CN106333923A

CN106333923A - 一种三七总皂苷缓释凝胶及其制备方法

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Publication number: CN106333923A
Application number: CN201610890970.2A
Authority: CN
Inventors: 谭福能; 刘俊; 张志信; 徐怀春; 何媛媛
Original assignee: WENSHAN UNIVERSITY
Current assignee: WENSHAN UNIVERSITY
Priority date: 2016-10-13
Filing date: 2016-10-13
Publication date: 2017-01-18

Abstract

一种三七总皂苷缓释凝胶及其制备方法，涉及医药保健领域，由以下重量配比的原料组成：羧甲基壳聚糖56‑74%、聚乙烯吡咯烷酮7.4‑16.6%、三七总皂苷0.07‑0.11%及交联剂18.4‑27.7%；有效控制了三七皂苷的药物释放速度，提高了三七皂苷的利用率，提高药物在人体内的代谢动力学性能，避免了血液中过高的药物浓度，提供比较平稳的血药浓度，以达到延长药物在体内作用时间，减少给药次数的目的，同时还能降低药物的毒副作用，提高患者的顺应性。

Description

一种三七总皂苷缓释凝胶及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药保健领域。

背景技术

心脑血管疾病已经成为危害人类健康的第一杀手，其具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高、并发症多”,即“四高一多”的特点。资料显示，目前我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，且随着社会的发展，生活水平的提高，中国人的生活方式和饮食结构发生了巨大变化，加上生活节奏加快和运动量减少，这些生活方式和危险因素将会造成心脑血管疾病发病率迅速增加，国内外医学专家已把治疗心脑血管疾病作为重要的研究内容。目前，治疗心脑血管疾病的西药主要分为降纤溶栓药、锦离子拮抗刻、抗血小板聚集药和脑保护剂几类，这些药物虽然对于心脑血管疾病已经有了一定确定的疗效,但对于心脑血管疾病的预防和克服不良反应方面还不够理想。而采用中药治疗毒副作用相对较少,适合于长期服用，且中药可作用于心脑血管疾病的多个病理环节,改善患者伴随的症状。三七总皂苷（PNS）是五加科三七最重要的药用活性成分之一,是目前治疗心脑血管疾病的首选中药，具有十分重要的药理作用，如活血祛瘀、通脉活络、抑制人体血液中血小板的聚集及增加大脑血流量等；还用于治疗脑血管后遗症、视网膜中央静脉阻塞和眼前房出血等。医学研究表明，三七总皂苷在胃肠黏膜中的透过性差，即使是一次性大量给入也不会立即被吸收，同时，胃的强酸环境对药物有降解作用，而且其中的活性单体容易被胃肠道酶和倡导细菌代谢，因此导致了传统的PNS的口服剂的生物利用率很低，其中，Rg1的生物利用率为4.35%，Rb1为18.40%，而且在血液中消除很快。

建立一个新的缓释体系，是现阶段给药系统研究中的热点之一，可以控制药物中活性成分的释放特性，从而提高药物在人体内的代谢动力学性能，避免了血液中过高的药物浓度，以达到延长药物在体内作用时间，减少给药次数的目的，同时还能降低药物的毒副作用，提高患者的顺应性。目前在三七总皂苷的剂型方面主要是缓释颗粒剂、片剂、薄膜剂。但PNS片剂和颗粒剂存在日给药量大、反复给药等缺点。而缓释凝胶作为一种新型是药物制剂，具有操作简便、所需设备简单、给药持续时间长等优点。通过药物与适宜的辅料制成均匀或混悬的透明或半透明的半固体制剂，可外用、内服。由于缓释凝胶具有溶胀性，脱水收缩性，并能在较长时间内与作用部位紧密粘附，有较好的生物粘附性。而与西药缓释凝胶长达数十年的研究历程相比, 中药缓释凝胶尚处于起步阶段，目前国内外对PNS缓释凝胶的研究很少，因此开发新的PNS缓释凝胶具有重要意义，可为开发中药新剂型提供较好的研究方案。

壳聚糖（CS）是一种天然氨基多糖高分子物质，大量存在于昆虫、甲壳动物的外壳及真菌的细胞壁中，是地球上仅次于纤维素的第二大可再生资源。其具有天然无毒、生物相容性高、可降解等优点。但是壳聚糖水溶性差的性质限制了其应用。

发明内容

本发明选用了水溶性良好的羧甲基壳聚糖和另一种医用高分子材料聚乙烯吡咯烷酮制备互穿网络水凝胶作为PNS的缓释载体，制备出一种缓释效果好的三七总皂苷缓释凝胶。

为了解决技术问题，本发明提供以下技术方案：

一种三七总皂苷缓释凝胶，由以下重量配比的原料组成：羧甲基壳聚糖56-74%、聚乙烯吡咯烷酮7.4-16.6%、三七总皂苷0.07-0.11%及交联剂18.4-27.7%。

作为优选方案还可以是：所述交联剂为三偏磷酸钠。

一种三七总皂苷缓释凝胶的制备方法，包括以下步骤：

（1）按比例称取羧甲基壳聚糖溶于水中；

（2）再按比例加入聚乙烯吡咯烷酮溶解完全；

（3）再按比例加入交联剂三偏磷酸钠；

（4）按比例加入三七总皂苷搅拌均匀；

（5）将上述溶液在50-60℃水浴条件下放置1-3h得到复合水凝胶；

（6）将复合水凝胶切块，并在50-60℃干燥24-30h即可。

作为优选方案还可以是：所述羧甲基壳聚糖与水的比例为1g: 50-100mL；所述羧甲基壳聚糖与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1：0.1-0.3；所述羧甲基壳聚糖与三偏磷酸钠重量比为为1：0.25-0.5；所述羧甲基壳聚糖与三七总皂苷的重量比为1：0.001-0.002；在实际生产中根据需要可按上述比例放大或缩小。

有益技术效果

本发明有效控制了三七皂苷的药物释放速度，提高了三七皂苷的利用率，提高药物在人体内的代谢动力学性能，避免了血液中过高的药物浓度，提供比较平稳的血药浓度，以达到延长药物在体内作用时间，减少给药次数的目的，同时还能降低药物的毒副作用，提高患者的顺应性。

本发明选用了经过改性后水溶性良好的羧甲基壳聚糖代替了水溶性较差的壳聚糖，采用羧甲基壳聚糖和医用高分子材料聚乙烯吡咯烷酮制备互穿网络凝胶，通过聚乙烯吡咯烷酮的桥梁作用，使得三七皂苷微粒在互穿网络凝胶中分散良好且与凝胶基体之间形成有效、稳定的键合，且微粒在凝胶基体中呈定向排列，从而结构和功能上实现三七皂苷与凝胶基体之间的有效结合；互穿网络凝胶是用化学的方法将羧甲基壳聚糖和聚乙烯吡咯烷酮通过安全无毒的交联剂三偏磷酸钠使它们相互贯穿形成交织网络状，形成新型聚合材料(见图1)，因而本发明制备的三七总皂苷缓释凝胶解决了传统复合缓释支架力学性能不佳的问题，同时还解决了溶解性不佳的问题。

本发明具有良好的分散稳定性和良好的生物相容性以及生理安全性，在改善材料性能的同时不至于引起生理毒性问题；羧甲基壳聚糖还有很好的药理作用：（1）抗菌抗感染，（2）降脂和防止动脉硬化，（3）抗病毒，（4）抗肿瘤，（5）抗凝血，（6）降血糖；这些药理作用与三七总皂苷的作用相互辅佐、相辅相成；另外，聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)简称PVP，是一种非离子型高分子化合物，有优良的生理惰性，不参与人体新陈代谢，又具有优良的生物相容性，对皮肤、粘膜、眼等不形成任何刺激。医药级PVP为国际倡导的三大药用新辅料之一，可用做片剂、颗粒剂的粘结剂、注射剂的助溶剂、胶囊的助流剂；眼药的去毒剂，延效剂，润滑剂和包衣成膜剂，液体制剂的分散剂和酶及热敏药物的稳定剂，还可用做低温保存剂。以致于使PVP被广泛地用作药物制剂的辅料，具体应用如下：①用作制剂的粘结剂②共沉淀剂③作为注射液中的助溶剂或结晶生成阻止剂④包衣或成膜剂⑤延缓剂、缓释剂药物的可控释放可延长药物的作用时间⑥人工玻璃体和角膜⑦外科包扎带⑧PVP碘消毒剂。另外，PVP还可以作为着色剂和X光造影剂；可用于片剂、颗粒剂、水剂等多种剂型药物，具有解毒、止血、提高溶解浓度、防止腹膜粘连、促进血沉等作用。由此可见，聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基壳聚糖药理作用相接近，相互搭配有绝好的缓释效果和药理效果。

本发明制备工艺简单，操作简易，易于推广应用。

附图说明

图1：三七总皂苷缓释凝胶制备示意图；

图2：PNS在pH=7.4磷酸缓冲溶液中的标准曲线；

图3：缓释凝胶对PNS的缓释作用曲线图。

具体实施方式

下面结合实例对本发明工艺技术作出进一步说明。

实施例1：一种三七总皂苷缓释凝胶，其特征在于，由以下重量配比的原料组成：羧甲基壳聚糖56%、聚乙烯吡咯烷酮16.6%、三七总皂苷0.07%及三偏磷酸钠27.29%。

实施例2：一种三七总皂苷缓释凝胶，其特征在于，由以下重量配比的原料组成：羧甲基壳聚糖74%、聚乙烯吡咯烷酮7.4%、三七总皂苷0.11%及三偏磷酸钠18.49%。

实施例3：一种三七总皂苷缓释凝胶，其特征在于，由以下重量配比的原料组成：羧甲基壳聚糖62.22%、聚乙烯吡咯烷酮10%、三七总皂苷0.08%及三偏磷酸钠27.7%。

实施例4：一种三七总皂苷缓释凝胶，其特征在于，由以下重量配比的原料组成：羧甲基壳聚糖68.5%、聚乙烯吡咯烷酮13%、三七总皂苷0.1%及三偏磷酸钠18.4%。

实施例5：实施例1-4任意一例，所述作为交联剂的三偏磷酸钠可以用戊二醛代替。

实施例6：一种三七总皂苷缓释凝胶的制备方法，包括以下步骤：（1）称取1g羧甲基壳聚糖，加入蒸馏水50mL溶液中，不断搅拌直至溶解完全；（2）准确称取0.2g聚乙烯吡咯烷酮，然后加入到（1）中的羧甲基壳聚糖溶液中，不断搅拌使其完全溶解，再加入0.4g三偏磷酸钠作为交联剂，加入三七总皂苷0.0015g，充分搅拌均匀，50℃水浴条件下放置1h，得到复合水凝胶。将其切成小方块置于真空箱中干燥，在50℃的温度下干燥24h即可。

检测记录：

检测实施例6制得的三七总皂苷缓释凝胶缓释效果，包括以下步骤：

（1）精密称取三七总皂苷0.1g，置于100mL容量瓶中用pH=7.4（人体血液pH）的磷酸缓冲溶液配制出100μg/mL的标准液；

（2）取（1）中的标准溶液分别配制成4、8、12、16、20、24、28、32、36、40μg/mL的系列溶液，置于紫外-可见分光光度计上，在波长276nm上扫描，记录吸光度；

(3) 将（2）中的结果绘制成标准曲线，见图2。

(4) 取一定量通过上述方法制备的包载三七皂苷的干凝胶，将其放入透析袋，放置到50mLpH=7.4的磷酸缓冲溶液中，温度控制在（37.50.5）℃范围内，从释放开始至第0.5，1，1.5，2，3，4，6，8和10 h各取一次样，每次取2 mL缓冲液，于276nm测其吸光度，然后再把相同体积的缓冲液补充到缓释体系中，使其保持体积恒定。根据标准曲线线性方程计算不同时间三七总皂苷从水凝胶中释放出来的量，根据公式：释药率=（释药量/载药量）×100%，计算释药率，结果见图2。

检测结果分析：

以PNS浓度与其对应的吸光度作图，可得标准曲线回归方程。由图2结果可知，标准曲线在2.21-14.79ug/mL时成线性关系。Y=AX-B：A=0.07545，B=0.019，相关系数R=0.99973。此方法测定PNS，线性范围宽，线性关系良好。由图3可见，PNS缓释凝胶在前8h释药率可达70%以上，且释药速率比较平稳，无明显的突释现象，16h时释药率达89.1%，之后变化不再明显，持续释放时间可达16小时以上，这相对于普通缓释片剂大约4-8小时的持续释放时间明显增加，说明该凝胶对PNS缓释作用良好。

实施例7：一种三七总皂苷缓释凝胶的制备方法，包括以下步骤：（1）称取1g羧甲基壳聚糖，加入蒸馏水70mL溶液中，不断搅拌直至溶解完全；（2）准确称取0.1g聚乙烯吡咯烷酮，然后加入到（1）中的羧甲基壳聚糖溶液中，不断搅拌使其完全溶解，再加入0.25g三偏磷酸钠溶液作为交联剂，加入三七总皂苷0.001g，充分搅拌均匀，50℃水浴条件下放置1h，得到复合水凝胶。将其切成小方块置于真空箱中干燥，在55℃的温度下干燥30h即可。

由于检测的结论与实施例6相吻合，为了节约篇幅，试验部分及结论就不再摘抄。

实施例8：一种三七总皂苷缓释凝胶的制备方法，包括以下步骤：（1）称取1g羧甲基壳聚糖，加入蒸馏水100mL溶液中，不断搅拌直至溶解完全；（2）准确称取0.3g聚乙烯吡咯烷酮，然后加入到（1）中的羧甲基壳聚糖溶液中，不断搅拌使其完全溶解，再加入0.5g三偏磷酸钠作为交联剂，加入三七总皂苷0.002g，充分搅拌均匀，55℃水浴条件下放置3h，得到复合水凝胶；将其切成小方块置于真空箱中干燥，在60℃的温度下干燥27h即可。

在不脱离本发明范围的情况下，还可以对发明进行各种变换及等同代替，因此，本发明专利不局限于所公开的具体实施过程，而应当包括落入本发明权利要求范围内的全部实施方案。

Claims

1.一种三七总皂苷缓释凝胶，其特征在于，由以下重量配比的原料组成：羧甲基壳聚糖56-74%、聚乙烯吡咯烷酮7.4-16.6%、三七总皂苷0.07-0.11%及交联剂18.4-27.7%。

2.根据权利要求1所述的一种三七总皂苷缓释凝胶，其特征在于，所述交联剂为三偏磷酸钠。

3.根据权利要求1或者2任意一项所述的一种三七总皂苷缓释凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）按比例称取羧甲基壳聚糖溶于水中；

（2）再按比例加入聚乙烯吡咯烷酮溶解完全；

（3）再按比例加入交联剂三偏磷酸钠；

（4）按比例加入三七总皂苷搅拌均匀；

（6）将复合水凝胶切块，并在50-60℃干燥24-30h即可。

4.根据权利要求3所述的一种三七总皂苷缓释凝胶的制备方法，其特征在于，所述羧甲基壳聚糖与水的比例为1g: 50-100mL；所述羧甲基壳聚糖与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1：0.1-0.3；所述羧甲基壳聚糖与三偏磷酸钠重量比为为1：0.25-0.5；所述羧甲基壳聚糖与三七总皂苷的重量比为1：0.001-0.002；在实际生产中根据需要可按上述比例放大或缩小。