JP2018527591A - 単回使用pHセンサ保存液 - Google Patents

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Abstract

単回使用生物反応器のためのpHセンサが提供される。センサは、pH検知電極と、参照システムと、保存コンパートメントと、アクセス機構とを含む。参照システムは、参照電解質と、参照電解質の中に配設された参照電極と、参照接点とを含む。保存コンパートメントは、保存コンパートメント内部のpH検知電極に接触するように構成された保存液を収容する。アクセス機構は、始動されると、pH検知電極を、単回使用生物反応器の内部に結合するように構成される。保存液は、参照電解質と適合する緩衝液を含む。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2015年9月1日出願の米国仮特許出願番号第62/212,783号に基づいてその利益を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
システムのpHの検出及び監視は、今日もっとも一般的な化学測定工程の一つである。溶液のpHは、溶液中の水素及び水酸化イオンの相対量の検出された測定値である。発酵及び細胞培養工程では、1つの重要な挑戦は、反応全体を通して最適なpHレベルを維持することである。発酵工程は、酵母、細菌、または微生物菌株等の生体を利用して、所望の生成物を生成する。発酵工程は、通常は、比較的短い期間(2〜7日)を有する。細胞培養は、哺乳類の細胞を成長させて活性成分を生成する工程であり、通常はやや長期間(2〜8週間)を要する。
発酵及び細胞培養分野におけるpH測定のための1つの挑戦は、発酵槽または生物反応器のために必要とされる洗浄工程である。特に、発酵槽または生物反応器は、二次汚染または望まれない増殖に耐えることを確実にするために、使用に先立って滅菌されなければならない。そのような洗浄は、発酵槽または生物反応器に加えて、pHセンサを蒸気処理することを含むことができる。高温、蒸気及び急速な熱衝撃に曝されることは、pHセンサの寿命に著しく悪影響を及ぼす可能性がある。
単回使用生物反応器のためのpHセンサが提供される。センサは、pH検知電極と、参照システムと、保存コンパートメントと、アクセス機構とを含む。参照システムは、参照電解質と、参照電解質の中に配設された参照電極と、参照接点とを含む。保存コンパートメントは、保存コンパートメント内部のpH検知電極に接触するように構成された保存液を収容する。アクセス機構は、始動されると、pH検知電極を、単回使用生物反応器の内部に結合するように構成される。保存液は、参照電解質と適合する緩衝液を含む。
本発明の実施形態が特に有用であるpH検知生物反応器システムの概略図である。 本発明の実施形態が特に有用であるpHセンサの複数の図を提供する。 本発明の実施形態が特に有用であるpHセンサの複数の図を提供する。 本発明の実施形態が特に有用であるpHセンサの複数の図を提供する。 本発明の一実施形態によるpHセンサ及び参照システムの複数の図を提供する。 本発明の一実施形態によるpHセンサ及び参照システムの複数の図を提供する。 本発明の一実施形態によるpHセンサ及び参照システムの複数の図を提供する。 本発明の一実施形態によるpHセンサ及び緩衝液を提供するための方法の例示的なフロー図を提供する。 本発明の一実施形態によるpHセンサ及び緩衝液を較正し用いる方法の例示的なフロー図を提供する。図1本発明の実施形態による磁気流量計が有用である環境の概略図である。
プラスチックバッグ式のすぐに使用できる使い捨て生物反応器と適合する使い捨てpHセンサに対する要望が存在する。多くのガラス電極ベースのpHセンサは、センサの活性面、すなわち膜は、物理的な及び環境的な破損から保護されることを必要とする。この機能は、通常は、センサの検知端の上に位置する使い捨て「ブート」またはカップによって提供される。
多くの単回使用の生物反応器の用途については、必要とされるセンサは、生物反応器のバッグに直接組み入れられる。いったん生物反応システムが、例えばガンマ線照射によって滅菌を受けると、生物反応器内部へのアクセスが阻害される。したがって、いったん生物反応器が使用中になると、例えば新しい緩衝液、新しい較正液を提供するための、または保存液を除去するためのpHセンサへのアクセスが阻害され、汚染のリスクを低減する。
単回使用容器のためのいくつかのpHセンサは、用いられる前に長期間にわたって(例えば、数年)置かれる場合がある。さらに、いくつかの設計は、pH電極を保護する保存液と流体接触する参照接点を設け得る。極めてわずかな程度であっても、流体が参照接点を通過することが可能であるため、そのような交換がpHセンサの化学的性質を著しく変質させないことを確実にすることが重要である。またさらには、単回使用のpHセンサ設計のための保存/較正液に対する要望がある。保存/緩衝液は、参照接点を通した軽微な漏れを可能にするために、参照システムと適合しなければならず、また、生物反応器内の生物学的化合物と適合しなければならない。
pHセンサ、例えばガラス電極ベースのpHセンサ等は、保管中の湿りが維持される必要がある。乾燥することが許される場合、電極が自身を再度完全に湿らせるために時間がかかる可能性があり、このことは、安定したpH読み取りのために必要とされる場合がある。ガラス電極ベースのpHセンサは、水中に保存され得る。しかしながら、電極をpH緩衝液中に保存することが有利であるかもしれない。本明細書で説明された少なくともいくつかの実施形態では、保存液は、塩化カリウム(KCl)を含むpH緩衝液である。例えば、Ag/AgCl参照システムを有するpHセンサは、使用に先立ってセンサの較正を容易にするために、既知のpHを有するKClを備える緩衝液のために有利である場合がある。いくつかの実施形態では、pHセンサは、使用に先立って、緩衝液を用いた二点較正を経る。
少なくともいくつかの実施形態では、保存液は、センサが始動されると、生物反応器内に廃棄される。したがって、緩衝液は、生物反応器内で実行されている細胞培養工程の生物学的システムと適合しなければならない。適合性は、一実施形態では、反応混合物の中に放出されたときに、現在進行している生物学的工程を著しく変えない緩衝液を含む。
保存中にpHセンサの参照システムとの適合を持続するために十分に安定し、またいくつかのケースでは、較正を容易にするために既知のpHを有するpHセンサ保存液が望ましい。本明細書で説明された少なくともいくつかの実施形態は、単回使用の生物反応器pHセンサに安定して適合する保存液を提供する。
図1は、本発明の実施形態が特に有用であるpH検知生物反応器システムの概略図である。pHセンサ40は、一実施形態では、pH分析器54に電気結合される。pH分析器54は、任意の好適な任意のpH分析器、または他の電気機器であってもよい。pHセンサ40は、一実施形態では、単回使用生物反応器/発酵槽51の壁50に物理的に取り付けられる。試料52は、単回使用生物反応器50内部に配設され、pHセンサ40によって監視されるか、さもなければ測定される。
図2A〜2Cは、本発明の実施形態が特に有用であるpHセンサの多くの図を提供する。図2Aは、「ブートされた」位置で図示されたpHセンサ60の概略断面図を図示する。ブートされた位置には、一実施形態では、例えば図2Aに示されるように、生物反応器内部の試料52とは分離され、かつ接触していない検知素子、例えば電極62を設ける。本明細書で用いられる場合、検知素子は、試料流体に曝されると電気的応答を提供するように構成された任意の電極または電極の一部を含む。それに応じて、検知素子は、ガラスバルブ電極と参照接点とを含むことが意図される。pHセンサ60は、一実施形態では、電極62に結合され、それによって、参照番号66で示される方向へのプランジャ64の軸方向移動が、電極62の対応する移動を発生させるようにされるプランジャ64を含む。
一実施形態では、pHセンサ60は、生物反応器51の壁50に融合されるか、接着されるか、さもなければ接合されたフランジ76を含む。図2Aに示された例では、フランジ76は、壁50の外側表面に接合されている。しかしながら、フランジ76は、代わりに壁50の内側表面に接合されることができる。フランジ76は、生物反応器の側壁50に熱溶着されるか、さもなければ任意の好適な方法で、永久的に取り付けられることができる。
図示されるように、電極62は、アクセススピア68内部に配設される。アクセススピア68は、一実施形態では物理的に槍(スピア)のような形状にされているためそのように呼ばれ、プランジャ64を好適に始動させることによって、アクセススピア68に膜70を突き通させるように構成される。一実施形態では、膜70は、ゴム膜を含む。アクセススピア68が膜70を突き通すと、一実施形態では、部分72及び74によって、試料52が電極62に接触することが可能になる。アクセススピア68が膜70を突き通すと、pHセンサ60は、例えば、図2Bに示されるようなサービス位置にあるものとされる。
図2Cは、サービス位置において示される、本発明の一実施形態によるpHセンサ60の概略斜視図である。
図3A〜3Cは、本発明の一実施形態によるpHセンサ及び参照システムの異なる図を提供する。図3Aは、pHセンサ120の断面図である。センサ120は、一実施形態では、フランジ/支持部(図3Aに示されない)に含まれるかまたは結合されてもよく、フランジ/支持部は、センサ120を単回使用生物反応器/混合器の壁に結合し得る。また、pHセンサ120は、好適な参照電解質142を包含するセンサ本体140と、参照電極144とを含む。一実施形態では、参照電極144は、例えばAg/AgCl参照システム内の銀電極である。加えて、一実施形態では、検知素子(ガラス電極)146は、センサ本体140内部に少なくとも部分的に配設され、センサ120が、例えば図3Bに図示されるように、ブートされた位置にあるときに、遠位検知部148が保存室150内部に配設されるように延びる。加えて、検知素子、例えば参照接点152は、保存室150から物理的に隔離されている。
センサ120は、保存位置と検知位置との間で遷移し得る。例えば図3Bに示される第1の位置では、センサは、ブートされた位置にあり、それによって、検知部148が破損から保護され、保存室150内部の保存液160と接触するようにされる。
図3Bは、保存位置に配置され、保存液に曝されたpHセンサ120の概略図である。上記で述べられたように、いくつかの実施形態では、保存液のpHは、既知であり得、そのためpHセンサの較正のために用いられることができる。図3Bに示される位置では、参照接点152は、検知電極146の検知部148と流体連通している。加えて、一実施形態では、保存室150は、物理的なバリア、例えば保存室150によって試料52から流体隔離される。厳密に分かっているpHを有する保存室150内部の保存液を備えることができると仮定すると、センサ120は、その出力が保存液の既知のpHと対応することを確実にするように較正されることができる。一実施形態では、緩衝液は、参照システムと適合するように構成される。一実施形態では、緩衝液は、Ag/AgCl/KClシステムと適合するように構成される。
図3Cは、センサ本体140内部の検知電極146の構成の一例を示す、センサ120の平面図を図示する。
一実施形態では、本明細書で説明されたpHセンサは、Ag/AgCl/KCl参照システムを使用する。そのような実施形態では、保存液は、参照システムと適合するように選択される。特に、保存液は、塩化カリウムの緩衝溶液である。緩衝剤は、保存液が参照接点を通して参照電解質の中に漏れるときか、またはその逆のときに生じ得るpHの変化を低減させるかまたはなくすことを助ける。保存液のために用いられる緩衝剤は、任意の好適な緩衝剤であることができるが、好ましくはカーボン系緩衝剤及びリン酸塩系緩衝剤のうちの1つである。いくつかの実施形態では、保存液のpHは、既知であり(例えば、製造中に試験され、製品の包装に記載される)、使用に先立ってpHセンサを較正するために用いられ得る。上記ではAg/AgCl/KCl参照システムを説明したが、本発明の実施形態は、他のタイプの参照システムに適用可能であることが明確に意図される。
一実施形態では、pHセンサは、Ag/AgCl/KCl参照システムと、電解液を参照システムと共有するリン酸塩系緩衝液とを含む。別の実施形態では、リン酸塩系緩衝液に代えて、カーボン系緩衝液が設けられる。両方の例では、緩衝液は、pH電極の参照システムと適合する。
一実施形態では、緩衝液は、高濃度のKClを含む。例えば、KClの濃度は、KCl溶液の飽和に対して少なくとも0.05Mである。他の実施形態では、KClの濃度は、より高くすることができ、例えば少なくとも0.06M、少なくとも0.07M、少なくとも0.08M、0.09M、及び0.10Mであることができる。一実施形態では、KClの濃度は、既知の飽和点に基づいて算出された、システムに対するKClの飽和点を含む。
図4は、本発明の一実施形態によるpHセンサ及び緩衝液を設けるための方法の一例のフロー図を提供する。方法200は、例えば図2A〜2Cまたは図3A〜3Cに提示された反応器のいずれにおいてもともに用いることができる。また、方法200は、例えば他の適切な単回使用生物反応器構成によっても有用であり得る。さらに、方法200は、単一の保存コンパートメントを備えるpHセンサのために、または保存液から分離された較正液を有するpHセンサによって有用であり得る。
ブロック210では、生物反応器は、単回使用生物反応器に、所与の生物反応のための1つ以上のセンサを設けることによって組み立てられる。例えば、予想反応条件及び関連付けられた監視要件によって、pHセンサに加えて、温度及び/または圧力センサが設けられてもよい。ブロック210において、生物反応器を組み立てることは、十分なセンサポート及びセンサを生物反応器の表面に取り付けて、全ての所望のセンサ接続部を収容することを含む。一実施形態では、試料汚染のリスクを低減させるために、すべての所望のセンサポートが、滅菌工程に先立って、生物反応器バッグに取り付けられなければならない。
ブロック220では、pHセンサにpHセンサ溶液が供給される。一実施形態では、pHセンサ溶液をpHセンサに供給することは、時系列的に、pHセンサが生物反応器に取り付けられることに先立って行われる。別の実施形態では、pHセンサ溶液を供給することは、pHセンサを生物反応器バッグに取り付けた後に行われる。
一実施形態では、pHセンサ溶液を供給することは、ブロック222に示されるように、pHセンサの較正のために、参照システムに参照溶液を供給することを含む。一実施形態では、参照システムは、Ag/AgCl/KClシステムである。一実施形態では、pHセンサ溶液を供給することは、ブロック224に示されるように、保存中にpHセンサ電極の湿りを維持し、較正を容易にするように構成されたpH緩衝液を供給することを含む。一実施形態では、pHセンサ溶液を供給することは、ブロック226に示されるように、リン酸塩系pHセンサ溶液を供給することを含む。別の実施形態では、pHセンサ溶液を供給することは、ブロック228に示されるように、カーボン系pHセンサ溶液を供給することを含む。一実施形態では、参照溶液及び緩衝液の両方が同じであり、例えば両方がリン酸塩系か、あるいは両方がカーボン系の溶液である。別の実施形態では、参照溶液及び緩衝液は異なり、例えば一方がリン酸塩系溶液であり、一方がカーボン系溶液である。
一実施形態では、方法200は、pHセンサにAg/AgCl/KCl参照システムと適合する緩衝液を供給することを含む。一実施形態では、方法200は、pHセンサに、生物反応器内部で現在進行している生物学的システムと適合するpH緩衝液を供給することを含む。示されるように、方法200は、リン酸塩系緩衝液またはカーボン系緩衝液を供給することを含むことができる。しかしながら、緩衝液の濃度は、比較的高く、例えば少なくとも0.05M〜少なくとも0.10MKClの範囲内である。
ブロック230では、生物反応器システムは、滅菌手順を経る。一実施形態では、滅菌は、生物反応器バッグと、取り付けられたセンサポート及び構成品と、ガンマ線照射を経ることとを含む。一実施形態では、滅菌後、生物反応器システムに対する汚染のリスクを低減させるために、センサは取り除かれることができず、またはセンサは生物反応器バッグに新たに取り付けることができない。
ブロック240では、結合されたセンサを含む、滅菌された生物反応器システムが使用に供される。一実施形態では、生物反応器システムを提供することは、生物反応器に、配置の準備ができたpHセンサを提供することを含む。上記で述べられたように、生物反応器システムは、pHセンサに、生物学的システムと適合する緩衝液を供給することを含み得る。生物学的システムとの適合性は、一実施形態では、生物反応器内部で現在進行している反応の条件を実質的に変えない緩衝液を含む。別の実施形態では、生物学的システムと適合するpH緩衝液は、生物反応器内部の生物学的化合物に対して、有毒ないかなる物質、さもなければ有害ないかなる物質も含有しないpH緩衝液を含む。別の実施形態では、生物学的システムと適合するpH緩衝剤を供給することは、生物反応システムの反応物質あるいは生成物と反応しない不活性な化合物で実質的に構成されたpH緩衝剤を含む。
ブロック240で提供されたpHセンサは、一実施形態では、参照システムと適合する緩衝液を含む。例えば、緩衝液は、Ag/AgCl参照システムと適合し得る。一実施形態では、方法200は、pHセンサに、少なくとも1年以上にわたって安定するように構成された安定した緩衝液を供給することを含む。
図5は、本発明の一実施形態による、pHセンサ及び緩衝液を較正する及び使用する方法のフロー図である。方法300は、pHセンサを較正し、単回使用生物反応器、例えば図2A〜2Cまたは図3A〜3Cにおけるもののような生物反応器構成、またはpHセンサに結合された他の好適な単回使用生物反応器の内部で現在進行している生物反応の溶液のpHを検出するために有用であり得る。
ブロック310では、生物反応器が設けられる。一実施形態では、生物反応器を設けることは、生物反応器に、予め滅菌工程を経たpHセンサを設けることを含む。別の実施形態では、生物反応器を設けることは、いったんすべての所望のセンサ及びセンサ構成品が取り付けられると、滅菌されていない生物反応器に、滅菌工程、例えばガンマ線照射を経るように構成されたpHセンサを設けることを含む。
ブロック320では、pHセンサが較正される。較正は、保存液の既知のpHを、pHセンサに結合されたpH分析器によって報告されたpHと比較することを含み得る。一実施形態では、このことは、pHセンサハウジング内部での、保存位置から較正位置へのpHセンサの遷移を含み得る。
ブロック330では、pHセンサは、生物反応混合物に係合する。一実施形態では、pHセンサを備える単回使用生物反応器は、一度のみ用いられるように構成され、それによって、いったんpHセンサが生物反応混合物に係合すると、pHセンサを再度用い得ないようにされる。一実施形態では、pHセンサを生物反応システムと係合して設けることは、例えばpHセンサの保存レセプタクル内部に保存液を少なくとも部分的に取り込むことを含む。別の実施形態では、pHセンサが始動されると、保存液のほぼすべてが、生物反応混合物と混合される。
ブロック340では、pHセンサは、始動されると、生物反応システムに係合する。pHセンサは、一実施形態では、生物反応システムの始まりで、その最中で、またはその終わりで、現在進行しているpH測定値を提供するように構成され得る。
方法300は、pHセンサの参照システムと適合するように構成されたpH緩衝液の使用を含み得る。一実施形態では、参照システムは、Ag/AgCl/KClシステムである。緩衝液は、少なくとも1年の保存期間中pH電極の品質を維持するために十分に安定するように構成されることができる。方法300は、生物反応器の対象とする生物学的システムと適合するpH緩衝剤を備えるpHセンサによって用いるように構成され、それによって、生物反応混合物内へのpH緩衝剤の吐出が、現在進行している生物反応工程に実質的な影響を与えないようにすることができる。
一実施形態では、方法300で用いられるpHセンサは、リン酸塩系緩衝液またはカーボン系緩衝液を含む。方法300で用いられるpHセンサは、高濃度のKClを有するpH緩衝液を含み得る。一実施形態では、高濃度は、少なくとも0.05MのKCl溶液を含む。
好ましい実施形態を参照して本発明を説明してきたが、当業者には、本発明の本質及び範囲から逸脱することなく、形態及び詳細に変更をなし得ることが認識されよう。

Claims (20)

  1. 単回使用生物反応器のためのpHセンサであって、
    pH検知電極と、
    参照電解質と、前記参照電解質の中に配設された参照電極と、参照接点とを含む参照システムと、
    保存液を収容する保存コンパートメントであって、前記保存液が、前記保存コンパートメント内部の前記pH検知電極に接触するように構成される、保存コンパートメントと、
    始動されると、前記pH検知電極を、前記単回使用生物反応器の内部に結合するように構成されたアクセス機構と、を備え、
    前記保存液が、前記参照電解質と適合する緩衝液を含む、pHセンサ。
  2. 前記参照システムが、銀/塩化銀参照システムであり、前記参照電解質が、塩化カリウムである、請求項1に記載のpHセンサ。
  3. 前記保存液が、リン酸塩系緩衝液を含む、請求項1に記載のpHセンサ。
  4. 前記保存液が、カーボン系緩衝液を含む、請求項1に記載のpHセンサ。
  5. 前記保存液が、略0.10モルの塩化カリウム溶液を含む、請求項1に記載のpHセンサ。
  6. 前記保存液が、前記アクセス機構の始動に先立って前記pHセンサを較正するための既知のpHを有する、請求項1に記載のpHセンサ。
  7. 試料溶液のpHを検出するように構成された検知電極と、
    参照電解質と、前記参照電解質の中に配設された参照電極と、参照接点とを含む参照システムと、
    配置に先立って前記検知電極を収納するように構成された保存コンパートメントであって、前記参照接点と流体結合された、保存コンパートメントと、
    前記検知電極と接触するように構成された、前記保存コンパートメント内部の保存液であって、前記保存液のpHを変化させることなく、前記参照接点を通した流体漏れを可能にするように構成された緩衝溶液を含む、保存液と、を備える、pHセンサ。
  8. 前記試料溶液が、生菌を含み、保存液が、前記試料溶液に対して略不活性であるように構成される、請求項7に記載のpHセンサ。
  9. 前記保存液が、既知のpHを有する、請求項7に記載のpHセンサ。
  10. 前記参照システムが、銀/塩化銀参照システムを備え、前記参照電解質が、塩化カリウム溶液を含む、請求項9に記載のpHセンサ。
  11. 前記保存液が、リン酸塩系緩衝剤を含む、請求項7に記載のpHセンサ。
  12. 前記保存液が、カーボン系緩衝剤を含む、請求項7に記載のpHセンサ。
  13. 前記保存液が、飽和塩化カリウム溶液を含む、請求項7に記載のpHセンサ。
  14. 前記保存液が、略0.10モルの塩化カリウム溶液を含む、請求項7に記載のpHセンサ。
  15. 前記pHセンサが、単回使用生物反応室に物理的に結合されるように構成される、請求項7に記載のpHセンサ。
  16. 単回使用生物反応室内のpHを測定するための方法であって、
    pHセンサを前記単回使用生物反応室に結合することであって、前記pHセンサが、塩化カリウムを含む緩衝液内部にpH検知電極を収納する保存コンパートメントを備え、結合することが、前記pH検知電極を前記単回使用生物反応室の内部に近接しているが物理的には接触せずに位置付けることを含む、結合することと、
    前記pHセンサを較正することと、
    前記pHセンサを、前記単回使用生物反応室内部の溶液に接触させることと、
    前記溶液のpHを検出することと、を含む、方法。
  17. 前記pHセンサを較正することが、前記緩衝液が既知のpHを有する場合に、前記緩衝液に対する前記pHセンサの応答を測定することを含む、請求項16に記載の方法。
  18. 前記pHセンサを前記溶液に接触させることが、前記緩衝液の一部が前記生物反応室内に放出されるように、前記生物反応室の壁を破ることを含み、前記緩衝液が、前記溶液に対して略不活性である、請求項16記載の方法。
  19. 前記緩衝液が、リン酸塩系緩衝液を含む、請求項16に記載の方法。
  20. 前記緩衝液が、カーボン系緩衝液を含む、請求項16に記載の方法。
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