CN101394869A - 用于包装材料灭菌的方法和设备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于对在诸如食物产品或医疗药物等含蛋白质产品的包装中使用的包装材料进行灭菌的方法和设备。所述包装材料通过使用诸如电子束或伽马射线束等离子化辐射对其进行照射而被灭菌。然后，所述包装材料按如下方式进行处理，即在所述照射步骤中，在所述包装材料中形成的蛋白质反应性物质或化合物至少被部分地移除或相对于蛋白质失去活性。可有利地通过加热所述包装材料进行所述处理步骤。优选的是，所述处理步骤包括使蛋白质反应性物质或化合物从所述包装材料中加速扩散。由于所述蛋白质反应性物质或化合物被移除或相对于蛋白质失去活性，随后保存在所述包装材料中的产品的降解显著减低。所述包装材料需要在无菌环境下保存更短的时间。因此无菌保存所需的空间以及受污染的风险都显著减小。
Description
技术领域
本发明涉及用于对包装材料，尤其是用于其中将保存诸如含有蛋白质的产品或药物的包装的包装材料进行灭菌的方法和设备。更具体而言，本发明涉及采用离子化辐射例如离子化辐射束进行灭菌的方法和设备。
背景技术
当制造用于或多或少需要在无菌环境下进行包装的产品的包装或包装材料时，所述包装必须在所述产品放置或者包裹在所述包装中之前进行灭菌。这些产品的例子有食物产品和药物，尤其是液体药物。
已知可通过将离子化辐射束，例如电子束或伽马射线束照向所述包装材料对用于这些产品的包装或包装材料进行灭菌。这例如在WO02/072157，US3,780,308和US4,035,981之中得以描述。然而，这样的离子化辐射可引起所述包装材料中的化学反应。这可导致对蛋白质有反应性的化合物或物质的形成。因此，如果在所述灭菌后立即将所述产品放置在所述包装中，这些化合物或物质可与在所述产品中存在的蛋白质反应，由此引起不希望的产品的变化。在所述产品是食物产品的情况下，这样的变化可导致所述产品的味道以令人不悦的方式变化。在所述产品是药物的情况下，所述反应性化合物或物质可导致所述药物的活性成分的变化，这将导致所述药物的药效的变化，在其可能的变化方式中所述药物的药效将变得未知，甚至可从一种效果(package)变为另一种效果。这是非常不希望出现的。
当所述包装材料为聚合物材料或者包括聚合物材料时，上述情形尤其成为问题。在此情况下，使用离子化辐射的所述材料的辐射可导致所述聚合物的碳-碳键和/或碳-氢键断裂，和/或其将导致聚合物片段(例如包括3～6个碳原子)从原始聚合物链上脱落。结果可能是形成可潜在地从所述经照射的包装材料中迁移进入在所述包装材料中保存的产品或物质中的自由基或者更小分子，和/或形成包括烃类和氧的化合物，例如醛、酮、醇或羧酸。所有以上提到的化合物或物质都是对蛋白质非常有反应性的。此外，一旦它们在所述聚合物材料中形成，即存在它们迁移入在所述包装中装有的产物中，并从而与所述产物中的蛋白质反应，导致上述不利效果的风险。
解决该问题的一条途径是允许在所述包装材料的照射和将所述产品放置或包裹在所述包装中之间经过一段时间。所经历的时间应当足以确保不利的化合物或物质自发地与例如环境空气分子反应，或者从所述包装材料中蒸发而出。这样的过程例如在WO 02/072157中得以描述，其公开了制造无菌预填充针管管体的方法。所述针管管体经离子化辐射束进行灭菌并转移至无菌环境，在所述针管管体转移至所述无菌环境时其保持在无菌条件下。当所述针管管体在所述无菌环境中时提供流体物质并导入所述针管管体。在所述照射后五天之内将所述针管管体充满，但优选为在大约15分钟之后将其充满。
不利的是，在所述包装材料的照射和将所述产品放置在所述包装之间必须经过一段时间，这是因为这将增加总处理时间。具体而言，这增加了所述包装在无菌环境中的保留时间。这将在可供使用的保存空间方面对无菌环境提出要求。此外，所述无菌环境需要紧贴所述照射站放置，或者从所述照射站至所述无菌环境的运输必须非常小心地进行并且处于严格的无菌条件下。否则，存在风险使得所述无菌包装材料在所述产品放置在所述包装和密封所述包装之前受到污染。这将导致风险使得所述产品实际上并没有放置在无菌包装中，且所述产品也因此被污染，可能给用户带来健康风险。
WO 2004/110869公开了对用于网的电子束照射的设备进行通风的方法和设备。在所述网移动通过照射室的时候进行所述网的照射。当所述网在被照射时，在所述照射室中以与所述网的移动方向相反的方向形成气流。因此，在包围所述网的空气中形成的臭氧被带走。在WO2004/110869中公开的方法和设备并未解决上述问题，这是由于所述气流对在照射中在所述包装材料中形成的蛋白质反应性物质或化合物没有效果，或者仅有非常有限的效果。此外，在所述照射中，所述气流沿所述网流动，在所述照射过程末期形成的蛋白质反应性物质或化合物将不会受到所述气流的影响。
JP 11084100公开了用于对物体进行灭菌的设备。所述物体移动通过照射站，然后进入无菌室容器以防止所述物体在照射后被再次污染。所述无菌室容器的表面通过加热的方式灭菌。为了通过以加热的方式对所述无菌室容器的表面灭菌，在所述无菌室容器中必须提供相对较高的温度，诸如高于300℃，在JP 11084100中公开的设备将因此不适用于对由聚合物制成的包装材料进行灭菌。
适用于保存诸如药物等液体溶液或悬浮液的包装和包装材料在WO2005/000580和WO 2005/061222中公开，在此以引用的方式引入。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供对含蛋白质产品的包装材料或包装进行灭菌的方法，其中，与现有技术相比，在照射步骤和将所述产品放置在所述包装之间所必须经过的时间缩短，而确保最大限度地防止所述产品的降解。
本发明的另一目的是提供对含蛋白质产品的包装材料或包装进行灭菌的方法，其中，与现有技术方法相比，可降低对保存设备的要求，尤其是在可供保存的空间和无菌度方面。
本发明的再一个目的是提供对含蛋白质产品的包装材料或包装进行灭菌的方法，所述方法适用于由聚合物材料制成的包装材料。
本发明涉及对用于在物质的包装中使用的包装材料灭菌的方法，所述方法包括步骤：
-用离子化辐射照射所述聚合物包装材料，
-随后按如下方式处理所述聚合物包装材料，即在所述照射步骤中在所述包装材料中形成的，对将在所述包装材料中保存的物质具有潜在破坏性的蛋白质反应性物质或化合物至少部分地被移除或者相对于蛋白质失去活性。
所述物质可以例如是含有蛋白质的产品或药物。代表性药物包括为(分散)或液体形式的诸如肽、蛋白质和荷尔蒙、生物衍生或活性剂、荷尔蒙类和基因类试剂、营养制剂和其他物质等的药物。
根据本发明的第一方面，通过提供用于对在含蛋白质产品的包装中使用的包装材料进行灭菌的方法而实现以上目的和其他目的，所述方法包括步骤：
-用离子化辐射照射所述包装材料，
-随后使在所述照射步骤中在所述包装材料中形成的蛋白质反应性物质或化合物从所述包装材料中加速扩散。
根据本发明的第二方面，通过提供用于对在含蛋白质产品的包装中使用的包装材料进行灭菌的设备而实现以上目的和其他目的，所述设备包括：
-包括向所述包装材料发射粒子辐射的装置的照射站，
-包括按如下方式处理经照射的包装材料的装置的处理站，在所述方式中在照射中在所述包装材料中形成的蛋白质反应性物质或化合物的扩散得以加速，以及
-至少在所述照射站和所述处理站之间传送所述包装材料的装置。
在本文中术语“包装材料”应当解释为意指适用于在制造包装时使用的材料。这样的包装可以例如是容器、盒子、小瓶、小罐、筒、袋子、容器或盒子的盖子等。在本文中，至少部分由所述经灭菌的包装材料形成的包装适用于保存含有蛋白质的产品。以下将对此进行详细解释。
在本文中术语“含有蛋白质的产品”应当解释为意指其中蛋白质形成重要部分的产品。这样的产品可以例如是食物产品或药物。所述药物可以是例如药片的固体，例如为可注射药物的液体，例如可吸入药物的气体。如上所述，如果这些产品与蛋白质反应性物质或化合物相接触，可出现不期望见到的变化，因此重要的是这些产品的包装，或者至少可能与所述产品进行接触的这部分包装至少是不含有蛋白质反应性物质或化合物。
如上所述，用离子化辐射照射所述包装材料将对所述包装材料灭菌。因此，所述包装材料的实际灭菌发生在所述照射步骤。通过将离子化辐射束照向所述包装材料可有利地发生所述照射。
在本文中，术语“蛋白质反应性物质或化合物”应当广泛地解释为意指可能与蛋白质发生化学反应的物质或化合物。蛋白质反应性物质或化合物的例子是自由基、例如3～6个碳原子的碳链、诸如醛等挥发物。醛尤其是问题，这是因为它们对蛋白质非常具有反应性。因此，即使小浓度的醛也基本可引起保存在所述包装中的产品的降解，因此非常希望能从所述包装材料中除去醛或者使之相对于蛋白质失去活性。
在所述照射步骤中，在所述包装材料中可形成蛋白质反应性物质或化合物，这是因为所述离子化辐射与所述包装材料反应，从而导致例如碳碳键或碳氢键锻炼，从而形成所述反应性物质或化合物。所述蛋白质反应性物质或化合物可在所述包装材料的表面区域和/或块体内区域形成。
存在表面区域的所述物质或化合物自然非常可能与随后保存在由所述包装材料形成的包装中的产品相接触，因此非常重要的是移除这些物质和化合物，或者使之相对于蛋白质失去活性。如上所述，一旦所述蛋白质反应性物质或化合物与所述产品相接触，它们可扩散进入所述产品，与所述产品中的蛋白质反应并因此破坏所述产品。
形成在块体内区域的所述物质或化合物也可相对“自由地移动”，或者它们可“固定”在所述块体内。在它们“自由地移动”的情况下，存在着扩散至表面区域的风险，如上所述，在表面区域它们可与所述产品相接触并对之进行破坏。因此重要的是移除这类物质或化合物或者使其相对于蛋白质失去活性。在所述物质或化合物“固定”在所述块体内区域的情况下，它们与保存在所述包装中的产品相接触的风险非常小，这是因为所述产品不可能进入所述包装材料的块体区域，并且所述化合物或物质不可能离开所述块体区域。因此在大多数情况下，将这类物质或化合物除去或者使其相对于蛋白质失去活性是不太重要的。
用于传输所述包装材料的装置可以是或者包括一个或多个传送带、传送辊、传送道、传送推动器和/或其他适合类型的传输装置。
在所述照射步骤之后，进行使在所述照射步骤中在所述包装材料中形成的蛋白质反应性物质或化合物从所述包装材料中扩散而出的步骤。因此，在所述照射步骤中在所述包装材料中形成的蛋白质反应性物质或化合物可至少部分地被除去或者相对于蛋白质失去活性。此外，通过加速所述扩散，相比如果仅仅等待所述物质或化合物由其自身扩散而出所述包装材料的情况而言，这将在更短的时间内完成。优选的是，至少应当除去存在将与保存在所述包装中的产品相接触的风险的所述物质或化合物。作为替代方案，可以例如通过将所述物质或化合物从所述包装材料中蒸发而出从而除去物质或化合物。作为另一种替代方案，可以例如通过使所述物质或化合物与其他化合物反应从而以使其不再具有蛋白质反应性的方式化学地改变所述物质或化合物，由此使所述物质或化合物相对于蛋白质失去活性。
当如上所述处理所述包装材料时，确保了防止在所述照射步骤中在所述包装材料中形成的蛋白质反应性物质或化合物与随后保存在所述包装中的产品中的蛋白质反应。此外，这是在可控和谨慎的方式中得以确保的，因此避免了等待所述物质或化合物自发地消失或反应。因此，不再需要长时间的保存在无菌环境中。这是非常有利的。
此外，由于在所述照射步骤之后进行加速扩散的步骤，这能确保在所述照射步骤中在所述包装材料中形成的所有蛋白质反应性物质或化合物，包括在所述照射步骤的末期形成的所述物质或化合物的扩散被加速。这也是有利的。
可以使用电子束进行所述照射步骤，即所述离子化辐射可以为照向所述包装材料的电子束的形式。在该情况下，可以使用大约为180keV和3.6mA的电子束，并且所述包装材料可以以大约每分钟7～10m的速度拉过所述电子束。通过改变所述包装材料被拉过所述电子束的速度可以改变所施加的辐射剂量。所施加的剂量可以优选在15kGy～100kGy之间。
作为另外一种选择，所述离子化辐射可以为电磁辐射的形式，诸如为电磁辐射束的形式，诸如伽马射线束或紫外(UV)光束。
因此，发射离子化辐射束的装置可包括电子束发生器、伽马射线产生器或UV产生器。
加速扩散的步骤可以如下方式进行，即加速在所述包装材料表面区域形成的蛋白质反应性物质或化合物的扩散。如上所述，存在着在所述包装材料的表面区域形成的蛋白质反应性物质或化合物与保存在所述包装中的蛋白质相反应的高风险，因此非常重要的是除去这些物质或化合物或使其相对于蛋白质失去活性。在所述包装材料的块体区域中没有形成蛋白质反应性物质或化合物的情况下，或者在所述块体区域中形成的物质或化合物是“固定”的情况下，这甚至足以加速形成在表面区域的物质或化合物的扩散，从而确保含有蛋白质的产品能安全地保存在所述包装中。然而，所述方法可进一步包括加速在所述包装材料的块体区域形成的蛋白质反应性物质或化合物扩散的步骤。
所述加速扩散的步骤可包括加热步骤，将所述经照射的包装材料加热至例如不超过200℃的温度，诸如不超过175℃的温度，诸如不超过125℃的温度，诸如在40℃～95℃之间的温度，诸如在50℃～70℃之间的温度。因此，所述处理装置可包括用于加热所述包装材料的装置。在所有情况下，所述温度不应当超过所述包装材料超过该温度则将被破坏的温度。因此，对于一些聚合物材料，例如聚乙烯，所述温度应当优选为不超过90℃，这是因为聚乙烯通常在该温度开始熔化。对于其他类型的聚合物，例如聚丙烯，所允许的温度可稍微偏高，例如高至大约165℃，或者甚至更高。一些聚合物在达到大约400℃之前不会开始熔化。根据所述蛋白质反应性物质或化合物的种类和性质，加热所述包装材料可有不同的效果导致除了加速所述蛋白质反应性物质或化合物之外还使所述物质或化合物被除去或者相对于蛋白质失去活性。例如，所述加热可导致所述物质或化合物的化学变化，例如通过氧化所述物质或化合物，或者可导致所述物质或化合物从所述包装材料中蒸发而出。化学反应和蒸发也可以同时发生。然而，通过加热所述包装材料，这些处理更快地并且以更可控的方式进行，因此所期望的结果更快地和更可靠地实现。
本发明的发明人已发现在照射后加热所述包装材料实际上防止了潜在破坏性物质或化合物进入随后保存在所述包装材料中的产品。因此，分析在经照射的包装材料中保存的水样品中这些化合物或物质的存在。一些样品保存在照射后进行加热的包装材料中，一些样品保存在未经过加热的包装材料中。结果保存在未经加热的包装材料中的所述水样品中，存在潜在破坏性化合物或物质。这些化合物或物质在保存在经过加热的包装材料中的所述水样品中不存在。
所述加热在特定时间，例如在5s～300s的范围内进行。
可采用由IR源提供的红外辐射进行所述加热步骤。在此情况下，可有利地通过施加2次3～5s的900W进行所述加热步骤。作为另外一种选择，可通过指向所述包装材料的加热枪的方式进行所述加热。
作为另外一种选择，才采用烘箱进行所述加热步骤。在此情况下，所述包装材料可有利地放置在烘箱中一定时间，例如通过传送所述包装材料经过所述烘箱，或者通过手动地或自动地将所述包装材料放置在所述烘箱中，防止一段时间，然后再次手动地或自动地将其从烘箱中取出。
作为另外一种选择，可以通过将热空气流施加到所述包装材料进行所述加热步骤。
替代性地或附加性地，所述加热扩散步骤可包括将所述包装材料置于真空中，例如通过将所述包装材料放置在真空下，即将所述包装材料放置在相对较低压力下。在此情况下，所述低压将导致所述蛋白质反应性物质或化合物从所述包装材料中扩散至环境中，结果，它们在所述包装材料从所述真空中取出时不再存在。因此，所述真空增强和加速了自然蒸发过程，因此不再需要等待所述物质或化合物自发地蒸发。
在一个实施方式中，可基本在所述照射步骤后立即进行所述加速扩散步骤，例如在所述照射步骤后5分钟之内，优选为在所述照射步骤后2分钟之内，更优选为在所述照射步骤后30秒之内，最优选为在所述照射步骤后数秒之内。在此情况下，由进行所述包装材料的灭菌直到所述包装准备好接收需要保存的产品之间的时间得以缩短。因此，在所述产品放到所述包装中之前所述包装材料受污染的风险也得以减小。此外，在无菌条件下进行保存的需要也得以减小。这是非常有利的，尤其是在所需要保存的产品是药物时，这是因为在此情况下，避免污染是非常重要的。
所述方法进一步包括形成包装的步骤，所述包装材料的至少一部分是由所述包装材料制成。所述包装可全部由所述包装材料构成，或者所述包装仅有一部分例如盖子或封口由所述包装材料构成。形成包装的步骤可有利地或者在所述照射步骤之前或者在处理步骤之后进行。在所述照射步骤之前进行的情况下，则是所述包装进行照射和扩散的加速，因此所述包装将在所述加速扩散步骤完成之后准备好接收产品。这是有利的，因为由此可缩短由所述包装的灭菌至所述产品放置在所述包装中并且密封所述包装所经过的时间，污染的风险也由此减小。
所述包装材料可以是箔片，并且所述形成包装的步骤包括将两层箔层相焊接，从而形成容器。所述两层箔层可以来自不同的箔层。作为另外一种选择，一片箔层可折叠并焊接，从而形成所述容器。
因此，产品可保存在所述包装中。在此情况下，所述方法优选为进一步包括密封所述包装的步骤，从而避免所述产品的污染。
在所述加速扩散步骤之后进行形成包装的步骤的情况下，所述包装由经过灭菌和处理的包装材料形成。这在仅有部分包装例如盖子、覆盖箔、帽盖或密封件是由所述包装材料制成的情况下，是特别有利的。在此情况下，例如在密封过程中，所述经过灭菌和处理的包装材料可附加到其中装有产品的所述包装的其余部分上。
所述方法步骤可有利地形成一线式过程。根据该实施方式，所述处理步骤至少是基本相互紧随进行的。因此，由所述照射步骤直至所述准备好的装有产品的包装离开所述处理设备所经历的时间被缩短，因此提供了有效过程，其具有较低的产品污染风险和较低的在无菌条件下进行保存的需求。这降低了制造成本。
优选为，所述包装材料可以是聚合物材料，例如膜材料。所使用的聚合物或膜材料可以是聚乙烯(此处称为PE)、聚丙烯(此处称为PP)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(此处称为PET)和/或聚氯三氟乙烯(此处称为PCTFE)的聚合物，并且这些聚合物可以单独使用或组合使用。
所述膜材料应当优选为在灭菌后满足以下部分或全部要求：1)所述材料必须是透明的；2)所述材料必须提供良好的防水屏障；3)所述材料必须提供良好的防气(例如氧气和二氧化碳)屏障；4)所述材料必须提供良好的耐防腐剂(例如苯酚和间甲酚)屏障；5)所述材料必须提供良好的防臭(例如防腐剂)屏障；6)所述材料必须能耐环境压力破裂(例如油、香水)；7)所述材料必须能耐柔性破裂；8)所述材料必须具有良好的密封性质(例如通过焊接)；9)所述材料在灭菌后，在处理或保存中必须不能分层；和10)所述材料在保存和使用中必须不能明显松弛。
作为另外一种选择，也可以使用其他材料，诸如玻璃。
根据一个实施方式，所述方法的步骤可在无菌环境中进行。因此污染的风险更进一步降低。然而，由于所述完整的过程可如上所述相对快速的进行，因此所述无菌环境的总体积可如上所述而减小。
根据本发明的第三方面，通过提供处理含有蛋白质反应性物质或化合物的方法而满足上述目的和其他目的，所述方法包括使所述蛋白质反应性物质或化合物从所述材料中加速扩散。
因此，本发明的第三方面涉及加速蛋白质反应性物质或化合物扩散的方法，而不管这些物质或化合物的来源。
根据本发明的第四方面，通过提供用于对在含蛋白质产品的包装中使用的包装材料进行灭菌的方法而满足上述目的和其他目的，所述方法包括步骤：
-用离子化辐射照射所述聚合物包装材料，
-随后按如下方式处理所述聚合物包装材料，即在所述照射步骤中在所述包装材料中形成的蛋白质反应性物质或化合物至少部分地被移除或者相对于蛋白质失去活性，
-将含有蛋白质的产品放置在由所述聚合物包装材料形成的包装中，以及
-密封其中装有含有蛋白质的产品的包装，
其中，所述处理步骤按如下方式进行，即在5℃，在所述包装中保存10周以后，所述含有蛋白质的产品中的杂质水平为在相似保存条件下，放置于由无菌玻璃材料制成的包装中的可比较的含有蛋白质的产品中的相应杂质水平的1.5％之内。
应当注意，本领域技术人员将容易地认识到在所述第一方面中描述的任何细节也可与所述第二、第三和第四方面相组合，在所述第二方面中描述的任何细节也可与所述第一、第三和第四方面相组合，在所述第三方面中描述的任何细节也可与所述第一、第二和第四方面相结合，以及在所述第四方面中描述的任何细节也可与所述第一、第二和第三方面相结合。
所述处理步骤按如下方式进行，即在5℃，在所述包装中保存10周以后，所述含有蛋白质的产品中的杂质水平为在相似保存条件下，放置于由无菌玻璃材料制成的包装中的可比较的含有蛋白质的产品中的相应杂质水平的1.5％之内。当采用离子化辐射对玻璃材料灭菌时，通常不会形成蛋白质反应性物质或化合物，因此在照射后立即将含有蛋白质的产品放置在由玻璃材料制成的包装中是安全的。因此，对于在其中放置有含有蛋白质的产品的包装材料中的杂质水平，在玻璃材料中的保存可用作参考。然而，与聚合物材料相比，玻璃材料具有一些缺点。例如，它们并不柔软并且它们易碎。
优选为，所述处理步骤按如下方式进行，即在5℃，在所述包装中保存2年以后，所述含有蛋白质的产品中的杂质水平为在相似保存条件下，放置于由无菌玻璃材料制成的包装中的可比较的含有蛋白质的产品中的相应杂质水平的1.5％之内，优选为在0.5～1％之内。
因此，根据本发明的第四方面，在提供的包装材料中，含有蛋白质的产品将如同保存在玻璃材料中的相应产品一样稳定，或者几乎一样稳定，并且在同时，聚合物的优点诸如柔软性、鲁棒性等仍保持。这是非常有利的。
通过使在所述照射步骤中在所述包装材料中形成的蛋白质反应性物质或化合物从所述包装材料中加速扩散从而进行所述处理步骤。这已经参考本发明的第一和第二方面在上文中详细描述，在其中阐明的要点也可同样应用于此处。
替代性地或者附加性地，所述处理步骤可包括加热所述经照射的材料至不超过200℃的温度，诸如在40℃～95℃之间的温度。可通过将热空气流施加到所述包装材料，通过使用红外辐射或者通过使用烘箱进行所述加热步骤。这也已在上文中描述。
替代性地或附加性地，如上所述，所述处理步骤可包括将所述包装材料置于真空中。
附图说明
现在参考所附图示对本发明进行详细描述，其中，
图1是根据本发明的实施方式的灭菌系统的概略图，
图2是描述在根据本发明的各种实施方式灭菌的包装中，在37℃保存两周的胰岛素中存在的二聚物或聚合物的百分比的视图，
图3是描述与保存在玻璃包装中的参比样品相比，在根据本发明的各种实施方式灭菌的包装中，在37℃保存一周的胰岛素中存在的二聚物或聚合物的百分比的视图，
图4是描述与保存在玻璃包装中的参比样品相比，在根据本发明的各种实施方式灭菌的包装中，在37℃保存一周的胰岛素中存在的其他相关降解产物的百分比的视图，以及
图5～9是描述在以下实施例中进行的测试的视图和表格。
具体实施方式
图1是根据本发明的实施方式的灭菌系统1的概略图。所述灭菌系统1包括照射站2、加热站3和装填站4。
聚合物膜5传送通过所述照射站2。由此用电子束(例如180keV、35kGy电子束)照射所述膜5。然后将所述膜5传送至所述加热站3，在此处将其进行加热。所述加热可以通过任意适合的方式进行，诸如使用IR源、加热枪或烘箱，所述加热的时间和温度可经过适当的选择。所述膜5的加热可具有以下效果，即优选为通过使所述物质或化合物从所述膜中加速扩散，在所述照射步骤中形成的任何不利的蛋白质反应性物质或化合物被除去或者相对于蛋白质失去活性。
在所述加热后，立即将膜5形成为容器，所述容器被传送至所述装填站4。在所述装填站4，诸如胰岛素等药物被装填到所述容器中，并密封所述容器以保存所述药物。
由于在照射时在所述聚合物膜5中形成的蛋白质反应性物质或化合物在所述加热时被除去或者相对于蛋白质失去活性，在所述装填站4中装入所述容器的药物的降解被认为是降低了。因此，由于在所述药物和在所述包装材料中的不利物质或化合物之间的反应，从而提供了其中保存在所述包装中的药物的降解减少或者甚至消失的无菌包装。
图2是描述在根据本发明的各种实施方式灭菌的包装中，在37℃保存两周的胰岛素中存在的二聚物或聚合物的百分比的视图。所述包装可有利地通过了在图1中显示的灭菌系统1。所述加热时间以及加热所述包装材料的方式是各种各样的，正如图2的图例所示。因此，分布采用加热枪和烘箱进行加热。所述照射步骤分别在氮气环境和在空气中进行。此外，准备了两个参比样品，一个位于未经加热的聚合物包装中，一个位于传统玻璃安瓿瓶(“在玻璃瓶中的参比”)中——由于玻璃不被认为含有蛋白质反应性物质或化合物，后一个参比样品被认为是代表了其中不存在蛋白质反应性物质或化合物的理想状况。
在所述装填站4，胰岛素被装入所述容器。在密封后，所述容器在37℃保存两周。然后对所述容器的内容物进行分析和对比。在图2所描述的情况下，通过检测在所述胰岛素中存在的二聚体和聚合物的百分比，即在每个容器中存在的来自胰岛素的蛋白质二聚体和聚合物的百分比完成所述分析。这些二聚体和聚合物代表了一类重要的降解产物，即二聚体和聚合物的大百分比指示了所述胰岛素的蛋白质的较大降解。
对比在图2中显示的结果，明显的是所述加热时间越长，在所述胰岛素中的二聚体和聚合物的百分比越小，指示了在对所述包装加热时，所述胰岛素的降解降低。这在将来自加热样品的结果与在未经加热的包装中的样品的结果相比时是尤其显而易见的。并且似乎相比在空气中进行所述辐射，采用氮气将改善结果。
应当注意到，在正常情况下，所述装有胰岛素的容器将保持在大约5℃，而不是37℃。与图2所描述的研究相比，这些保存条件将减少所述胰岛素的降解。因此，在图2中描述的研究可被认为是在“加速条件”下进行。然而，所述结论，即如果在所述胰岛素装入所述容器前加热所述经照射的包装材料则将减少降解，在正常保存条件下也是相同的，甚至所述降解将会更慢一些。
图3是描述与保存在玻璃包装中的参比样品相比，在根据本发明的各种实施方式灭菌的包装中，在37℃保存一周的胰岛素中存在的二聚物或聚合物的百分比的视图。在图3中描述的研究与在图2中描述的研究非常相似。然而，在此情况下，在加热期间，所施加的温度如同图例所述而变化，并且在37℃保存一周后进行分析。此外，在绘制所述结果前，从所述分析结果中减去了在所述玻璃包装中保存的参比样品中的二聚体和聚合物的百分比。
由图3所示显而易见的是相比加热至60℃的容器，加热至90℃的容器含有较小百分比的二聚体和聚合物。因此，优选较高的温度。然而，必须牢记的是所述温度不应当过高而导致所述包装材料例如由于熔化而被破坏。此外，正如在图2所描述的研究中也得出的结论一样，优选更长的加热时间。最后，似乎通过IR(红外)加热提供的加热是非常有效的。因此，在相对短的加热时间，大约10秒之后，在所述样品中存在的二聚体和聚合物的百分比几乎与在玻璃安瓿瓶中的参比样品的情况一样低。因此，似乎通过IR源的方式提供加热是非常有利的。
图4是描述与保存在玻璃包装中的参比样品相比，在根据本发明的各种实施方式灭菌的包装中，在37℃保存一周的胰岛素中存在的其他相关降解产物的百分比的视图。因此，在图4中描述的研究与在图3中描述的研究非常相似。然而，在此情况下，通过检测其他相关的降解产物而不是二聚体和聚合物进行所述分析。该参数在考虑胰岛素的总降解时也是非常重要的。然而，结论与在图3中描述的结果相同。优选较高的温度和较长的加热时间，并且使用IR加热源是非常有效的。
实施例
由保存在经照射的聚合物包装中的胰岛素进行研究以评价在胰岛素装填之前，在照射之后的膜的时间和温度的作用。
通过评价人胰岛素类似物U100对上述参数的作用进行分析。
根据所述结论，可以总结出在照射和胰岛素/膜接触之间的时间对人胰岛素类似物U100的化学稳定性有影响，当在照射和进行装填之间对膜进行加热时，所述人胰岛素类似物的化学稳定性将被提高至与如同保存在玻璃小瓶中相同的水平，并且胰岛素稳定性得以明显提高所需的加热时间长于30～60秒。
对于柔性容器的制造，装填生产线的设计是为减少胰岛素装填前的膜污染机会而进行优化的。因此，在照射和胰岛素装填之间的时间设计为保持为最短。所述生产线速度设计为3m/分钟，结果，在照射和胰岛素装填间的时间将少于2～3分钟。
在先前的几个研究中，已观察到所述膜在照射时脱色。所述脱色在室温下20～30分钟后消失。由此观察，很容易地得出结论，在进行照射时和紧接照射在膜中发生了化学变化。
在较早的研究中，实际保持照射和装填生产间的时间是不可能的。通过使用手持焊接设备，开发了在照射后非常短的时间里进行装填的方法。
开始进行上述研究以评价相比于照射和装填间时间的胰岛素稳定性。此外，在填充前所述膜的热处理的作用也得以评价。
在该实施例中描述的研究的目的是评价在胰岛素装填前，但在照射后膜的时间和温度的作用。通过评价人胰岛素类似物U100对上述参数的作用进行分析。表1显示了膜测试和测试介质。
| 研究 | 膜 | 人胰岛素类似物U100批次 |
| 1 | 1 | 批次1 |
| 2 | 1 | 批次2 |
| 3 | 2 | 批次2 |
| 4 | 3 | 批次3 |
| 5 | 3 | 批次3 |
表1
所述膜是可比的。相类似，所述胰岛素批次是可比的。
膜经过照射并与人胰岛素类似物相接触。以下参数是可控的：
-照射剂量
-照射和装填间的时间
-在照射和装填间的时间间隔里膜的温度
在研究1中，所述膜被切割为片并浸入人胰岛素类似物U100中。在研究2、3、4和5中，所述膜在装填前被焊接为容器。在所有情况下，在照射和胰岛素/膜接触间的时间间隔是收到控制的并被记录。
人胰岛素类似物U100被放置在37℃，在12周的周期里进行取样。得到的结果如下所述。
在此处所描述的研究中获得的数据中，对相关杂质观察到的趋势对于高分子量蛋白质(HMWP)也是成立的。
在由本发明的发明人进行的研究中所得的稳定性数据中，在容器和参比小瓶中保存的人胰岛素类似物U100之间，在B28isoAsp和脱酰胺水平上没有差别。
该实施例仅仅覆盖保存在37℃的胰岛素的稳定性数据。在研究2和3中，容器也放置在5℃保存。
在研究1，膜片在照射后进入人胰岛素类似物。照射和浸入间的时间可变。
由图5，观察到在照射和胰岛素/膜接触之间的放置时间似乎对化学稳定性有影响。在样品：1.5分钟和8分钟之间没有观察到差异。样品：60分钟和12分钟相比其他样品具有不同的化学稳定性。由该研究说的的测试数据表明已发生水从样品12分钟、60分钟和8分钟中蒸发而出。这可以解释所获得的稳定性数据的正确性。
在研究2和3中，所述膜在照射后尽可能快地转变为容器。为估计所述时间作用，在照射和胰岛素/膜接触间的时间在1小时和最短实际可能时间(1/2～2分钟)之间变化。
由图6、7，可观察到在照射和装填间的时间的确对化学稳定性有影响。
在研究3中，采用了不同的剂量。观察到所述人胰岛素类似物的化学稳定性并照射剂量不是非常敏感。
不考虑图5中的数据，从图6、7观察到在37℃下12周之后，紧接着照射在容器中装填的和玻璃参比的相对杂质水平之间的差异约为2～2.5％。对于在装填前能放置60分钟的容器而言，所述差异为1～1.5％。
在研究4和5中，在照射和装填之间的膜的温度是可变的。
表2显示了关于研究4的数据。更具体而言，所述表格显示了在含有人胰岛素类似物U100的容器中相对杂质的水平。样品保存在37℃。在所有加热过程中温度大约为60℃。
| 测试编号 | 处理 | 剂量 | 时间＝0 | 2周 | 6周 | 12周 |
| 1 | 30秒加热枪 | 35kGy(高剂量侧) | 0.7 | 2.9 | 5.1 | 8.3 |
| 2 | 120秒加热枪 | 35kGy(高剂量侧) | 0.7 | 2.1 | 4.4 | 7.8 |
| 3 | 60秒加热器 | 35kGy(高剂量侧) | 0.8 | 2.5 | 5.2 | 8.4 |
| 4 | 5分钟加热器 | 35kGy(高剂量侧) | 0.8 | 2.3 | 4.4 | 8.0 |
| 5 | 30秒加热枪 | 60kGy(高剂量侧) | 0.9 | 3.0 | 5.7 | 9.1 |
| 6 | 120秒加热枪 | 60kGy(高剂量侧) | 0.9 | 2.8 | 4.7 | 8.2 |
| 6A | 120秒加热枪 | 60kGy(高剂量侧) | 0.8 | 2.3 | 4.8 | 8.2 |
| 7 | 5分钟加热器 | 60kGy(高剂量侧) | 0.8 | 2.1 | 4.7 | 8.3 |
| 8 | 30秒加热枪 | 60kGy(低剂量侧) | 0.9 | 2.6 | 4.9 | 8.5 |
| 9 | 120秒加热枪 | 60kGy(低剂量侧) | 0.8 | 2.4 | 4.7 | 7.9 |
| 10 | 5分钟加热器 | 60kGy(低剂量侧) | 0.8 | 2.3 | 4.9 | 8.6 |
| 11 | 35kGy(高剂量侧) | 1.1 | 3.0 | 5.6 | 9.5 | |
| 12 | 60kGy(高剂量侧) | 1.0 | 3.3 | 5.8 | 9.2 | |
| 13 | 60kGy(低剂量侧) | 0.9 | 2.7 | 5.5 | 8.8 | |
| 14 | 照射至装填间60分钟 | 60kGy(高剂量侧) | 0.8 | 2.5 | 5.4 | 9.0 |
| 15 | 在所述膜移出所述机器时用加热枪 | 60kGy(低剂量侧) | 0.8 | 2.6 | 5.1 | 8.5 |
| 16 | 照射至装填间5分钟 | 60kGy(高剂量侧) | 1.0 | 3.0 | 9.2 | |
| 17 | 0kGy | 0.7 | 1.8 | 4.0 | 7.2 | |
| 18 | 30秒加热枪 | 35kGy-N2(高剂量侧) | 0.9 | 2.6 | 5.0 | 8.9 |
| 19 | 120秒加热枪 | 35kGy-N2(高剂量侧) | 0.8 | 2.4 | 4.9 | 9.0 |
| 20 | 60秒加热器 | 35kGy-N2(高剂量侧) | 0.7 | 2.8 | 5.2 | 8.6 |
| 21 | 5分钟加热器 | 35kGy-N2(高剂量侧) | 0.7 | 2.3 | 4.1 | 7.5 |
| 参比 | 0.7 | 1.9 | 3.9 | 7.1 |
表2
由表2，可观察到在样品11、12、13、14和16中，相关杂质的水平比玻璃参比高大约2％。这些样品未经过任何热处理。没有观察到样品14和(11、12、13和16)之间的差异。
通常而言，膜的加热改进了化学稳定性。
在研究5中施加了更高的温度：
当在膜加热过程中温度升高至90℃，获得提高的化学稳定性。由图8可知依然存在时间依赖性，但通常在热处理膜和玻璃参比之间的差异非常有限。向一个膜样品中加入抗氧化剂，但没有观察到对化学稳定性的正效果。
在一些样品中的较高蒸发包括了图5中的稳定性数据(研究1)。此外，该研究作为浸入研究进行的。在所进行的浸入研究中，液相气相之比为约50％。这意味着相比在封闭的膜容器中，来自所述经照射的膜样品的挥发性成分能更高程度地进入所述气相。
在研究2和3中，所述稳定性数据基于具有最少量空气的容器。来自图6和7的数据指示了人胰岛素类似物的稳定性取决于照射和胰岛素装填间的时间。
在照射后加热所述膜对化学稳定性有明显的正效果(表1和图8)。在90℃加热2.5～5分钟确保了与玻璃参比相似的稳定性(图8)。
在上述加热过程中，在所述膜的周围测量温度。在所述加热处理中没有测量实际的膜温度，但通常假设在短时间处理中所述膜温度与周围温度并不相同(相对较低的对流热交换)。表3显示了处理的对比。通过在12周的容器和玻璃之间的相对杂质数据相减计算得到玻璃和容器间的差异。
| 研究 | 处理 | 热处理 | 12周，玻璃和容器间的差异 |
| 2 | 快速装填，剂量：60kGy | 无 | 2.5％ |
| 3 | 快速装填，剂量：50kGy | 无 | 2.2％ |
| 4 | 快速装填，剂量：60kGy | 无 | 2.1％ |
| 4 | 快速装填，剂量：35kGy | 无 | 2.4％ |
| 5 | 快速装填，剂量：35kGy | 无 | 0.9％ |
| 4 | 在室温60分钟，剂量：60kGy | 无 | 1.9％ |
| 3 | 在室温60分钟，剂量：50kGy | 无 | 1.5％ |
| 4 | 在60℃5分钟，剂量：60kGy | 有 | 1.2％ |
| 4 | 在60℃5分钟，剂量：35kGy | 有 | 0.9％ |
| 5 | 在90℃5分钟，剂量：35kGy | 有 | -0.4％(**) |
| 5 | 在90℃2.5分钟，剂量：35kGy | 有 | -0.3％(**) |
表3
在研究5中进行的两个测试，所述容器表现的比相应的在玻璃材料中的测试更好。
由表3，观察到所有在照射后装填的容器都通常导致更高水平的降解。研究5的快速装填样品表现的比其他快速装填样品更好。这表明在照射后立即装填不仅造成更高的降解水平，而且造成样品间更大的差异。
在室温1小时改善了稳定性，但在60℃加热，尤其是在90℃加热将稳定性提高至与保存在玻璃小瓶中相同的水平。
在所述容器的内层和外层中的材料是低密度聚乙烯(LDPE)。已广泛已知LDPE在达到晶体熔点时会软化。LDPE的晶体熔点在110℃～120℃之间，由此原因，加热所述膜至90℃将导致膜软化并降低机械强度。
当在所述生产线上选择最终热处理时，所述热处理温度需要在胰岛素稳定性和膜的机械性质之间取得良好平衡。
图9显示了在5℃保存的相应保存数据。
Claims (28)
1.用于对在含蛋白质产品的包装中使用的包装材料进行灭菌的方法，所述方法包括步骤：
-用离子化辐射照射所述包装材料，
-随后使在所述照射步骤中在所述包装材料中形成的蛋白质反应性物质或化合物从所述包装材料中加速扩散。
2.如权利要求1所述的方法，其中，采用电子束进行所述照射步骤。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述加速扩散的方法按如下方式进行，即加速在所述包装材料表面区域形成的蛋白质反应性物质或化合物的扩散。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述加速扩散步骤包括加热所述经照射的包装材料。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述加热步骤包括加热所述经照射的材料至不超过200℃的温度。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述加热步骤包括加热所述经照射的材料至40℃～95℃之间的温度。
7.如权利要求4～6中任一项所述的方法，其中，采用红外辐射进行所述加热步骤。
8.如权利要求4～6中任一项所述的方法，其中，使用烘箱进行所述加热步骤。
9.如权利要求4～6中任一项所述的方法，其中，通过将热空气流施加到所述包装材料进行所述加热步骤。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述加速扩散步骤包括将所述包装材料置于真空中。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述加速扩散步骤几乎立即在所述照射步骤后进行。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括形成包装的方法，所述包装的至少一部分由所述包装材料制成。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述包装材料是箔片，并且其中，所述形成包装的步骤包括将两层箔层相焊接，从而形成容器。
14.如权利要求12或13所述的方法，其中，在所述包装中保存有产品。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法步骤形成一线式过程。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述包装材料是聚合物材料。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述步骤在无菌环境中进行。
18.处理含有蛋白质反应性物质或化合物的方法，所述方法包括使蛋白质反应性物质或化合物从所述材料中加速扩散的步骤。
19.用于对在含蛋白质产品的包装中使用的包装材料进行灭菌的方法，所述方法包括步骤：
-用离子化辐射照射所述聚合物包装材料，
-随后按如下方式处理所述聚合物包装材料，即在所述照射步骤中在所述包装材料中形成的蛋白质反应性物质或化合物至少部分地被移除或者相对于蛋白质失去活性，
-将含有蛋白质的产品放置在由所述聚合物包装材料形成的包装中，以及
-密封其中装有含有蛋白质的产品的包装，
其中，所述处理步骤按如下方式进行，即在5℃，在所述包装中保存10周以后，所述含有蛋白质的产品中的杂质水平为在相似保存条件下，放置于由无菌玻璃材料制成的包装中的可比较的含有蛋白质的产品中的相应杂质水平的1.5％之内。
20.如权利要求19所述的方法，其中，通过使在所述照射步骤中在所述包装材料中形成的蛋白质反应性物质或化合物从所述包装材料中加速扩散从而进行所述处理步骤。
21.如权利要求19或20所述的方法，其中，所述处理步骤包括加热所述包装材料。
22.如权利要求21所述的方法，其中，所述加热步骤包括加热所述经照射的材料至不超过200℃的温度。
23.如权利要求22所述的方法，其中，所述加热步骤包括加热所述经照射的材料至40℃～95℃之间的温度。
24.如权利要求21～23中任一项所述的方法，其中，通过将热空气流施加到所述包装材料进行所述加热步骤。
25.如权利要求19～24中任一项所述的方法，其中，所述处理步骤包括将所述包装材料置于真空中。
26.用于对在含蛋白质产品的包装中使用的包装材料进行灭菌的设备，所述设备包括：
-包括向所述包装材料发射粒子辐射的装置的照射站，
-包括按如下方式处理经照射的包装材料的装置的处理站，在所述方式中在照射中在所述包装材料中形成的蛋白质反应性物质或化合物的扩散得以加速，以及
-至少在所述照射站和所述处理站之间传送所述包装材料的装置。
27.如权利要求26所述的设备，其中，所述发射离子化辐射的装置包括电子束发射器。
28.如权利要求26或27所述的设备，其中，所述处理装置包括加热所述包装材料的装置。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C04 | Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Open date: 20090325 |