CN106488904A - 酶催化的聚氧化烯酯 - Google Patents

Abstract

本发明的一个方面是包含聚氧烷基化醇或聚氧烷基化多元醇反应物与酰基供体的反应产物的聚氧化烯酯组合物，其中该酯具有大于大约85重量%的完全酰化的聚氧化烯酯、小于大约15%的部分酰化的聚氧化烯酯、小于大约5份每百万份的1,4‑二氧杂环己烷和小于大约20的酸值。本发明的另一方面是制备该聚氧化烯酯组合物的方法，其包括使聚氧烷基化醇或聚氧烷基化多元醇反应物与酰基供体反应物的反应混合物在反应器中和在酶催化剂的存在下在酯化条件下接触和回收聚氧化烯酯的步骤。

Description

酶催化的聚氧化烯酯

1．发明领域：

本发明涉及聚氧化烯酯组合物，更特别涉及乙氧基化的中间反应物（intermediatereactant）醇与酰基供体的酯化，其中聚氧化烯酯产物具有小于大约15重量%的部分酰化的聚氧化烯酯和少量的1,4-二氧杂环己烷副产物。在另一方面，本发明涉及用酰基供体使乙氧基化中间体反应物醇酯化的方法，其中聚氧化烯酯产物具有小于大约15重量%的部分酰化的聚氧化烯酯和少量的1,4-二氧杂环己烷副产物，该方法包括使反应物与酶催化剂在酯化条件下接触并回收聚氧化烯酯产物。

2．背景技术

式H(OCH₂CH₂)_n-OH的聚乙二醇或PEG（其中n等于4至900，对应于180至40000克/摩尔的平均摩尔质量）通常通过使环氧乙烷与水或多元醇聚合来制备。乙氧基化物酯，特别是PEG的酯，因其令人感兴趣的性质而用于许多领域和应用。大量的这些应用涉及聚乙二醇酯，其与生物（特别是人）的皮肤发生表面接触，或是经口服或胃肠外给药于人或动物。此类应用的实例是滴药液、注射用溶液、膳食补充剂、片剂、软膏、棒剂、栓剂或明胶胶囊中活性成分、调味剂或香料的溶剂；用于薄膜包衣片剂的包衣的增塑剂；片剂中的粘合剂；牙膏中的润湿剂；沐浴制剂、香波、润丝膏（cream rinses）、滋发剂（hair treatments）、肥皂、液体皂、美发喷剂、发胶、剃须后产品、面膜、防晒产品、霜或乳液中的保湿剂和/或调理剂；多相产品如两相沐浴制剂、两相泡沫浴或三相浴油的成分；以及滴眼液、泻药或具有抗细胞凋亡（antiapoptotic）活性的溶液中的活性成分。

醇乙氧基化物和PEG本身并不具有遗传毒性、致突变性、致癌性或致敏性，并且容易被生物降解。当乙氧基化物酯用传统化学工艺来制备时，乙氧基化的中间体暴露于热和酸性条件会导致形成致癌副产物1,4-二氧杂环己烷。痕量水平的1,4-二氧杂环己烷已引起了关于在配制的家用产品、洗衣产品和个人护理产品中乙氧基化表面活性剂的使用的关注。

能够由生产设施产生的1,4-二氧杂环己烷的量可以通过规定的特许（specifiedconcession）来加以限制。在这些情况下，对1,4-二氧杂环己烷的量的限制由此间接导致对多元醇酯（ester polyol）生产设施的生产能力的限制。作为副产物形成的1,4-二氧杂环己烷还具有降低所需产物的产率的影响，因此，如所述那样，一部分所用的二乙二醇以1,4-二氧杂环己烷的形式从反应混合物中去除而非并入所产生的酯中。

因此，存在对于具有小于大约20 ppm的1,4-二氧杂环己烷并具有完全酰化的酯组分的高摩尔产率的完全酰化的聚氧化烯酯组合物的需要。还存在对于制备完全酰化的聚氧化烯酯组合物的方法的需要。

3．发明概述

简而言之，本发明的一个方面是具有大于大约85重量%的完全酰化的聚氧化烯酯、小于大约15重量%的部分酰化的聚氧化烯酯、小于大约20份每百万份（ppm）的1,4-二氧杂环己烷和小于大约30的酸值的聚氧化烯酯。

本发明的另一方面是制备上述完全酰化的聚氧化烯酯的方法，其包括如下步骤：使聚氧烷基化醇或聚氧烷基化多元醇反应物与酰基供体反应物的反应混合物在酶催化剂的存在下在酯化条件下接触，其中所述酶催化剂具有基于反应物的总重量计大于大约0.1重量%至小于100重量%的浓度；以及回收完全酰化的聚氧化烯酯。

鉴于以下描述和附图，本发明的这些和其它目的与优点将对本领域技术人员而言变得更明显。要理解的是，本发明的构思不应被认为限于本文中公开的构造，而是由所附权利要求的范围来限定。

发明详述

根据本发明的一个方面，公开了完全酰化的聚氧化烯酯组合物，其是聚氧烷基化醇或聚氧烷基化多元醇反应物与酰基供体的反应产物，其中该酯具有大于大约85重量%的完全酰化的聚氧化烯酯、小于大约15重量%的部分酰化的聚氧化烯酯、小于大约5份每百万份的1,4-二氧杂环己烷和小于大约30的酸值。

本发明中使用的聚氧化烯酯含有至少一个酯基团和至少一个醚基团。在制备本发明的聚氧化烯酯中，该方法包括以下步骤：在反应区中，使聚氧烷基化醇或聚氧烷基化多元醇反应物与酰基供体反应物的反应混合物在酶催化剂的存在下在酯化条件下接触，其中所述酶催化剂具有基于反应物的总重量计大于大约0.1重量%至小于100重量%的浓度；和回收完全酰化的聚氧化烯酯。

聚氧化烯醇或聚氧化烯多元醇反应物具有至少一个醚基团，并且在聚氧化烯醇（通常用单羟基引发剂制备）的情况下具有至少0.8、或至少0.9或至少1的平均羟基官能度，或在聚氧化烯多元醇的情况下具有大约1.8至8、或1.8至6、或1.8至3的平均官能度。

可以使用任何聚氧烷基化醇或聚氧烷基化多元醇。聚氧化烯醇和聚氧化烯多元醇可以通过使氧化烯，如环氧乙烷或环氧丙烷或环氧丁烷，优选至少环氧乙烷，与具有至少一个活性氢的引发剂化合物在催化剂如碱化合物的存在下反应来制备。

任何合适的催化剂可用于制备聚氧化烯醇或聚氧化烯多元醇。聚氧化烯醇或聚氧化烯多元醇可以通过使用碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠或乙醇钾或异丙醇钾作为催化剂并添加至少一种具有反应性氢的引发剂分子的阴离子聚合，或通过使用路易斯酸如五氯化锑、三氟化硼醚化物等或漂白土作为催化剂由一种或多种在亚烷基基团中具有2至4个碳的氧化烯的阳离子聚合来制得。

引发剂分子具有至少一个活性氢原子，理想地具有小于500、或小于400、或小于300、或小于250、或小于200的分子量。具有羟基基团的单羟基引发剂化合物的实例包括甲醇、乙醇、2-乙基己醇和其它羰基合成醇（oxo-alcohols）；具有羟基基团的多羟基引发剂包括乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、1,10-癸二醇、二乙二醇、二丙二醇、三羟甲基丙烷、三丙二醇、四乙二醇、四丙二醇、四亚甲基二醇、1,4-环己烷-二甲醇，内酯（例如ε-己内酯）或羟基羧酸（例如ω-羟基己酸）、氢醌、间苯二酚、双酚、以及甘油的单酯；甘油、三羟甲基乙烷、N-烷基苯二胺、单-、二-和三-链烷醇胺、季戊四醇、山梨糖醇、脱水山梨糖醇、每个糖单元含有5或6个碳原子的单糖和二糖，如核糖、阿拉伯糖、环糖、木糖和来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、葡萄糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、果糖和山梨糖、麦芽糖、纤维二糖、蔗糖和乳糖，以及上述任意物质的混合物。更期望的糖类多元醇是葡萄糖、果糖和蔗糖。合适的胺引发剂材料包括脂族胺和脂环族胺及其混合物，具有至少一个伯氨基。脂族胺的具体非限制性实例包括具有1至12个、或1至6个碳原子的单胺，如甲胺、乙胺、丁胺、己胺、辛胺、癸胺和十二胺；脂族二胺，如1,2-二氨基乙烷、丙二胺、1,4-二氨基丁烷、1,6-二氨基己烷、2,2-二甲基-,3-丙二胺、2-甲基-1,5-戊二胺、2,5-二甲基-2,5-己二胺和4-氨基甲基辛烷-1,8-二胺，以及基于氨基酸的多胺，如赖氨酸甲酯、赖氨酸氨基乙酯和胱氨酸二甲酯；在环烷基基团中具有5至12个、优选5至8个碳原子的脂环族单胺，如环己胺和环辛胺，以及优选的6至13个碳原子的脂环族二胺，如环己二胺、4,4'-、4,2'-和2,2'-二氨基环己基甲烷及其混合物；6至18个碳原子的芳族单胺，如苯胺、苄胺、甲苯胺和萘胺，以及6至15个碳原子的芳族二胺，如苯二胺、萘二胺、芴二胺、二苯基二胺、蒽二胺、以及优选的2,4-和2,6-甲苯二胺和4,4'-、2,4'-和2,2'-二氨基二苯基甲烷，以及芳族多胺，如2,4,6-三氨基甲苯、多苯基-多亚甲基-多胺的混合物，以及二氨基二苯基甲烷和多苯基-多亚甲基-多胺的混合物。典型的胺引发剂包括乙二胺、丙二胺、癸二胺、4,4'-二氨基苯基甲烷、4,4'-二氨基环己基甲烷和甲苯二胺。

合适的引发剂分子还包括链烷醇胺，如乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基乙醇胺和N-乙基乙醇胺、N-甲基二乙醇胺和N-乙基二乙醇胺、和三乙醇胺加氨。

如果需要的话，引发剂分子可以是具有8-24个碳原子的脂肪醇。脂肪醇引发剂分子可以是支链或非支链的伯醇或仲醇，并且可以是饱和或不饱和或多不饱和的。如果使用支链脂肪醇的话，其可以具有长度为3个或更少个碳原子的烷基分支。脂肪醇引发剂分子的实例包括辛醇、壬醇、癸醇、十二烷醇、十四烷醇、鲸蜡醇、月桂醇、棕榈醇、硬脂醇、氢化牛脂醇及其混合物。

当使用超过一种氧化烯时，氧化烯向引发剂分子的加成可以同时或相继进行，获得嵌段、混杂（heteric）和嵌段-混杂聚氧化烯聚醚。优选的是用至少环氧乙烷、或基于反应进入聚氧化烯醇或聚氧化烯多元醇的所有氧化烯的摩尔数计至少70摩尔%的环氧乙烷、或至少80摩尔%的环氧乙烷、或至少90摩尔%的环氧乙烷、或至少95摩尔%的环氧乙烷来氧烷基化的聚醚。

聚氧化烯醇或聚氧化烯醇多元醇可以具有1至大约500个加成至引发剂分子上的各活性氢的氧化烯（oxyalkylene）单元。最终的聚氧化烯醇或聚氧化烯多元醇可以具有3至大约300个、或3至大约200个、或3至大约150个氧化烯单元，如环氧乙烷单元。

如果需要的话，聚氧化烯醇或聚氧化烯多元醇可以含有1至大约20个C₂-C₃氧化烯单元及其混合物。合意的氧化烯单元是乙二醇、丙二醇、1,3-丙二醇。混合的环氧乙烷/环氧丙烷聚氧化烯醇和聚氧化烯多元醇可以是具有末端氧乙烯基团的聚氧丙烯和聚氧乙烯的共聚物。

范围广泛的乙氧基化醇或乙氧基化多元醇中间体可以购得，如用于聚氨酯生产和聚乙二醇的那些。PEG甲基醚或PEG乙基醚是另一种常见的原材料，具有单一末端羟基基团。

聚氧化烯醇和聚氧化烯多元醇的分子量（M_n）没有特殊限制，范围可以为150至高达10,000。

为了制备聚氧化烯酯，使酰基供体与聚氧化烯醇或聚氧化烯多元醇反应。为了提高产率，酰基供体与聚氧化烯醇或聚氧化烯多元醇上的羟基基团的目标化学计量比为大约至少1:1。但是，原材料的化学计量可以改变以提供不同的产品混合物，如本领域技术人员已知的那样，导致聚氧化烯醇和聚氧化烯多元醇的羟基基团被部分和/或完全酰化。完全酰化的聚氧化烯醇或聚氧化烯多元醇分子是其中该聚氧化烯醇或聚氧化烯多元醇分子上的所有羟基基团均被酰化的分子。部分酰化的聚氧化烯醇或聚氧化烯多元醇分子是其中并非该聚氧化烯醇或聚氧化烯多元醇分子上的所有羟基基团均被酰化的分子，包括其中没有羟基基团被酰化的聚氧化烯醇或聚氧化烯多元醇分子。

合意地，本发明的组合物含有85重量%或更多、或至少87重量%或更多、或至少89重量%或更多、或至少90重量%或更多、或至少92重量%或更多、或至少94重量%或更多、或至少95重量%或更多、或至少96重量%或更多、或至少97重量%或更多、或至少98重量%或更多、或至少99重量%或更多、或至少99.5重量%或更多、或至少99.8重量%或更多的完全酰化的聚氧化烯酯。

合意地，本发明的组合物还以零的量和如果存在的话以最高15重量%或更少、或最高13重量%或更少、或最高11重量%或更少、或最高10重量%或更少、或最高9重量%或更少、或最高7重量%或更少、或最高5重量%或更少、或最高4重量%或更少、或最高3重量%或更少、或最高2重量%或更少、或最高1重量%或更少的量含有部分酰化的聚氧化烯酯。如上所述，部分酰化的聚氧化烯醇或聚氧化烯多元醇可以包括其中没有羟基基团被酰化的那些分子，如保持未反应的该组合物中的反应物分子。

该组合物可以含有5份每百万份或更少的1,4-二氧杂环己烷、或4 ppm或更少的1,4-二氧杂环己烷、或3 ppm或更少的1,4-二氧杂环己烷、或2 ppm或更少的1,4-二氧杂环己烷、或1 ppm或更少的1,4-二氧杂环己烷。

该组合物可以具有30或更少、或25或更少、或22或更少、或20或更少、或19或更少、或17或更少、或16或更少、或15或更少、或13或更少、或11或更少、或10或更少、或9或更少的每克样品KOH毫克数的酸值。

在各上述情况下，所述量基于该组合物的重量计。

合意地，酰基供体是长度为3个或更多个碳的羧酸，如脂肪酸，也可以是酸的混合物。可用的酰基供体包括羧酸如单-、二-和多羧酸或其酸酐。羧酸可以是直链的、支链的、非支链的、饱和的或不饱和的，并可以包括直链、支链和环状的C₃-C₄₀脂族羧酸和C₈-C₄₀芳族羧酸。酰基供体还可以是这些羧酸或羧酸混合物的甲基酯或乙基酯。本领域技术人员将认识到术语C₃-C₄₀包括具有3至40个碳原子（包括端点）的羧酸，并包括具有4至40、5至40、6至40、7至40、8至40、9至40、10至40、11至40、12至40、13至40、14至40、15至40、16至40、17至40、18至40、19至40、20至40、21至40、22至40、23至40、24至40、25至40、26至40、27至40、28至40、29至40、30至40、31至40、32至40、33至40、34至40、35至40、36至40、37至40、38至40、39至40、5至40、6至40、7至40、8至40、9至40、10至40、11至40、12至40、13至40、14至40、15至40、16至40、17至40、18至40、19至40、20至40、21至40、22至40、23至40、24至40、25至40、26至40、27至40、28至40、29至40、30至40、31至40、32至40、33至40、34至40、35至40、36至40、37至40、38至40、39至40、4至39、5至39、6至39、7至39、8至39、9至39、10至39、11至39、12至39、13至39、14至39、15至39、16至39、17至39、18至39、19至39、20至39、21至39、22至39、23至39、24至39、25至39、26至39、27至39、28至39、29至39、30至39、31至39、32至39、33至39、34至39、35至39、36至39、37至39、38至39、4至38、5至38、6至38、7至38、8至38、9至38、10至38、11至38、12至38、13至38、14至38、15至38、16至38、17至38、18至38、19至38、20至38、21至38、22至38、23至38、24至38、25至38、26至38、27至38、28至38、29至38、30至38、31至38、32至38、33至38、34至38、35至38、36至38、37至38、4至37、5至37、6至37、7至37、8至37、9至37、10至37、11至37、12至37、13至37、14至37、15至37、16至37、17至37、18至37、19至37、20至37、21至37、22至37、23至37、24至37、25至37、26至37、27至37、28至37、29至37、30至37、31至37、32至37、33至37、34至37、35至37、36至37、4至36、5至36、6至36、7至36、8至36、9至36、10至36、11至36、12至36、13至36、14至36、15至36、16至36、17至36、18至36、19至36、20至36、21至36、22至36、23至36、24至36、25至36、26至36、27至36、28至36、29至36、30至36、31至36、32至36、33至36、34至36、35至36、4至35、5至35、6至35、7至35、8至35、9至35、10至35、11至35、12至35、13至35、14至35、15至35、16至35、17至35、18至35、19至35、20至35、21至35、22至35、23至35、24至35、25至35、26至35、27至35、28至35、29至35、30至35、31至35、32至35、33至35、34至35、4至34、5至34、6至34、7至34、8至34、9至34、10至34、11至34、12至34、13至34、14至34、15至34、16至34、17至34、18至34、19至34、20至34、21至34、22至34、23至34、24至34、25至34、26至34、27至34、28至34、29至34、30至34、31至34、32至34、33至34、4至33、5至33、6至33、7至33、8至33、9至33、10至33、11至33、12至33、13至33、14至33、15至33、16至33、17至33、18至33、19至33、20至33、21至33、22至33、23至33、24至33、25至33、26至33、27至33、28至33、29至33、30至33、31至33、32至33、4至32、5至32、6至32、7至32、8至32、9至32、10至32、11至32、12至32、13至32、14至32、15至32、16至32、17至32、18至32、19至32、20至32、21至32、22至32、23至32、24至32、25至32、26至32、27至32、28至32、29至32、30至32、31至32、4至31、5至31、6至31、7至31、8至31、9至31、10至31、11至31、12至31、13至31、14至31、15至31、16至31、17至31、18至31、19至31、20至31、21至31、22至31、23至31、24至31、25至31、26至31、27至31、28至31、29至31、30至31、4至30、5至30、6至30、7至30、8至30、9至30、10至30、11至30、12至30、13至30、14至30、15至30、16至30、17至30、18至30、19至30、20至30、21至30、22至30、23至30、24至30、25至30、26至30、27至30、28至30、29至30、4至29、5至29、6至29、7至29、8至29、9至29、10至29、11至29、12至29、13至29、14至29、15至29、16至29、17至29、18至29、19至29、20至29、21至29、22至29、23至29、24至29、25至29、26至29、27至29、28至29、4至28、5至28、6至28、7至28、8至28、9至28、10至28、11至28、12至28、13至28、14至28、15至28、16至28、17至28、18至28、19至28、20至28、21至28、22至28、23至28、24至28、25至28、26至28、27至28、4至27、5至27、6至27、7至27、8至27、9至27、10至27、11至27、12至27、13至27、14至27、15至27、16至27、17至27、18至27、19至27、20至27、21至27、22至27、23至27、24至27、25至27、26至27、4至26、5至26、6至26、7至26、8至26、9至26、10至26、11至26、12至26、13至26、14至26、15至26、16至26、17至26、18至26、19至26、20至26、21至26、22至26、23至26、24至26、25至26、4至25、5至25、6至25、7至25、8至25、9至25、10至25、11至25、12至25、13至25、14至25、15至25、16至25、17至25、18至25、19至25、20至25、21至25、22至25、23至25、24至25、4至24、5至24、6至24、7至24、8至24、9至24、10至24、11至24、12至24、13至24、14至24、15至24、16至24、17至24、18至24、19至24、20至24、21至24、22至24、23至24、4至23、5至23、6至23、7至23、8至23、9至23、10至23、11至23、12至23、13至23、14至23、15至23、16至23、17至23、18至23、19至23、20至23、21至23、22至23、4至22、5至22、6至22、7至22、8至22、9至22、10至22、11至22、12至22、13至22、14至22、15至22、16至22、17至22、18至22、19至22、20至22、21至22、4至21、5至21、6至21、7至21、8至21、9至21、10至21、11至21、12至21、13至21、14至21、15至21、16至21、17至21、18至21、19至21、20至21、4至20、5至20、6至20、7至20、8至20、9至20、10至20、11至20、12至20、13至20、14至20、15至20、16至20、17至20、18至20、19至20、4至19、5至19、6至19、7至19、8至19、9至19、10至19、11至19、12至19、13至19、14至19、15至19、16至19、17至19、18至19、4至18、5至18、6至18、7至18、8至18、9至18、10至18、11至18、12至18、13至18、14至18、15至18、16至18、17至18、4至17、5至17、6至17、7至17、8至17、9至17、10至17、11至17、12至17、13至17、14至17、15至17、16至17、4至16、5至16、6至16、7至16、8至16、9至16、10至16、11至16、12至16、13至16、14至16、15至16、4至15、5至15、6至15、7至15、8至15、9至15、10至15、11至15、12至15、13至15、14至15、4至14、5至14、6至14、7至14、8至14、9至14、10至14、11至14、12至14、13至14、4至13、5至13、6至13、7至13、8至13、9至13、10至13、11至13、12至13、4至12、5至12、6至12、7至12、8至12、9至12、10至12、11至12、4至11、5至11、6至11、7至11、8至11、9至11、10至11、4至10、5至10、6至10、7至10、8至10、9至10、4至9、5至9、6至9、7至9、8至9、4至8、5至8、6至8、7至8、4至7、5至7、6至7、4至6和5至6个碳原子的羧酸。

适用于本发明的羧酸包括例如乙酸、丙酸、癸酸、苯甲酸、硬脂酸、异硬脂酸、月桂酸、亚油酸、油酸、己二酸、辛二酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、庚二酸、衣康酸、辛酸、棕榈酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、马来酸、富马酸、柠康酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、二聚酸、四氢邻苯二甲酸、卤代邻苯二甲酸和卤代四氢邻苯二甲酸、2-乙基己酸、肉豆蔻酸、芥酸、山萮酸、花生酸、二十四烷酸、蜡酸、棕榈油酸（pamitoleic acid）、肉豆蔻油酸、花生四烯酸、丁酸、异丁酸、戊酸、己酸、庚酸以及这些酸的甲基酯和乙基酯。

如果使用酸酐的话，通过将酸酐与至少大约一摩尔当量的水混合来原位生成羧酸。例如，马来酸酐、水、催化剂和聚氧化烯醇或聚氧化烯多元醇可以混合并在有效地引起酸酐水解以产生马来酸的相对温和的温度下加热。可以使用的合适的酸酐的具体实例包括但不限于乙酸酐、丙酸酐、马来酸酐、邻苯二甲酸酐、琥珀酸酐、月桂酸酐、辛酸酐、棕榈酸酐、四氢邻苯二甲酸酐、柠康酸酐、衣康酸酐、以及这些的芳基-、烷基-和卤素-取代的衍生物。也可以使用酸酐的混合物。

用于制备聚氧化烯酯的聚氧化烯醇和聚氧化烯多元醇的量优选对于各游离羟基基团为至少大约一当量的羧酸端基。例如，在其中聚氧化烯分子为二醇的情况下，酰基与二醇的目标摩尔比为至少大约1.95:1，或至少2:1。

在本发明中，固定化的热稳定酶用于使上述聚氧烷基化醇或聚氧烷基化多元醇反应物与酰基供体原材料反应。合适的热稳定酶包括但不限于：水解酶、酯酶、脂肪酶、酰基转移酶和蛋白酶。但是，在各类酶中已知的是，存在各种酶的不同类型或来源。例如，已知脂肪酶可以获自荧光假单胞菌（Pseudomonas fluorescens）、洋葱假单胞菌（Pseudomonas capecia）、猪胰脂肪酶（Porcine pancreatic lipase）、南极假丝酵母（Candida antarctica）脂肪酶B和毛霉脂肪酶（Mucor miehei lipase）；半乳糖苷酶可以获自大肠杆菌（Escherichia coli）和米曲霉（Aspergillus oryzae），仅试举几例。优选的酶是脂肪酶。这些脂肪酶可以为全细胞、分离的天然酶的形式，或固定在载体上。这些脂肪酶的非限制性实例包括但不限于脂肪酶PS（来自假单胞菌属（Pseudomonas sp））、脂肪酶PS-C（来自固定在陶瓷上的假单胞菌属）、脂肪酶PS-D（来自固定在硅藻土上的假单胞菌属）、Lipoprime50T、Lipozyme TL IM或Novozym 435（来自固定在丙烯酸类树脂上的南极假丝酵母）。一种或多种酶催化剂可以固定在多孔载体上。

将酶催化剂固定在载体基材上。合适的材料包括有机和无机材料，例如碳，如活性炭、氧化石墨烯和碳纳米管；无机材料，如玻璃、玻璃棉、硅胶、金属氧化物、粘土、硅藻土、氧化铁和磁珠；天然聚合物材料和改性天然聚合物，如藻酸钙、乙醛酰琼脂糖、壳聚糖、明胶、纤维素、纤维素酯、羧甲基纤维素、丝、羊毛、棉纤维和椰子纤维；合成聚合物材料，如聚乙烯、聚丙烯、聚(乙二醇)、聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚(丙烯腈)、聚(苯二胺)、聚(乙烯亚胺)、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚(醚砜)、酚醛树脂、丙烯酸类树脂、含氟聚合物、阴离子交换树脂、阳离子交换树脂、环氧-活化载体、氨基-活化载体、十八烷基-活化载体，包括上述任何物质的共聚物、共混物、复合材料和组合。

载体基材选自具有物理形式的孔隙率的合成聚合物材料，例如多孔聚乙烯、多孔聚丙烯、多孔酚醛树脂、多孔含氟聚合物、多孔丙烯酸类树脂和多孔聚苯乙烯，包括共聚物、复合材料和共混物，是更优选的。在本发明中，也可以使用除上述之外的各种固定化载体，只要它们不会阻碍酶反应性的发展即可。多孔载体材料可以为膜、薄膜、带、纤维、中空纤维、管、编织物、海绵、泡沫、粒子的形式或其它三维形式。作为使如上所述的热稳定酶固定化的方法，载体键合、交联和包合（inclusion）的本领域中已知的任何方法均可使用。例如，如果需要的话，酶催化剂可以经由催化剂与多孔载体的非共价结合来固定。

固定化催化剂合意地甚至在多次重复使用后仍保持酶结合和活性。例如，固定化催化剂在2至50次重复使用、3至30次重复使用或甚至5至10次重复使用后仍保持催化活性。保持催化活性意在指固定化催化剂在至少10次使用后仍保持初始催化活性的至少70%、在至少10次重复使用后仍保持初始催化活性的至少80%、或甚至在至少10次重复使用后仍保持初始催化活性的至少90%。

平板膜、海绵、编织物、纤维、中空纤维、粒子或三维形式可以负载催化剂，随后组装到反应器系统中。含有多孔载体的预先组装的反应器系统（如导流筒（flow-throughcartridge）或0至100%旁路筒（by-pass cartridge））可以原位负载酶催化剂，如通过浸没在酶溶液中或使酶溶液的流通过或横穿该载体。

固定在载体基材上的催化酶的量可以为相对于一克固定化载体0.001至大约1000毫克；或相对于一克固定化载体0.01至750毫克；或相对于一克固定化载体0.01至大约500毫克；或相对于一克固定化载体0.01至300毫克。

反应区中热稳定的固定化酶催化剂的量没有特殊限制，尽管该量可优选为0.1至10,000重量份、或大约1至大约5,000重量份、或大约10至5,000重量份、或大约50至大约3,000重量份，其中所有份数基于100重量份的脂肪酸或其酯。

或者，反应区中热稳定的固定化酶催化剂的量为大约0.1至大约100重量%（包括端点）。反应区中热稳定的固定化酶催化剂的量为大约0.1重量%至80重量%、或0.1重量%至70重量%、或0.1重量%至60重量%、或0.1重量%至50重量%、或0.1重量%至40重量%、或0.1重量%至30重量%、或0.1重量%至20重量%、或0.1重量%至15重量%、或1.0至大约10重量%（包括端点），或大约2重量%至大约10重量%（包括端点），或大约3重量%至大约8重量%（包括端点），或1.0重量%至10重量%，其中上述重量百分数基于反应物的总重量。

如上所述，本领域技术人员将理解，所划定的范围包括其间的所有范围，并且包括端点。例如，0.1至15重量%的范围不仅包括0.1至15之间的整数，而且包括其间的所有分数部分或份数，其数量太多而不能表述在本文中，但是其清楚地处在甚至仅稍具数学头脑的任何人的理解之内并被理解为明确地包括在本发明的说明书中。

除了结合在负载基材上的酶的量之外，本领域技术人员将理解，酶的质量或活力（反应速率）是同样重要的。尽管据信各种类型的固定化热稳定酶可以单独使用或混合使用，所选的（一种或多种）酶应具有足够的耐热性以便在具备它后该酶具有大于纯酶的大约10%的最小比活性，合意地大于40%、更合意地大于50%、甚至更合意地大于75%和最合意地大于90%的酶在固定化后仍保持活性。例如，衍生自南极假丝酵母的热稳定脂肪酶和衍生自毛霉（Mucor miehei）的脂肪酶（均可获自Novozymes）是热稳定的和合适的，因为它们具有优异的耐热性。

酶活性等于每单位时间转化的底物的摩尔数，其也等于速率乘以反应体积，即：酶活性 = 每单位时间转化的底物的摩尔数 = 速率×反应体积。酶活性是存在的活性酶的量的量度，并取决于多个条件。SI单位是开特（katal）。一开特等于一摩尔每秒（1摩尔/秒），并通常是指酶的假定的天然靶标底物的一摩尔每秒。更实用和常用的值是酶单位（U），其等于1微摩尔/分钟，等于16.67纳开特。1 U定义为产生一定量的酶活性的酶的量，即在25℃的温度和大约7的pH下每分钟1微摩尔底物的转化率。

酶活性还可以作为某些标准化底物的活性给出，如明胶，则以明胶消化单位（GDU）来度量，或乳蛋白，则以凝乳单位（MCU）来度量。单位GDU和MCU基于一克酶分别多快地消化明胶或乳蛋白。1 GDU等于大约1.5 MCU。

酶的比活性是另一种常见单位。比活性是在特定（通常饱和）的底物浓度下酶持续效能（processivity）的量度，并且对于纯酶通常是恒定的。这是每毫克总蛋白的酶的活性（以微摩尔/分钟·毫克表示）。比活性给出了混合物中酶纯度的量度。这是每毫克总蛋白质在给定条件下在给定量的时间中通过酶形成的产物的量。比活性等于反应速率乘以反应体积除以总蛋白质的质量（SA = (反应速率×反应体积)/总蛋白质的质量）。

为了消除由培养批次和/或折叠错误的酶等的差异引起的误差，需要进行活性位点滴定。这是活性酶的量的量度，通过采用不可逆的抑制剂滴定存在的活性位点的量来计算。如果酶的分子量是已知的，则可以由比活性计算周转数（表示为微摩尔产物/秒·微摩尔^-1的活性酶）。周转数可以视为各酶分子每秒进行其催化循环的次数。纯度百分数为100%×(酶样品的比活性/纯酶的比活性)。不纯的样品具有较低的比活性，因为一些物质实际上不是酶。如果100%纯酶的比活性是已知的，则不纯的样品将具有较低的比活性，从而能够计算出纯度。

本领域技术人员将理解，可以调节使用热稳定的固定化脂肪酶制备完全酰化的聚氧化烯酯的反应条件以适应反应物、载体催化剂载量、催化剂比活性以及催化剂类型和物种。反应物的酯化反应温度可以为大约20℃至大约120℃、或大约30℃至大约100℃、或大约40℃至大约80℃。完成反应的时间可以为大约0.5小时至大约72小时，并且合意地为大约0.5至大约48小时，更合意地为大约1至大约36小时。

本领域技术人员将理解，本文中明确划定的所有范围包括其间隐含的所有范围。例如，催化剂活性、催化剂载量、反应温度和时间的范围不仅包括各自表示的范围的整数，而且包括其间的所有分数部分或份数，其数量太多而无法表示在本文中，但明显地处在具有对数学的基本理解的任何人的知识和理解之内，此类范围被理解为明确地包括在本说明书中。

此外，通过根据本发明的方法生产聚氧化烯酯，其可以通过采用例如以下方法来进行：将液体反应物送入装填有固定化酶催化剂的塔（填料塔系统）中，或使用将液体反应物和固定化酶引入反应容器并随后通过搅拌和/或摇振来进行反应直到达到所需反应水平的批量或半批量方法，或通过在容器、管道或管中连续进行反应的方法。

此外，在本发明中，有机溶剂可以在不阻碍本发明的反应的范围内混合在一起。在这种情况下，作为其它有机溶剂，可以提及例如芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯和苯酚；酮，如丙酮；脂族烃，如正己烷和异辛烷；脂环族烃，如环戊烷和环己烷；醚，如二甲醚、二乙醚和二氧杂环己烷；以及卤代烃，如四氯化碳和氯仿。

在根据本发明的方法中，水或具有1至4个碳原子的低级醇是制备该酯的酶促反应的副产物。合意地，去除此类副产物驱使平衡朝向所需产物的形成，并提高产率和反应效率。通常，优选去除副产物，使得系统中副产物的浓度小于大约1重量%，以便有效地进行反应。已知多种方法用于从多元醇和羧酸中去除在酯形成中生成的反应水。例如，所形成的反应水可以与过量的羧酸一起从反应容器中蒸馏出来，并送入下游的相分离器，在相分离器中羧酸和水根据溶解度性质分离。去除副产物的另一种方法包括例如通过使用沸石、分子筛或干燥剂吸附来去除。在一些情况下，所用的羧酸还在反应条件下与水形成共沸物，并且能够去除作为夹带剂的反应水。其它手段包括共沸蒸馏，其可以在外加的不与水混溶的溶剂的存在下使用；将干燥空气或惰性气体引入反应容器中并通过蒸发成气体来去除副产物；或降低反应容器中的压力并使副产物从反应容器中蒸发出去的方法。通过适当地将如上所述的去除方法与酶促反应装置结合起来，可以以高效率进行合成反应。

通过在反应区上引发真空或向反应区中引入惰性气体（优选氮气）（其足以去除副产物至所需浓度，合意地小于反应物的大约10重量%，更合意地小于大约1重量%，最合意地小于反应物的大约0.5重量%），可以促进去除任何反应副产物。

在反应完成后，反应产物中完全酰化的聚氧化烯酯可以通过将产物与固定化催化剂分离来回收，并使用任何常规方法如过滤、真空过滤、旋转过滤和离心来收集。

根据本发明的另一方面，其是通过使聚氧烷基化醇或聚氧烷基化醇多元醇反应物与酰基供体在酶催化剂的存在下反应以产生具有大于大约85重量%的完全酰化的聚氧化烯酯、小于大约15重量%的部分酰化的聚氧化烯酯、小于大约5份每百万份的1,4-二氧杂环己烷并具有小于大约20的酸值的酯来制备的完全酰化的聚氧化烯酯组合物。

聚氧化烯酯组合物合意地具有大约90重量%或更多、或95重量%或更多的完全酰化的聚氧化烯酯；9重量%或更少、或3重量%或更少的部分酰化的聚氧化烯酯；2份每百万份或更少、或1份每百万份或更少的1,4-二氧杂环己烷，并具有大约20或更少、或18或更少的酸值。

例如，根据本发明制备的聚氧化烯酯组合物可以具有大于大约95重量%的完全酰化的聚氧化烯酯、小于大约3重量%的部分酰化的聚氧化烯酯、小于大约1份每百万份的1,4-二氧杂环己烷和小于大约18的酸值。

作为上述本发明的方法的聚氧烷基化醇或聚氧烷基化多元醇反应物与酰基供体的反应产物的聚氧化烯酯可以是任何所需的聚氧化烯酯，如PEG-10月桂酸酯、PEG-10甲基醚癸酸酯、PEG-10甲基醚辛酸酯、PEG-10甲基醚辛酸酯/癸酸酯、PEG-10甲基醚椰油酸酯、PEG-10甲基醚异硬脂酸酯、PEG-10甲基醚月桂酸酯、PEG-10甲基醚肉豆蔻酸酯、PEG-10甲基醚油酸酯、PEG-10甲基醚棕榈酸酯、PEG-10甲基醚硬脂酸酯、PEG-10丙二醇酯、PEG-10脱水山梨糖醇月桂酸酯、PEG-10硬脂酸酯、PEG-10葵花甘油酯、PEG-100甲基醚癸酸酯、PEG-100甲基醚辛酸酯、PEG-100甲基醚辛酸酯/癸酸酯、PEG-100甲基醚椰油酸酯、PEG-100甲基醚异硬脂酸酯、PEG-100甲基醚月桂酸酯、PEG-100甲基醚肉豆蔻酸酯、PEG-100甲基醚油酸酯、PEG-100甲基醚棕榈酸酯、PEG-100甲基醚硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-12二月桂酸酯、PEG-12二硬脂酸酯、PEG-12甘油二肉豆蔻酸酯、PEG-12甘油二硬脂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-12硬脂酸酯、PEG-12甲基醚癸酸酯、PEG-12甲基醚辛酸酯、PEG-12甲基醚辛酸酯/癸酸酯、PEG-12甲基醚椰油酸酯、PEG-12甲基醚异硬脂酸酯、PEG-12甲基醚月桂酸酯、PEG-12甲基醚肉豆蔻酸酯、PEG-12甲基醚油酸酯、PEG-12甲基醚棕榈酸酯、PEG-12甲基醚硬脂酸酯、PEG-120二硬脂酸酯、PEG-120甲基葡萄糖二油酸酯、PEG-120甲基葡萄糖三油酸酯、PEG-120丙二醇硬脂酸酯、PEG-14月桂酸酯、PEG-150二月桂酸酯、PEG-150二硬脂酸酯、PEG-150月桂酸酯、PEG-150五赤藓醇四硬脂酸酯、PEG-16澳洲坚果甘油酯、PEG-16甲基醚癸酸酯、PEG-16甲基醚辛酸酯、PEG-16甲基醚辛酸酯/癸酸酯、PEG-16甲基醚椰油酸酯、PEG-16甲基醚异硬脂酸酯、PEG-16甲基醚月桂酸酯、PEG-16甲基醚肉豆蔻酸酯、PEG-16甲基醚油酸酯、PEG-16甲基醚棕榈酸酯、PEG-16甲基醚硬脂酸酯、PEG-160脱水山梨糖醇三异硬脂酸酯、PEG-175二硬脂酸酯、PEG-18甘油油酸酯、PEG-18甘油油酸酯椰油酸酯、PEG-18脱水山梨糖醇三油酸酯、PEG-2二月桂酸酯、PEG-2二硬脂酸酯、PEG-2月桂酸酯、PEG-2脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、PEG-2硬脂酸酯、PEG-20杏仁甘油酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-20二硬脂酸酯、PEG-20甘油酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-20甲基醚癸酸酯、PEG-20甲基醚辛酸酯、PEG-20甲基醚辛酸酯/癸酸酯、PEG-20甲基醚椰油酸酯、PEG-20甲基醚异硬脂酸酯、PEG-20甲基醚月桂酸酯、PEG-20甲基醚肉豆蔻酸酯、PEG-20甲基醚油酸酯、PEG-20甲基醚棕榈酸酯、PEG-20甲基醚硬脂酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20脱水山梨糖醇椰油酸酯、PEG-20脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、PEG-20脱水山梨糖醇四油酸酯、PEG-20脱水山梨糖醇三异硬脂酸酯、PEG-20硬脂酸酯、PEG-200甘油硬脂酸酯、PEG-200氢化甘油酯、PEG-200氢化甘油棕榈酸酯、PEG-200月桂酸酯、PEG-21硬脂酸酯、PEG-23月桂酸酯、PEG-25氢化蓖麻油、PEG-25丙二醇硬脂酸酯、PEG-3癸酸酯、PEG-3辛酸酯、PEG-3辛酸酯/癸酸酯、PEG-3二(辛酸酯/癸酸酯)、PEG-3二癸酸酯、PEG-3二辛酸酯、PEG-3二月桂酸酯、PEG-3二硬脂酸酯、C5-C9酸的PEG-3酯、PEG-3月桂酸酯、PEG-3脱水山梨糖醇油酸酯、PEG-3脱水山梨糖醇硬脂酸酯、PEG-30二聚羟基硬脂酸酯、PEG-30甘油椰油酸酯、PEG-30甘油硬脂酸酯、PEG-30脱水山梨糖醇四油酸酯、PEG-30山梨糖醇四油酸酯月桂酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32硬脂酸酯、PEG-35蓖麻油、PEG-4癸酸酯、PEG-4辛酸酯、PEG-4辛酸酯/癸酸酯、PEG-4二(辛酸酯/癸酸酯)、PEG-4二癸酸酯、PEG-4二辛酸酯、PEG-4二芥酸酯、PEG-4二庚酸酯、PEG-4二月桂酸酯、PEG-4二油酸酯、PEG-4二硬脂酸酯、PEG-4月桂酸酯、PEG-4橄榄油酸酯、PEG-40蓖麻油、PEG-40二硬脂酸酯、PEG-40甘油椰油酸酯、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-40甲基醚癸酸酯、PEG-40甲基醚辛酸酯、PEG-40甲基醚辛酸酯/癸酸酯、PEG-40甲基醚椰油酸酯、PEG-40甲基醚异硬脂酸酯、PEG-40甲基醚月桂酸酯、PEG-40甲基醚肉豆蔻酸酯、PEG-40甲基醚油酸酯、PEG-40甲基醚棕榈酸酯、PEG-40甲基醚硬脂酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇六油酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇月桂酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇全异硬脂酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇全油酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇硬脂酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇四油酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-44脱水山梨糖醇月桂酸酯、PEG-45棕榈仁甘油酯、PEG-5乙基己酸酯、PEG-5甘油硬脂酸酯、PEG-5脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、PEG-50二硬脂酸酯、PEG-50氢化棕榈油酰胺、PEG-50脱水山梨糖醇六油酸酯、PEG-50硬脂酸酯、PEG-55丙二醇油酸酯、PEG-6癸酸酯、PEG-6辛酸酯、PEG-6辛酸酯/癸酸酯、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯、PEG-6椰油酰胺、PEG-6二(辛酸酯/癸酸酯)、PEG-6二癸酸酯、PEG-6二辛酸酯、PEG-6二月桂酸酯、PEG-6二硬脂酸酯、PEG-6异硬脂酸酯、PEG-6月桂酸酯、PEG-6甲基醚癸酸酯、PEG-6甲基醚辛酸酯、PEG-6甲基醚辛酸酯/癸酸酯、PEG-6甲基醚椰油酸酯、PEG-6甲基醚异硬脂酸酯、PEG-6甲基醚月桂酸酯、PEG-6甲基醚肉豆蔻酸酯、PEG-6甲基醚油酸酯、PEG-6甲基醚棕榈酸酯、PEG-6甲基醚硬脂酸酯、PEG-6脱水山梨糖醇油酸酯、PEG-6脱水山梨糖醇硬脂酸酯、PEG-6硬脂酸酯、PEG-60杏仁甘油酯、PEG-60甘油异硬脂酸酯、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60甲基醚癸酸酯、PEG-60甲基醚辛酸酯、PEG-60甲基醚辛酸酯/癸酸酯、PEG-60甲基醚椰油酸酯、PEG-60甲基醚异硬脂酸酯、PEG-60甲基醚月桂酸酯、PEG-60甲基醚肉豆蔻酸酯、PEG-60甲基醚油酸酯、PEG-60甲基醚棕榈酸酯、PEG-60甲基醚硬脂酸酯、PEG-60脱水山梨糖醇硬脂酸酯、PEG-60脱水山梨糖醇四油酸酯、PEG-60脱水山梨糖醇四硬脂酸酯、PEG-60山梨糖醇四硬脂酸酯、PEG-7辛酸/癸酸甘油酯、PEG-7甘油椰油酸酯、PEG-7氢化蓖麻油、PEG-7橄榄油酸酯、PEG-70芒果籽油甘油酯、PEG-75二月桂酸酯、PEG-75二硬脂酸酯、PEG-75月桂酸酯、PEG-75丙二醇硬脂酸酯、PEG-75乳木果油甘油酯、PEG-75脱水山梨糖醇月桂酸酯、PEG-75硬脂酸酯、PEG-78甘油椰油酸酯、PEG-8二椰油酸酯、PEG-8二月桂酸酯、PEG-8二油酸酯、PEG-8二硬脂酸酯、PEG-8异硬脂酸酯、PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸酯、PEG-8橄榄油酯、PEG-8丙二醇椰油酸酯、PEG-8蓖麻醇酸酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-80甘油椰油酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇棕榈酸酯、PEG-9二硬脂酸酯、PEG-9月桂酸酯、PEG-90甘油异硬脂酸酯、聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-60和聚山梨醇酯-80。

通过下面给出的具体实施例更详细地说明本发明。要理解的是这些实施例是说明性的实施方案，并非意在限制本发明，而是在所附权利要求的范围和内容之内宽泛地解释。除非另行说明，实施例中的所有份数和百分数均按重量计。

对比例1

PEG-4二月桂酸酯（PEG 200二月桂酸酯）的酶法制备

根据如Gu, Qu-Ming等人,“Enzyme-Catalyzed Condensation Reactions forPolymer Modifications”, American Chemical Society, (2005)第433页中描述的方法制备平均分子量为200的聚(乙二醇)（平均具有4个EO单元）的月桂酸二酯。在装备有磁力搅拌子（stir bar）的100毫升3颈圆底烧瓶中将可获自Sigma Aldrich的月桂酸（16.16克；81毫摩尔；1.9当量）与来自Sigma Aldrich的平均分子量为204的聚(乙二醇)（PEG-4）（8.49克；42.5毫摩尔；1.0当量）混合。将可获自Novozymes的固定化脂肪酶Novozym®435以1克/千克反应物（0.1重量%，基于PEG和月桂酸的组合重量计）的量加入到烧瓶中。该混合物用磁力搅拌子搅拌，并用加热套加热至60℃，并保持在10至20毫米汞柱的真空下。

使用高效液相色谱法（HPLC）监测酯化反应的进程。每隔一定的时间，取出大约10微升反应混合物并使其溶解在1毫升甲醇中。装备有Zorbax SB-C8 4.6×150毫米3.5微米HPLC柱和SofTA型号1400蒸发光散射检测器的Agilent 1100高效液相色谱仪用于样品分析。

HPLC方法细节：经25分钟施加97%水/0.1%三氟乙酸（TFA）3%四氢呋喃至3% H₂O/0.1%TFA 97%四氢呋喃的溶剂梯度。从25至27分钟，该梯度移回至起始条件：97% H₂O/0.1%TFA 3%四氢呋喃，随后在这些条件下保持2分钟。总运行时间为29分钟，没有后运行期。该方法使用2微升样品进样，30℃柱温，1毫升/分钟流量，并且所有溶剂均为HPLC级。

在这些条件下20小时后，通过真空过滤将最终反应混合物与催化剂分离。将产品装瓶并通过HPLC分析以测定PEG-4向PEG-4二月桂酸酯的转化率，以及酸值测定以评估未反应脂肪酸的残余水平。基于反应物和产物的组合面积百分数计，所得产物分析显示53.2%的二酯、31.3%的单酯、14.3%的游离月桂酸和1.2%的PEG-4。酸值（毫克KOH/克）为88.5。结果列在下表3中。

实施例2

根据本发明的方法制备平均分子量为200的聚(乙二醇)的月桂酸二酯。在装备有磁力搅拌子的100毫升3颈圆底烧瓶中将可获自Sigma Aldrich的月桂酸（17.00克；2.0当量）与获自Sigma Aldrich的平均分子量为204的聚(乙二醇)（PEG-4）（8.48克；1.0当量）混合。将固定化脂肪酶Novozym®435以1.26克（50克/千克反应物；5重量%，基于PEG和月桂酸的组合重量计）的量加入到烧瓶中。将烧瓶浸没到温度受控的油浴中并安装在磁力搅拌器上方。在油浴中安装热电偶并连接到温度控制器上。浴温设定为55℃并开始搅拌。将隔塞插入3个颈的颈1中。用18号×6英寸的不锈钢针头刺穿隔膜，该针头用于以250毫升/分钟的流量（rate）向反应混合物中鼓入（sparge）氮气。将塞子插入3个颈的颈2中用于反应取样通道。将软管接头插入3个颈的颈3中并引导至歧管以排出鼓入气体，并保持烧瓶内部的惰性气氛。当反应混合物达到均匀时开始反应的取样。

如上文对比例1中所述经由高效液相色谱法（HPLC）监测酯化反应的进程。

在24小时后停止反应并在真空下经Whatman®定性滤纸，等级2趁热过滤（filtered warm）。将过滤产物转移至琥珀色瓶中并取样以测定最终纯度。基于反应物和产物的组合面积百分数计，所得产物分析显示99.1%的PEG-4二月桂酸酯和0.9%的PEG-4单月桂酸酯。酸值（毫克KOH/克）为8.2。结果列在下表3中。

实施例3

PEG-150二硬脂酸酯的酶法制备

根据本发明制备分子量为6000的聚乙二醇（平均具有150个环氧乙烷单元）的硬脂酸二酯。在装备有磁力搅拌子的2升3颈圆底烧瓶中将可获自SAFC的硬脂酸（23.73克）与可获自Aldrich的聚乙二醇PEG MW 6000（249.95克）混合。将固定化脂肪酶Novozym®435以8.16克（总原材料的3重量%）的量加入到烧瓶中。将烧瓶浸没到温度受控的油浴中并安装在磁力搅拌器上方。

将烧瓶置于温度受控的加热套中，并安装在磁力搅拌器上方。将热电偶插入到3个颈的颈1中并连接至温度控制器。浴温设定为65℃并开始搅拌。将中孔气体分散管（mediumporosity gas dispersion tube）插入3个颈的颈2中以便以250毫升/分钟的流量向反应混合物中鼓入氮气。将软管接头连接至3个颈的颈3并引导至歧管以排出鼓入气体，并保持烧瓶内部的惰性气氛。当反应混合物达到均匀时开始反应的取样。在20小时后，向反应中加入另外的2.37克硬脂酸（初始装料的10重量%）并使其再反应18小时。在反应期结束时，产品的组成为大约88%的二酯、9%的单酯和2%的硬脂酸。

由于产物相对高的熔点和粘度，向反应混合物中加入大约500毫升的甲苯，并将温度提高至85℃，随后立即进行过滤。热的甲苯-产物混合物随后在真空下经Whatman®定性滤纸，等级2过滤以去除催化剂。

通过在具有蛋形磁力搅拌子的圆底烧瓶中将样品加热至80℃来去除残余的甲苯。该烧瓶安装在磁力搅拌板上方并搅拌，同时连接至在大约1毫巴的真空下的干冰阱，直到产物因冷却而凝固。该程序重复三次以去除残留的甲苯。将最终产物转移到琥珀色瓶中并取样以测定纯度。基于反应物和产物的组合面积百分数计，产物为大于67%的PEG-150二硬脂酸酯、大约28%的PEG-150单硬脂酸酯和大约4%的游离硬脂酸。

对实施例2和3测定1,4-二氧杂环己烷的量的方法如下：

将少量的大约0.02-0.04克的各样品精确称量至含有0.5毫米OD玻璃珠载体的预先清洁的热解吸管中。将样品与玻璃珠混合并放置在TDS自动取样器中。

使用装备有Agilent 5975质量选择检测器（MSD）和经配置为取样装置的Gerstel热解吸系统（TDS）的Agilent 6890气相色谱仪（GC）。各样品管在60℃下解吸30分钟，用恒定的氦气流动态吹扫挥发性组分，所述挥发性组分在填充有小玻璃珠的进样口衬管（injectliner）上在-150℃下被冷捕集。在样品解吸结束时，将衬管快速加热至300℃以解吸所有捕集的组分到GC柱的顶部以便分离和通过质谱仪（扫描范围为34-200 amu，1.12次扫描/秒，电子倍增器电压为1141 eV）进行检测。该方法校准至甲醇中1 ppm的1,4-二氧杂环己烷。

比较使用酶法和传统“商业”酯化方法制备的聚乙二醇（PEG）的二酯中的1,4-二氧杂环己烷含量。通常，这些衍生反应是酸催化的，这会经由降解环化导致形成1,4-二氧杂环己烷。在PEG-4二月桂酸酯和PEG-150二硬脂酸酯的商业二酯中检测到1,4-二氧杂环己烷，但是在使用酶催化剂制得的二酯中或在PEG原材料中的1,4-二氧杂环己烷低于检测限（<1ppm）（参见下表1）。

表1

样品	检测到的1,4-二氧杂环己烷
		PEG-4反应物	小于1 ppm
实施例2 - PEG-4二月桂酸酯	小于1 ppm
		商业PEG-4二月桂酸酯	314 ppm
PEG-150反应物	小于1 ppm
		实施例3 - PEG-150二硬脂酸酯	小于1 ppm
商业PEG-150二硬脂酸酯	7 ppm

实施例4

PEG-4二月桂酸酯的酶法制备，膜催化剂，其中催化剂重复使用

在装备有磁力搅拌子的100毫升3颈圆底烧瓶中将月桂酸（29.0克；145毫摩尔；2.0当量）与平均分子量为204的聚(乙二醇)（4.5克；72.5毫摩尔；1.0当量）（可获自SigmaAldrich）混合。将如美国专利申请20120040395中所述的固定在多孔含氟聚合物载体上的固定化南极假丝酵母脂肪酶B以2.72克（8重量%，基于原材料的总重量）的量加入到烧瓶中。将混合物搅拌并加热至65℃，并用液面下（subsurface）的氮气流以200毫升/分钟的流量吹扫。在24小时后，取出最终样品并通过HPLC分析以确定PEG-4向PEG-4二月桂酸酯的转化率为100%。

将产物混合物从烧瓶中取出，残留的膜生物催化剂用丙酮洗涤。以如上所述的相同量加入新鲜的原材料。如上所述进行反应并分析样品。该循环重复总计三次以研究酶寿命。没有观察到活性的明显降低，所有运行的转化率为100%。

实施例5

PEG-4二辛酸酯的酶法制备，膜催化剂，其中催化剂重复使用

在装备有磁力搅拌子的100毫升3颈圆底烧瓶中将辛酸（27.90克；193毫摩尔；2.0当量）与平均分子量为204的聚(乙二醇)204（6.0克；97毫摩尔；1.0当量）（可获自Sigma Aldrich）混合。将如美国公开的专利申请2012/0040395中所述的固定在多孔含氟聚合物载体上的固定化南极假丝酵母脂肪酶B以2.75克（8重量%，基于原材料的总重量计）的量加入到烧瓶中。将混合物搅拌并加热至65℃，并用液面下的氮气流以200毫升/分钟的流量吹扫。在24小时后，取出最终样品并通过HPLC分析以确定PEG-4向PEG-4二辛酸酯的转化率为100%。

将产物混合物从烧瓶中取出，残留的膜生物催化剂用丙酮洗涤。以如上所述的相同量加入新鲜的原材料。如上所述进行反应并分析样品。该循环重复总计三次以研究酶寿命。没有观察到活性的明显降低，所有运行的转化率为100%。将样品组合用于下文讨论的1,4-二氧杂环己烷测量。

实施例6

使用膜生物催化剂的TEG二辛酸酯的酶法制备

在装备有磁力搅拌子的2升3颈圆底烧瓶中将辛酸（239.99克；可获自Sigma-Aldrich）与三乙二醇（平均具有3个EO单元，124.97克，可获自Eastman Chemical Co.）混合。辛酸与TEG以2:1的摩尔比加入。如美国公开的专利申请2012/0040395中所述的固定在多孔含氟聚合物载体上的固定化南极假丝酵母脂肪酶B以29.67克（7.6重量%，基于原材料的总重量计）的量加入到烧瓶中。

将烧瓶置于温度受控的加热套中，并安装在磁力搅拌器上方。将混合物搅拌并加热至65℃，并用液面下的氮气流以250毫升/分钟的流量吹扫。在混合物均匀后开始反应混合物的取样。在24小时后，停止反应，并在真空下经Whatman®定性滤纸，等级2趁热过滤。将过滤产物转移至琥珀色瓶中并取样以测定最终纯度。基于反应物和产物的组合面积百分数计，最终产物为大于97%的TEG二辛酸酯。

实施例7

TEG二辛酸酯的酶法制备，膜催化剂，其中催化剂重复使用

在装备有磁力搅拌子的100毫升3颈圆底烧瓶中将辛酸（19.21克；133毫摩尔；2.0当量）与平均分子量为150.17的三乙二醇（10.0克；66.6毫摩尔；1.0当量）（可获自EastmanChemical Company）混合。将如美国专利申请20120040395中所述的固定在多孔含氟聚合物载体上的固定化南极假丝酵母脂肪酶B以2.37克（8重量%，基于原材料的总重量）的量加入到烧瓶中。将混合物搅拌并加热至65℃，并用液面下的氮气流以200毫升/分钟的流量吹扫。在24小时后，取出最终样品并通过GC分析以确定辛酸和TEG向TEG二辛酸酯的转化率。

将产物混合物从烧瓶中取出，残留的膜生物催化剂用丙酮洗涤。以如上所述的相同量加入新鲜的原材料。如上所述进行反应并分析样品。该循环重复总计三次以研究酶寿命。没有观察到活性的明显降低。所有三次运行的转化率分别为97.4%、97.9%和98.1%。

在装备有高极性硝基对苯二甲酸改性的聚乙二醇GC柱和火焰离子化检测器的Agilent 6890 GC上进行两种原材料以及单酯和二酯产物的水平的气相色谱分析。初始温度保持在40℃下1分钟，随后为经4.3分钟由40℃至300℃的梯度，最终保持在300℃下6分钟，最终运行时间为11.3分钟。反应进程定义为反应物与产物的GC峰面积百分数之比。

实施例8

TEG二月桂酸酯的酶法制备，膜生物催化剂，其中催化剂重复使用

在装备有磁力搅拌子的100毫升3颈圆底烧瓶中将月桂酸（26.70克；133毫摩尔；2.0当量）与平均分子量为150.17的三乙二醇（10.0克；66.6毫摩尔；1.0当量）（可获自EastmanChemical Company）混合。将如美国专利申请20120040395中所述的固定在多孔含氟聚合物载体上的固定化南极假丝酵母脂肪酶B以2.98克（8重量%，基于原材料的总重量计）的量加入到烧瓶中。将混合物搅拌并加热至65℃，并用液面下的氮气流以200毫升/分钟的流量吹扫。在24小时后，取出最终样品并通过GC分析以确定月桂酸和TEG向TEG二月桂酸酯的转化率。

将产物混合物从烧瓶中取出，残留的膜生物催化剂用丙酮洗涤。以如上所述的相同量加入新鲜的原材料。如上所述进行反应并分析样品。该循环重复总计三次以研究酶寿命。没有观察到活性的明显降低。所有三次运行的转化率分别为98.4%、98.6%和98.0%。

实施例9

使用Novozym® 435的PEG-12甲基醚单月桂酸酯的酶法制备

在装备有磁力搅拌子的100毫升3颈圆底烧瓶中将月桂酸（9.0克；44.9毫摩尔；1.0当量）与平均分子量为574的聚(乙二醇)甲基醚（25.8克；44.9毫摩尔；1.0当量）（可获自SigmaAldrich）混合。将固定化脂肪酶Novozym®435以1.00克（2.9重量%，基于原材料的总重量计）的量加入到烧瓶中。将混合物搅拌并加热至65℃，并用液面下的氮气流以200毫升/分钟的流量吹扫。在24小时后，取出最终样品并通过HPLC分析以确定聚(乙二醇)甲基醚和月桂酸向PEG-12甲基醚二月桂酸酯的转化率。转化率为100%。

实施例10

使用膜生物催化剂的PEG-12甲基醚棕榈酸酯的酶法制备

在装备有磁力搅拌子的40毫升小瓶中将棕榈酸甲酯（2.00克；7.40毫摩尔）与平均分子量为596的聚(乙二醇)（PEG-12）单甲基醚550（4.41克；7.40毫摩尔；1.0当量）（可获自Sigma-Aldrich Chemical Company）混合。将如美国公开的专利申请2012/0040395中所述的固定在多孔含氟聚合物载体上的固定化南极假丝酵母脂肪酶B以0.13克（2重量%，基于原材料的总重量计）的量加入到烧瓶中。将混合物搅拌并加热至65℃，并用液面下的氮气流以100毫升/分钟的流量吹扫。在24小时后，取出最终样品并通过GC分析以确定棕榈酸甲酯向棕榈酸甲基酯乙氧基化物的转化率。转化率如下：在3小时后，64.8%；在6小时后，80.8%；在12小时后，92.1%；在23小时后，96.4%。

将产物混合物从小瓶中取出，并以如上所述的相同量加入新鲜的原材料。如前进行反应并分析样品。该循环重复总计五次以研究酶寿命。没有观察到酶活性的明显损失。所有五次运行的转化率分别为96.4%、96.5%、95.8%、95.0%和95.2%。

如下测定实施例5、6和9的产物中1,4-二氧杂环己烷的浓度：

使用与气象色谱/质谱仪（GC/MS）联用的平衡顶空（EHS）取样技术以获得样品中1 ppm的检测限。对于较低分子量的液体PEG-二酯样品，各样品基质一式两份进行分析，相同的基质一式两份掺有1 ppm的1,4-二氧杂环己烷标准品。因此，每种基质的四个顶空样品小瓶通过在60℃下平衡各小瓶30分钟，接着GC/MS分析1毫升顶空样品进样来进行分析。

将5克各测试基质称量到22毫升HS小瓶中。将小瓶气密封盖并一式两份进行分析。将另外5克相同的样品称量到22毫升HS小瓶中，并且在基质中一式两份掺有计算的0.98至2.54 ppm（微克/克）的1,4-二氧杂环己烷。使用装备有Agilent 5975质量选择检测器（MSD）和Agilent 7697A顶空自动进样器的Agilent 6890气相色谱仪（GC）。各样品顶空在60℃下在氦气中平衡30分钟。GC柱用于分离和通过质谱仪进行检测，扫描范围为34-94 amu，1.44次扫描/秒，电子倍增器电压为1635 eV。从各色谱图中提取m/z 88处的1,4-二氧杂环己烷信号，并与掺有1,4-二氧杂环己烷的样品进行比较。下表2详细示出了来自实施例5、6和9的原材料和酶催化的酯中的1,4-二氧杂环己烷浓度（如果存在的话）。这些材料含有小于1ppm（微克/克）的1,4-二氧杂环己烷。

表2

样品	检测到的1,4-二氧杂环己烷
		PEG-4反应物	小于1 ppm
实施例5 - PEG-4二辛酸酯	小于1 ppm
		TEG反应物	小于1 ppm
实施例6 - TEG二辛酸酯	小于1 ppm
		PEG-12单甲基醚反应物	小于1 ppm
PEG-12甲基醚月桂酸酯	小于1 ppm

实施例11、12和13

根据本发明的方法重复实施例2的实验程序。反应条件和所得产物分析显示在下表3中。

对比例14

重复实施例1的实验程序，但是在表3中划定的反应条件下。产物分析显示在下表3中。

对比例15

PEG-4二月桂酸酯的样品购自供应商，且组成通过HPLC进行分析。基于反应物和产物的组合面积百分数计，该产物含有92%的二酯、7.9%的单酯，且不含游离月桂酸。酸值为3.1。如上所述测定1,4-二氧杂环己烷浓度，测定为314 ppm。

已经详细描述了本发明，本领域技术人员将理解，可以在不背离本文中公开和描述的本发明的范围和精神的情况下对本发明的各方面进行修改。因此，本发明的范围并不限于所说明和描述的具体实施方案，而是意在由所附权利要求及其等同物来确定本发明的范围。此外，本文中给出的所有专利、专利申请、出版物和参考文献均经此引用以其整体并入本文以用于与本发明的实践相关的任何公开内容。

Claims (22)

1.包含聚氧化烯醇或聚氧化烯多元醇反应物与酰基供体的反应产物的聚氧化烯酯组合物，其中所述聚氧化烯酯组合物包含85重量%或更多的完全酰化的聚氧化烯酯、以15重量%或更少的量存在的部分酰化的聚氧化烯酯、和5份每百万份或更少的1,4-二氧杂环己烷，并具有30或更少的酸值，在各种情况下均基于所述组合物的重量计。

2.权利要求1的酯组合物，其中所述组合物以90重量%或更多的量包含所述完全酰化的聚氧化烯酯。

3.权利要求1的酯组合物，其中所述组合物以95重量%或更多的量包含所述完全酰化的聚氧化烯酯。

4.权利要求2的酯组合物，其中所述部分酰化的聚氧化烯酯以9重量%或更少的量存在。

5.权利要求2的酯组合物，其以3 ppm或更少的量包含1,4-二氧杂环己烷。

6.权利要求5的酯组合物，其以2 ppm或更少的量包含1,4-二氧杂环己烷。

7.权利要求6的酯组合物，其以1 ppm或更少的量包含1,4-二氧杂环己烷。

8.制备聚氧化烯酯组合物的方法，所述聚氧化烯酯组合物包含85重量%或更多的完全酰化的聚氧化烯酯、以大于0并且等于15重量%或更少的量存在的部分酰化的聚氧化烯酯、和5份每百万份或更少的1,4-二氧杂环己烷，并具有30或更少的酸值，在各种情况下均基于所述组合物的重量计，所述方法包括：

a）在反应区中，使聚氧烷基化醇或聚氧烷基化多元醇反应物与酰基供体反应物在酶催化剂的存在下在酯化条件下接触以便在所述反应区中获得所述组合物，其中所述酶催化剂具有基于反应物的总重量计大于大约0.1重量%至小于100重量%的浓度；和

b）回收所述聚氧化烯酯组合物。

9.权利要求8的方法，其中所述酶催化剂具有大约1重量%至大约10重量%的浓度。

10.权利要求8的方法，其中所述酶催化剂具有大约3重量%至大约8重量%的浓度。

11.任何权利要求8的方法，其中所述催化剂在热固定后保持大于40%的比活性。

12.权利要求11的方法，其中所述催化剂在热固定后保持大于75%的比活性。

13.权利要求8的方法，其中所述酯化条件包括大约20℃至大约120℃的反应温度。

14.权利要求13的方法，其中所述酯化条件包括大约30℃至大约100℃的反应温度。

15.权利要求13的方法，其中所述酯化条件包括大约40℃至大约80℃的反应温度。

16.权利要求8的方法，其进一步包括在反应过程中去除选自水或C₁-C₄醇的反应副产物的步骤。

17.权利要求16的方法，其中所述去除反应副产物的步骤包括足以去除所述副产物的在反应区上引发真空的步骤。

18.权利要求16的方法，其中所述去除反应副产物的步骤包括足以去除所述副产物的向反应区中引入惰性气体的步骤。

19.权利要求16的方法，其中所述酶催化剂选自酯酶、脂肪酶、酰基转移酶和蛋白酶。

20.权利要求19的方法，其中所述酶催化剂固定在选自固体、半固体、多孔、有机或无机材料的基材上。

21.权利要求20的方法，其中所述基材选自碳、玻璃、粘土、二氧化硅、乙醛酰琼脂糖、壳聚糖、明胶、纤维素、纤维素酯、羧甲基纤维素、丝、羊毛、棉纤维、椰子纤维、聚乙烯、聚丙烯、聚(乙二醇)、聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚(丙烯腈)、聚(苯二胺)、聚(乙烯亚胺)、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚(醚砜)、酚醛树脂、丙烯酸类树脂、含氟聚合物、阴离子交换树脂、阳离子交换树脂、环氧-活化载体、氨基-活化载体、十八烷基-活化载体、共聚物、共混物、复合材料及其组合。

22.权利要求8的方法，其中所述回收的聚氧化烯酯选自：PEG-10月桂酸酯、PEG-10甲基醚癸酸酯、PEG-10甲基醚辛酸酯、PEG-10甲基醚辛酸酯/癸酸酯、PEG-10甲基醚椰油酸酯、PEG-10甲基醚异硬脂酸酯、PEG-10甲基醚月桂酸酯、PEG-10甲基醚肉豆蔻酸酯、PEG-10甲基醚油酸酯、PEG-10甲基醚棕榈酸酯、PEG-10甲基醚硬脂酸酯、PEG-10丙二醇酯、PEG-10脱水山梨糖醇月桂酸酯、PEG-10硬脂酸酯、PEG-10葵花甘油酯、PEG-100甲基醚癸酸酯、PEG-100甲基醚辛酸酯、PEG-100甲基醚辛酸酯/癸酸酯、PEG-100甲基醚椰油酸酯、PEG-100甲基醚异硬脂酸酯、PEG-100甲基醚月桂酸酯、PEG-100甲基醚肉豆蔻酸酯、PEG-100甲基醚油酸酯、PEG-100甲基醚棕榈酸酯、PEG-100甲基醚硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-12二月桂酸酯、PEG-12二硬脂酸酯、PEG-12甘油二肉豆蔻酸酯、PEG-12甘油二硬脂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-12硬脂酸酯、PEG-12甲基醚癸酸酯、PEG-12甲基醚辛酸酯、PEG-12甲基醚辛酸酯/癸酸酯、PEG-12甲基醚椰油酸酯、PEG-12甲基醚异硬脂酸酯、PEG-12甲基醚月桂酸酯、PEG-12甲基醚肉豆蔻酸酯、PEG-12甲基醚油酸酯、PEG-12甲基醚棕榈酸酯、PEG-12甲基醚硬脂酸酯、PEG-120二硬脂酸酯、PEG-120甲基葡萄糖二油酸酯、PEG-120甲基葡萄糖三油酸酯、PEG-120丙二醇硬脂酸酯、PEG-14月桂酸酯、PEG-150二月桂酸酯、PEG-150二硬脂酸酯、PEG-150月桂酸酯、PEG-150五赤藓醇四硬脂酸酯、PEG-16澳洲坚果甘油酯、PEG-16甲基醚癸酸酯、PEG-16甲基醚辛酸酯、PEG-16甲基醚辛酸酯/癸酸酯、PEG-16甲基醚椰油酸酯、PEG-16甲基醚异硬脂酸酯、PEG-16甲基醚月桂酸酯、PEG-16甲基醚肉豆蔻酸酯、PEG-16甲基醚油酸酯、PEG-16甲基醚棕榈酸酯、PEG-16甲基醚硬脂酸酯、PEG-160脱水山梨糖醇三异硬脂酸酯、PEG-175二硬脂酸酯、PEG-18甘油油酸酯、PEG-18甘油油酸酯椰油酸酯、PEG-18脱水山梨糖醇三油酸酯、PEG-2二月桂酸酯、PEG-2二硬脂酸酯、PEG-2月桂酸酯、PEG-2脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、PEG-2硬脂酸酯、PEG-20杏仁甘油酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-20二硬脂酸酯、PEG-20甘油酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-20甲基醚癸酸酯、PEG-20甲基醚辛酸酯、PEG-20甲基醚辛酸酯/癸酸酯、PEG-20甲基醚椰油酸酯、PEG-20甲基醚异硬脂酸酯、PEG-20甲基醚月桂酸酯、PEG-20甲基醚肉豆蔻酸酯、PEG-20甲基醚油酸酯、PEG-20甲基醚棕榈酸酯、PEG-20甲基醚硬脂酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20脱水山梨糖醇椰油酸酯、PEG-20脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、PEG-20脱水山梨糖醇四油酸酯、PEG-20脱水山梨糖醇三异硬脂酸酯、PEG-20硬脂酸酯、PEG-200甘油硬脂酸酯、PEG-200氢化甘油酯、PEG-200氢化甘油棕榈酸酯、PEG-200月桂酸酯、PEG-21硬脂酸酯、PEG-23月桂酸酯、PEG-25氢化蓖麻油、PEG-25丙二醇硬脂酸酯、PEG-3癸酸酯、PEG-3辛酸酯、PEG-3辛酸酯/癸酸酯、PEG-3二(辛酸酯/癸酸酯)、PEG-3二癸酸酯、PEG-3二辛酸酯、PEG-3二月桂酸酯、PEG-3二硬脂酸酯、C5-C9酸的PEG-3酯、PEG-3月桂酸酯、PEG-3脱水山梨糖醇油酸酯、PEG-3脱水山梨糖醇硬脂酸酯、PEG-30二聚羟基硬脂酸酯、PEG-30甘油椰油酸酯、PEG-30甘油硬脂酸酯、PEG-30脱水山梨糖醇四油酸酯、PEG-30山梨糖醇四油酸酯月桂酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32硬脂酸酯、PEG-35蓖麻油、PEG-4癸酸酯、PEG-4辛酸酯、PEG-4辛酸酯/癸酸酯、PEG-4二(辛酸酯/癸酸酯)、PEG-4二癸酸酯、PEG-4二辛酸酯、PEG-4二芥酸酯、PEG-4二庚酸酯、PEG-4二月桂酸酯、PEG-4二油酸酯、PEG-4二硬脂酸酯、PEG-4月桂酸酯、PEG-4橄榄油酸酯、PEG-40蓖麻油、PEG-40二硬脂酸酯、PEG-40甘油椰油酸酯、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-40甲基醚癸酸酯、PEG-40甲基醚辛酸酯、PEG-40甲基醚辛酸酯/癸酸酯、PEG-40甲基醚椰油酸酯、PEG-40甲基醚异硬脂酸酯、PEG-40甲基醚月桂酸酯、PEG-40甲基醚肉豆蔻酸酯、PEG-40甲基醚油酸酯、PEG-40甲基醚棕榈酸酯、PEG-40甲基醚硬脂酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇六油酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇月桂酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇全异硬脂酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇全油酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇硬脂酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇四油酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-44脱水山梨糖醇月桂酸酯、PEG-45棕榈仁甘油酯、PEG-5乙基己酸酯、PEG-5甘油硬脂酸酯、PEG-5脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、PEG-50二硬脂酸酯、PEG-50氢化棕榈油酰胺、PEG-50脱水山梨糖醇六油酸酯、PEG-50硬脂酸酯、PEG-55丙二醇油酸酯、PEG-6癸酸酯、PEG-6辛酸酯、PEG-6辛酸酯/癸酸酯、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯、PEG-6椰油酰胺、PEG-6二(辛酸酯/癸酸酯)、PEG-6二癸酸酯、PEG-6二辛酸酯、PEG-6二月桂酸酯、PEG-6二硬脂酸酯、PEG-6异硬脂酸酯、PEG-6月桂酸酯、PEG-6甲基醚癸酸酯、PEG-6甲基醚辛酸酯、PEG-6甲基醚辛酸酯/癸酸酯、PEG-6甲基醚椰油酸酯、PEG-6甲基醚异硬脂酸酯、PEG-6甲基醚月桂酸酯、PEG-6甲基醚肉豆蔻酸酯、PEG-6甲基醚油酸酯、PEG-6甲基醚棕榈酸酯、PEG-6甲基醚硬脂酸酯、PEG-6脱水山梨糖醇油酸酯、PEG-6脱水山梨糖醇硬脂酸酯、PEG-6硬脂酸酯、PEG-60杏仁甘油酯、PEG-60甘油异硬脂酸酯、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60甲基醚癸酸酯、PEG-60甲基醚辛酸酯、PEG-60甲基醚辛酸酯/癸酸酯、PEG-60甲基醚椰油酸酯、PEG-60甲基醚异硬脂酸酯、PEG-60甲基醚月桂酸酯、PEG-60甲基醚肉豆蔻酸酯、PEG-60甲基醚油酸酯、PEG-60甲基醚棕榈酸酯、PEG-60甲基醚硬脂酸酯、PEG-60脱水山梨糖醇硬脂酸酯、PEG-60脱水山梨糖醇四油酸酯、PEG-60脱水山梨糖醇四硬脂酸酯、PEG-60山梨糖醇四硬脂酸酯、PEG-7辛酸/癸酸甘油酯、PEG-7甘油椰油酸酯、PEG-7氢化蓖麻油、PEG-7橄榄油酸酯、PEG-70芒果籽油甘油酯、PEG-75二月桂酸酯、PEG-75二硬脂酸酯、PEG-75月桂酸酯、PEG-75丙二醇硬脂酸酯、PEG-75乳木果油甘油酯、PEG-75脱水山梨糖醇月桂酸酯、PEG-75硬脂酸酯、PEG-78甘油椰油酸酯、PEG-8二椰油酸酯、PEG-8二月桂酸酯、PEG-8二油酸酯、PEG-8二硬脂酸酯、PEG-8异硬脂酸酯、PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸酯、PEG-8橄榄油酯、PEG-8丙二醇椰油酸酯、PEG-8蓖麻醇酸酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-80甘油椰油酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇棕榈酸酯、PEG-9二硬脂酸酯、PEG-9月桂酸酯、PEG-90甘油异硬脂酸酯、聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-60和聚山梨醇酯-80。