程容器108的过程介质的待检测的被测变量。
在内嵌传感器装置107的制造中，其中传感器元件载体104上的传感器元件105被紧密地封装在壳体102中或被紧密地封装在在壳体102中形成的腔室114中，壳体102或腔室114可以已经被初始排空，并且具有传感器元件105的壳体内部可以随后例如通过γ辐射被灭菌。然后，在调试时，用户必须将内嵌传感器装置107仅集成到过程容器的壁中，并且可以立即实施热灭菌。
根据在此处描述的示例性实施例，传感器元件105与内嵌传感器装置107的壳体外部热解耦用于防止其中集成了内嵌传感器装置107的过程容器108的热灭菌期间生物检测元素被破坏，其中所述壳体外部暴露于灭菌介质——在此为过热蒸汽。在此描述的内嵌传感器装置107的修改中，除了这种热解耦之外，可以有利地采取措施，以在热灭菌期间将腔室114内的相对湿度保持在77％或更小的值之下。如上文进一步解释的，因此可以同样地防止检测元素变性。用于避免腔室114中的相对湿度过高的可想到的措施例如是：围绕腔室114的构件使用具有低水蒸气透过率的材料，如在图1所示的示例性实施例中描述的；在生产内嵌传感器装置107时将干燥剂添加到腔室114中；或者经由通过流体在进入腔室114之前通过的无菌过滤器——例如，经由连接器101——馈送无水或低水流体——特别是水含量小于50ppmv H2O、或甚至小于5ppmv H2O的纯氮气或空气。
图3示意性地示出了内嵌传感器装置207的另一示例性实施例。该内嵌传感器装置207包括具有传感器载体204的传感器，分析物敏感传感器元件205布置在传感器载体204上。这些可以以与上述使用图1的内嵌传感器装置7的传感器或传感器元件载体4和传感器元件5相同的方式设计。传感器元件205经由电引线连接到测量电路，电引线可以被引导到形成在传感器元件载体204中的通道内，测量电路被布置在电子壳体211中。测量电路被设计成根据由传感器元件205检测的被测变量产生测量信号，并且将所述测量信号输出到上级单元，例如测量换能器。测量电路和上级单元可以例如经由电缆或经由无线电连接而彼此连接。
在这里示出的示例性实施例中，具有传感器元件205的传感器载体204刚性地连接到电子壳体211。电子壳体211在后侧密封基本上圆柱形的壳体202，该壳体202围绕具有传感器元件205的传感器元件载体204并且将它们气密地封装在腔室214中。该壳体202通过连接设备(未详细示出)紧密地紧固在过程容器208的壁中，使得内嵌传感器装置207集成到过程容器208中。壳体202通过腔室214中的封装件将传感器元件205和传感器元件载体204与过程容器208完全隔开。
壳体202包括设计为膨胀波纹管210的壁区域。膨胀波纹管210可以以这样的方式收缩使得在膨胀波纹管210的松弛状态下壳体202的长度(沿轴向方向测量)与具有最大收缩膨胀波纹管210的壳体202的长度之间的差大于壳体202的面向过程容器208的前壁209与传感器元件205之间的距离，其中该距离对应于在壁209与传感器元件205的布置得离壁209最远的点之间沿轴向方向延伸的路径。内嵌传感器装置207还可具有将膨胀波纹管210固定在收缩位置的阻止元件(图2中未示出)。
壁209可设计成隔膜或相对较薄的壁区段。例如，壁可以是包括至少一个具有低水蒸气透过率的金属层的湿气不可渗透的膜。传感器元件载体204的面向壁209的端部可具有适于刺穿壁209的边缘或尖，并因此适于通过在壳体202的内部与过程容器208的内部之间建立连接而朝向过程容器208打开腔室214。
与传感器元件205的面向传感器元件载体204的背侧平面接触的珀耳帖元件212用于传感器元件205与壳体202的壳体外部热解耦。珀尔帖元件212的电端子可以经由穿过形成在传感器元件载体204中的通道的导体而接触。珀尔帖元件212因此可以借助于测量电路来操作。珀尔帖元件212可以与散热器接触，用于散热。该散热器可以包括形成在传感器元件载体204内的流体冷却。例如，流体冷却可具有流体流过的冷却剂回路，该冷却剂回路形成为传感器元件载体204内的通道结构。
在替选实施例中，还可以仅通过流体冷却来主动地冷却传感器元件205。这可以形成在传感器载体内和/或壳体202的内部空间内，或者形成在壳体202的壁内。在另一替选实施例中，与珀尔帖元件212相互作用的散热器可以由具有高热容量和/或大表面积的材料形成，例如，以冷却板或散热片的形式。
在将内嵌传感器装置207集成到过程容器208的壁中之前或之后，壳体202的内部以及位于其中在腔室214中的传感器元件205和传感器元件载体204可以通过用γ辐射照射进行灭菌。
在调试过程容器208和内嵌传感器装置207时，过热蒸汽灭菌可以以SIP过程的形式实施，内嵌传感器装置207集成到过程容器208的壁中。同时，借助于珀尔帖元件212对传感器元件205进行主动冷却，以使传感器元件205与暴露于过热蒸汽(即，壳体202的向外的壁表面)的壳体外部热解耦。由于过热蒸汽在壳体202的外壳体表面上的作用，该过热蒸汽被加热到高达120℃的温度。同时，热解耦的传感器元件205被加热到至多80℃，优选地，小于40℃，使得传感器元件205的功能性以及因此传感器的功能性得以保持。
在灭菌结束之后，特别是在过程容器208中的温度已经降低到小于60℃、并且优选地降低到小于40℃之后，传感器元件205的冷却可以结束。为了使传感器元件205与过程容器208的内部或与包含在过程容器208中的过程介质接触，上面布置有传感器元件205的传感器元件载体204可以通过在电子壳体211上施加沿轴向方向作用的力而朝向壳体202的前壁209移动。膨胀波纹管211由此收缩。这样，壁209可以被传感器元件载体204的前缘或尖刺穿，因此传感器元件205可以无菌地与过程容器208的内部接触。如前所述，膨胀波纹管210被设计成使得传感器元件205在膨胀波纹管210完全收缩时突出超过壳体202的长度，使得传感器元件205与过程容器208的内部接触，并且与位于其中的过程介质接触，并且可以检测被测变量的测量值。
由于在过热蒸汽灭菌期间传感器元件205热解耦，所以有效地防止了对传感器元件205的功能的负面影响，即使其包括变性酶或蛋白质形式的生物检测元素。附加地或替选地，内嵌传感器装置207可以被设计成使得在过热蒸汽灭菌期间腔室214内的相对湿度保持低于77％的值。为此，上面结合图1和图2中描述的示例性实施例进一步描述的措施是合适的。
在图4中示出了内嵌传感器装置307的另一示例性实施例，其中传感器元件305与接触过程容器308的内部的内嵌传感器装置307的壳体外部的热解耦是通过将传感器元件布置在距过程容器308一定距离处来实现的。
在该示例性实施例中，与先前描述的示例性实施例的内嵌传感器装置类似的内嵌传感器装置307包括前述传感器元件305，该传感器元件305例如可以包括用生物检测元素修饰的电极，用于与分析物特异性相互作用。传感器元件305布置在杆状传感器元件载体304上。传感器元件305和传感器元件载体304被壳体302包围，壳体302包括管状轴303，管状轴303在朝向过程容器308的端部处经由前壁309密封。在其另一端，管状轴303过渡到膨胀波纹管310中。壳体302在其与壁309相对的一侧上例如通过密封剂(此处未示出)被紧密密封，使得壳体302封装气密密封的腔室314，在腔室314中封装传感器元件载体304和传感器元件308。
此外，内嵌传感器装置307具有电子壳体311，其中包含有连接到传感器元件305的测量电路，以便产生和输出与传感器元件305检测到的被测变量相关的电测量信号。测量电路可以被设计为类似于前面使用图1至3描述的示例性实施例的测量电路。
在其与过程容器308相关联的端部上，壳体302具有过程连接部315，在本示例中，该过程连接部315包括凸缘。该过程连接部315例如通过固定件316例如帽螺母连接到过程容器308的互补容器连接部313。在本示例中，过程连接部315和壳体302彼此连接，使得壳体302的前壁309与过程连接部315邻接容器连接部313的表面一起位于平面中。以这种方式，通过将灭菌介质引入到过程容器308中对过程容器308进行热灭菌，只有前壁309与过热蒸汽接触，而壳体302的管状侧壁303或围绕腔室314的内嵌传感器装置307的其它构件接触不与过热蒸汽接触。
更一般地说，这是通过容器连接部313即联结到容器的管和连接到容器的容器侧凸缘围绕与过程容器308的内部连通的连接空间317来实现的，该连接空间317在其背离过程容器308的端部处由壁309密封。以这种方式，确保到达过程容器308的灭菌介质仅与壁309接触，而不与接触腔室314的内嵌传感器装置307的其余部件接触。因此，当过程连接部315和容器连接部313彼此连接时，过程连接部315连接到内嵌传感器装置307的壳体302，使得传感器元件305布置在壳体壁的背离过程容器308的一侧，并且因此布置在连接空间317的外部。在这种布置中，与图1所示的布置相比，较不强烈地加热被布置成从壁309在轴向移除的传感器元件305，例如，在图1的布置中，给定过程容器8的热灭菌，壳体2的侧壁3也与灭菌介质密切接触。
此外，内嵌传感器装置的调试以及使传感器元件305与包含在过程容器308中的测量介质无菌接触可以以与使用图3描述的内嵌传感器装置207的调试相同的方式进行。
可以想到根据本发明的内嵌传感器装置的附加修改和实施例。例如，也可以设计围绕传感器元件载体和传感器元件并在其灭菌过程中将它们从过程容器内部分离的壳体，使得可逆地发生在传感器元件和过程容器的内部空间之间的连接的建立。为此，例如，壳体壁可以包括开口，该开口可以通过盖或帽可逆地密封，以便将传感器元件与过程容器隔开，并且如果应当在传感器元件与过程容器的内部之间建立连接，则该开口可以打开。壳体还可以由浸没组件或可伸缩组件的处理腔室形成，或者由闸门装置形成，闸门装置被设计成使得具有传感器元件载体的传感器元件可以被驱动到过程容器中用于测量，或者可以被驱动出过程容器进入与过程容器密封隔离的腔室中。在这种情况下，腔室和/或传感器元件载体可以具有用于使传感器元件相对于腔室或壳体的外部即面向外的壁表面热解耦的装置，腔室或壳体的外部与过程容器的内部接触。在所有这些实施例中，可以重复使用壳体以使传感器元件——特别是热敏和/或湿敏传感器元件——与包含在先前经过热灭菌的过程容器中的测量介质无菌接触，而无需拆卸整个内嵌传感器装置，即，对于多个生产批次，相同的壳体可以保留在过程容器的壁中，过程容器的灭菌在各个批次之间进行。因此，特别地，壳体可以永久地集成到过程容器中，而传感器元件载体和布置在其上的传感器元件可以被替换为不同的、结构相同的传感器元件载体和布置在其上的传感器元件。

Claims (38)

1.一种用于检测表示测量介质的分析物含量的被测变量的测量值的内嵌传感器装置，包括：
-传感器，其被设计为生成并输出与所述被测变量相关的测量信号，
其中，所述传感器具有至少一个无菌传感器元件，所述无菌传感器元件被设置用于与所述测量介质接触；和
-围绕所述至少一个传感器元件的壳体，所述壳体将所述传感器元件封装在腔室中，所述腔室相对于所述壳体的环境被紧密地密封，并且
其中，所述腔室在其内包含气体体积，所述气体体积被设计成使得在很大程度上防止有害物质对所述至少一个传感器元件的影响。
2.根据权利要求1所述的内嵌传感器装置，
其中，所述有害物质是活性氮簇和/或活性氧簇。
3.根据权利要求1所述的内嵌传感器装置，
其中，所述腔室内的所述气体体积主要由惰性气体构成。
4.根据权利要求3所述的内嵌传感器装置，
其中，所述腔室内的所述气体体积由一种或多种稀有气体构成。
5.根据权利要求1所述的内嵌传感器装置，
其中，所述腔室内的气体体积含有体积分数分别小于1体积％的氧和/或氮。
6.根据权利要求5所述的内嵌传感器装置，
其中，所述腔室内的气体体积含有体积分数分别小于0.5体积％的氧和/或氮。
7.根据权利要求6所述的内嵌传感器装置，
其中，所述腔室内的气体体积含有体积分数分别小于0.1体积％的氧和/或氮。
8.根据权利要求1所述的内嵌传感器装置，
其中，用于消除氧和/或消除或吸附气态有害物质的试剂被设置在所述腔室内。
9.根据权利要求8所述的内嵌传感器装置，
其中，用于消除/吸附氮氧化物和/或活性氮簇和/或活性氧簇的试剂被设置在所述腔室内。
10.根据权利要求1所述的内嵌传感器装置，
其中，所述壳体和封装在其中并且相对于所述环境被密封的所述腔室被设计成使得给定在所述壳体在110℃的温度下在15分钟的时间段内进行外部热灭菌的情况下，所述壳体内的相对湿度为不超过77％的值。
11.根据权利要求10所述的内嵌传感器装置，
其中，所述壳体内的相对湿度为不超过23％的值。
12.根据权利要求11所述的内嵌传感器装置，
其中，所述壳体内的相对湿度为不超过3％的值。
13.根据权利要求12所述的内嵌传感器装置，
其中，所述壳体内的相对湿度为不超过1％的值。
14.根据权利要求1所述的内嵌传感器装置，
其中，所述内嵌传感器装置具有至少一个湿度传感器，所述湿度传感器被设计成检测表示所述腔室内的相对湿度的测量值。
15.根据权利要求1所述的内嵌传感器装置，
其中，所述壳体包括由一个或多个壳体部件形成的壁，所述壁紧密地封装所述腔室，其中，在110℃的温度下、在所述腔室与所述壁的所述环境之间存在的小于5巴的压差以及在所述腔室与所述壁的所述环境中存在大于67％的相对湿度差的情况下，所述壁的平均水蒸气透过率小于420g/(m2d)。
16.根据权利要求15所述的内嵌传感器装置，
其中，所述壁的平均水蒸气透过率小于125g/(m2d)。
17.根据权利要求16所述的内嵌传感器装置，
其中，所述壁的平均水蒸气透过率小于15g/(m2d)。
18.根据权利要求17所述的内嵌传感器装置，
其中，所述壁的平均水蒸气透过率小于6g/(m2d)。
19.根据权利要求1所述的内嵌传感器装置，
其中，所述腔室包含干燥剂。
20.根据权利要求1所述的内嵌传感器装置，
其中，所述至少一个传感器元件至少暂时地与所述壳体的壳体外部的环境热解耦，使得在温度为110℃的介质作用在壳体外部的至少一个局部区域上持续15分钟的时间段期间，所述传感器元件的温度从所述时间段开始时传感器元件的初始温度25℃开始增加小于55℃。
21.根据权利要求20所述的内嵌传感器装置，
其中，所述传感器元件的温度增加小于35℃。
22.根据权利要求21所述的内嵌传感器装置，
其中，所述传感器元件的温度增加小于10℃。
23.根据权利要求1所述的内嵌传感器装置，
其中，所述内嵌传感器装置设置有至少一个温度探针/传感器，所述温度探针/传感器被设计成检测表示所述至少一个传感器元件的温度的测量值。
24.根据权利要求1所述的内嵌传感器装置，
其中，所述壳体具有壁区域，所述壁区域被设计成使所述传感器元件与所述壳体的所述环境接触。
25.根据权利要求24所述的内嵌传感器装置，
其中，所述传感器元件和所述壁区域可以所述传感器元件可滑出所述壳体的方式相对于彼此移动。
26.根据权利要求1所述的内嵌传感器装置，
其中，所述传感器元件具有生物检测元素。
27.根据权利要求26所述的内嵌传感器装置，
其中，所述传感器元件具有至少一种能够冻干同时保持其至少10％功能的酶。
28.根据权利要求26所述的内嵌传感器装置，
其中，所述传感器元件是基于酶的葡萄糖传感器。
29.根据权利要求28所述的内嵌传感器装置，
其中，所述传感器元件是包括葡萄糖氧化酶的葡萄糖传感器。
30.一种用于生产根据权利要求1至29中任一项所述的内嵌传感器装置的方法，包括：
-生产具有传感器和壳体的内嵌传感器装置，所述传感器被设计成生成并输出与被测变量相关的测量信号，其中，所述传感器具有至少一个传感器元件，所述传感器元件被设置用于与所述测量介质接触，并且所述壳体围绕所述传感器元件和所述传感器元件的至少一部分，所述壳体将所述传感器元件封装在腔室中，所述腔室相对于所述壳体的环境被紧密密封；和
-通过β或γ辐射的照射来灭菌布置在所述腔室中的所述内嵌传感器装置的所述至少一个传感器元件。
31.根据权利要求30所述的方法，
其中，所述内嵌传感器装置的生产包括：
-对所述腔室进行气密密封，其中，在所述密封之后存在于所述腔室中的湿度被设定为使得给定在110℃的温度下在15分钟的时间段内对所述壳体进行外部热灭菌的情况下，所述腔室内的相对湿度为不超过77％的值。
32.根据权利要求31所述的方法，
其中，所述腔室内的相对湿度为不超过23％的值。
33.根据权利要求32所述的方法，
其中，所述腔室内的相对湿度为不超过3％的值。
34.根据权利要求33所述的方法，
其中，所述腔室内的相对湿度为不超过1％的值。
35.一种用于调试根据权利要求1至29中任一项所述的内嵌传感器装置的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
-对所述内嵌传感器装置的包括所述壳体的壳体外部的至少一个部件进行热灭菌；
-在所述热灭菌结束后打开所述壳体；和
-使所述传感器元件与所述测量介质接触。
36.根据权利要求35所述的方法，
其中，所述内嵌传感器装置在实施所述热灭菌之前紧密地集成到过程容器的壁中，并且所述内嵌传感器装置的所述热灭菌与所述过程容器的热灭菌一起在单个方法步骤中实施，并且其中，所述壳体在所述热灭菌结束之后向所述过程容器敞开。
37.根据权利要求35所述的方法，
其中，所述内嵌传感器装置具有至少一个湿度传感器，并且其中，至少在所述热灭菌的实施过程中通过所述湿度传感器检测所述壳体内的湿度的进程。
38.根据权利要求35所述的方法，
其中，所述内嵌传感器装置具有至少一个温度探针/传感器，并且其中，由所述内嵌传感器装置的所述至少一个温度探针/传感器监视在所述热灭菌期间的所述至少一个传感器元件的温度曲线。
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