CN1064684C - 野罂粟有效成分及其提取工艺与制品 - Google Patents

Abstract

本发明涉及野罂粟有效成分及其提取方法与应用，它突破了以往野罂粟只作为民间草药的局限，对野罂粟全草有效成分的获得与利用提供了科学的依据与方法。它采用醇提-脱脂-溶解-碱化-萃取等方法得总生物碱，再经硅胶柱层析-有机物脱脂等步骤得两种新化合物努地可碱和努地可醇，又经对其单体进行病理、毒理研究后提出利用努地可碱、努地可醇开发制品的思路，并就以努地可碱、努地可醇为主要成分的野罂粟总生物碱的药学应用给出了具体的实施方案。其开发的制剂具有止咳、平喘、镇痛之功效，可广泛用于医学领域。

Description

野罂粟有效成分及其提取工艺与制品

本发明涉及一种民间草药的科学研究与开发利用，特别是涉及野罂粟有效成分的构成、提取与制剂。

野罂粟(Papaver．nudicaule L)为多年生草本植物，是一种民间草药，过去其利用方法皆取其某一部分直接入药，与其它草药配伍煎服。而对其全草的药理、毒理及药学研究，经中国医学科学院医学情报研究所联机检索，未见在制药领域中有任何应用。

本发明的任务是对野罂粟全草的有效成分进行分析研究，并提供提取分离其有效成分的工艺方法，进而利用有效成分开发药学制剂。

本发明通过对野罂粟全草的生物碱成分进行全面深入地分析研究，从中提取分离出瑞芙热米定、黑龙辛甲醚、黑龙辛等二十余个生物碱单体成分，其中有二种成分为国内外尚未见有公开的新化合物，经理化常数及波谱分析，一种分子式为C₁₉H₂₁NO₄命名为努地可碱；另一种分子式为C₁₉H₂₇NO₃，命名为努地可醇。它们的结构式分别如下：

获得努地可碱和努地可醇的工艺方法是通过下述方案实现的：(1)提取总生物碱，首先将野罂粟全草干品粉碎用乙醇热回流提取，然后用浸膏石油醚脱脂，盐酸水溶解，氢氧化钠碱化至PH8-10，最后用氯仿萃取，回收氯仿便得到脂溶性总生物碱；(2)分离有效成分，将脂溶性总生物碱经硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙脂-丙酮-无水乙醇-氨水洗脱，回收溶剂后得三个流份，其中第二个流份经硅胶柱层析，再用石油醚-丙酮洗脱得努地可碱晶体，第三个流份经硅胶柱层析，用氯仿-甲醇加少量氨水洗脱得努地可醇单体粘稠物，再径与盐酸成盐后析出晶体。

野罂粟的其它已知有效成分，可分别从前述脂溶性总生物碱的三个流份中，或者从水溶性生物碱中采用常规技术获得。

努地可碱和努地可醇在产业上的应用，可以单独或者组合与其它成分一起生产各种包括药学制剂在内的制品。

本发明首先是利用包括努地可碱和努地可醇在内的野罂粟总生物碱制成的药学制剂。其剂型可以是胶囊、冲剂、片剂、注射液等。

以单体及总生物碱进行的药理学试验研究表明：

①努地可碱、努地可醇及总碱均有显著止咳作用，以小鼠超声雾化氨水致咳实验，豚鼠超声雾化栒橼酸致咳实验证实，在等剂量条件下(20mg／1kg体重)其抑咳率为：总碱65．59％，努地可碱67．35％，努地可醇69．02％，对照药可待因为65．67％。

②努地可碱、努地可醇及总碱均有一定平喘作用，(1)以超声雾化卵蛋白溶液进行实验性哮喘的抑制实验证实，剂量总碱为肾上腺素的5倍；(2)离体气管扩张的作用：总碱20mg，相当氨茶碱1．92mg，努地可碱10mg，相当氨茶碱1．34mg，努地可醇10mg，相当氨茶碱1．45mg。

③镇痛作用，热板法试验，努地可碱有镇痛作用，强度约为吗啡的1／5，总碱亦有镇痛作用。

④努地可碱、努地可醇及总碱均无致机体依赖性，进行(1)自然戒断实验，(2)替代吗啡试验，(3)催促戒断试验，努地可碱、努地可醇及总碱均未发现致机体依赖性。长期服用，除大剂量(每kg体重68mg，相当于推荐临床用量的四十五倍)可影响胃肠功能外，未见其它明显的毒副作用，因此认为在所用剂量下是安全的。

下面结合实施例对本发明作详细说明。

实施例1，对二种新化合物进行理化常数及波谱学分析。时化合物努地可碱采用MP IR MS UV ¹H-NMR ¹³C-NMR Dept ¹H-¹HCOSY ¹³C-¹HCOSY鉴定手段，得分子式为C₁₉H₂₁NO₄，结构式如前图所示。对化合物努地可醇采用MR IR MS ¹H-NMR TLC鉴定手段，得分子式为C₁₉H₂₇NO₃，结构式如前图所示。

实施例2，两种新化合物提取分离方法。首先，取野罂粟全草干品粉碎，用95％乙醇热回流提取3次，浸膏石油醚脱脂，盐酸水溶解，氢氧化钠碱化至PH8-10，氯仿萃取，回收氯仿得脂溶性总生物碱；然后，取脂溶性总生物碱100g，经硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙脂-丙酮-无水乙醇-氨水(按3∶1∶4∶0．6∶0．04)洗脱，按250ml一个流份回收溶剂，得三个流份；最后，将第二个流份经硅胶柱层析，用石油醚-丙酮(按6∶4)洗脱，得努地可碱结晶，将第三个流份经硅胶柱层析，以氯仿-甲醇加少量氨水梯度洗脱，得努地可醇单体粘稠物，再经与盐酸成盐后析出白色针晶。采用上述方法可获得努地可碱7．5g，努地可醇5g。

实施例3，野罂粟总生物碱制剂及其制取方法。取野罂粟全草干品15kg，粉碎成粗粉以0．1％盐酸水溶液进行渗漉，至提净生物碱，过阳离子交换柱(732强酸型)至流出的渗漉液无生物碱反应，以蒸溜水洗至PH5，将离子交换树脂取出加氨水碱化、晾干，以95％乙醇回流三次洗脱生物碱，收集乙醇溶液，回收乙醇至小体积时加适量浓盐酸调节PH4-5挥去残余溶剂，于80℃烘干后得总生物碱。此后可根据需要采用常规技术制成胶囊、冲剂、片剂、注射液等各种剂型。如果做成胶囊剂，可将烘干后的总生物碱粉碎并测定其含量，按每粒胶囊15mg总碱计算，加适量淀粉作为赋形剂，混匀后填充1号胶囊1000粒。经含量测定，其中在总碱中努地可碱不少于8％，努地可醇不少于10％。该制剂具有止咳、平喘、镇痛之功效，用于治疗咳嗽、气喘和头痛、腹痛等。

Claims (4)

1、一种分子式为C₁₉H₂₁NO₄，结构式如下的化合物：

2、一种野罂粟有效成分提取工艺，按如下步骤进行：(1)野粟罂全草干品粉碎-乙醇热回流提取-浸膏石油醚脱脂-盐酸水溶解-氢氧化钠碱化至PH8-10-氯仿萃取-回收氯仿得脂溶性总生物碱；(2)脂溶性总生物碱经硅胶柱层析-用石油醚-乙酸乙脂-丙酮-无水乙醇-氨水洗脱-回收溶剂得三个流份，其中第二流份经硅胶柱层析-石油醚-丙酮洗脱得努地可碱，第三流份经硅胶柱层析-氯仿-甲醇加少量氨水梯度洗脱得努地可醇单体粘稠物-再经与盐酸成盐后析出晶体；前述努地可碱分子式为C₁₉H₂₁NO₄，努地可醇分子式为C₁₉H₂₇NO₃，它们的结构式分别如下：

3、根据权利要求2所述的工艺，其特征是所说的石油醚-乙酸乙脂-丙酮-无水乙醇-氨水的体积比可以是3∶1∶4∶0．6∶0．04，石油醚-丙硐的体积比可以是6∶4。

4、一种野罂粟有效成分制品，其特征是：该制品为含有名称分别为努地可碱和努地可醇，分子式分别为C₁₉H₂₁NO₄和C₁₉H₂₇NO₃，结构式分别如下的两种有效成分的野罂粟总生物碱的药学制剂。