CN106316993A

CN106316993A - 一种呋虫胺合成方法

Info

Publication number: CN106316993A
Application number: CN201610603692.8A
Authority: CN
Inventors: 李宁; 项效忠; 许垠; 张建梅
Original assignee: JINAN KANGQIAO CHEMICAL CO Ltd
Current assignee: JINAN KANGQIAO CHEMICAL CO Ltd
Priority date: 2016-07-28
Filing date: 2016-07-28
Publication date: 2017-01-11
Anticipated expiration: 2036-07-28
Also published as: CN106316993B

Abstract

本发明涉及一种呋虫胺合成方法，该方法是以二氢呋喃为原料，通过Vilsmeier‑Haack反应得到二氢呋喃‑3‑甲醛，再在催化剂的作用下还原氨化得到3‑氨甲基四氢呋喃，最后与1,3‑二甲基‑2‑硝基异脲缩合得到化合物呋虫胺。该方法将Vilsmeier‑Haack反应创造性的应用于呋虫胺的合成，利用生成的醛基中间体，使醛基还原氨化与双键还原同时进行，减少反应步骤，降低操作复杂性，并使中间体的合成线路大大缩短，降低了工艺成本，另外从原料选择上2,3‑二氢呋喃和2,5‑二氢呋喃均可用于醛基的合成，原料选择更加宽泛，是该工艺的实用性更强。

Description

一种呋虫胺合成方法

技术领域

本发明涉及农药化合物合成技术领域，具体涉及一种呋虫胺合成方法。

背景技术

自高效、广谱、良好环境相容性的吡虫啉的问世以来，新烟碱类农药就以其独特的作用方式、良好的选择性毒性引起人们的广泛关注。新烟碱类杀虫剂主要通过控制昆虫神经系统烟碱型乙酰胆碱酯酶受体，阻断昆虫中枢神经系统的正常传导，导致害虫麻痹死亡。

呋虫胺英文通用名dinotefuran，化学名称为（RS）-1-甲基-2-硝基-3-[(3-四氢呋喃)甲基]胍，结构式为：，是日本三井公司开发的一种新烟碱类杀虫剂，具有高效、广谱、对鸟类和哺乳动物安全等优良特性，且具有良好的内吸渗透性，用于水稻、蔬菜、果树等防治鳞翅目、半翅目、直翅目、膜翅目等害虫，开发前景广阔。

依据呋虫胺合成关键中间体的不同，呋虫胺的合成方法可分为四类：3-四氢呋喃磺酸酯法，S-甲基-N-硝基-N’-甲基异硫脲法，S-甲基-N-硝基-N’-邻苯二甲酰异硫脲法，O-甲基-N-硝基-N’-甲基异脲法。技术路线如下：

在这些方法中，中间体3-氨甲基四氢呋喃或3-羟甲基四氢呋喃的合成是整个呋虫胺合成的关键，而对于3-氨甲基四氢呋喃的合成有通常有Gabriel法、叠氮法和氰基还原法三种。技术路线如下：

3-羟甲基四氢呋喃的合成方法大致有：丙二酸二乙酯-溴乙酸乙酯法、氢甲酰化法、水解法、丙二酸二乙酯-环氧乙烷法和2，3-二氢呋喃-原甲酸三甲酯法。技术路线如下：

上述中间体3-氨甲基四氢呋喃或3-羟甲基四氢呋喃的合成方法合成过程较为复杂，合成路线过长，在经济性、原料选择性、操作性等方面均存在诸多不足，大部分仅为实验室小试方法，无法进行实际的工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种合成路线较短，减少反应步骤，降低操作复杂性，降低工艺成本的呋虫胺的合成方法，该方法是以二氢呋喃为原料，通过Vilsmeier-Haack反应得到二氢呋喃-3-甲醛，再在催化剂的作用下还原氨化得到3-氨甲基四氢呋喃，最后与1,3-二甲基-2-硝基异脲缩合得到化合物呋虫胺，工艺路线如下：

。

本发明工艺路线的具体工艺步骤如下：

1. 制备二氢呋喃-3-甲醛

称量甲酰胺置于反应釜中，在温度为-8℃-15℃下，向其中滴加无机酰氯，滴完，向其中加入二氢呋喃，添加物料的质量比为二氢呋喃:甲酰胺:无机酰氯=1:1-4:1-4，保温0.5-3h，升温至75℃-130℃，回流反应3-6h，倒入冰水中，分液，即得到二氢呋喃-3-甲醛。

其中，以上所述的甲酰胺可以为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二乙基甲酰胺或N-苯基-N’-甲基甲酰胺或N-苯基-N’-乙基甲酰胺；无机酰氯可以为三氯氧磷或氯化亚砜或光气或固体光气；二氢呋喃可以为2,3-二氢呋喃或2,5-二氢呋喃。

2. 制备3-氨甲基四氢呋喃

向高压釜中加入二氢呋喃-3-甲醛、催化剂、氨醇溶液，质量比为二氢呋喃-3-甲醛:氨醇溶液为1:2-5，催化剂添加量为二氢呋喃-3-甲醛总质量的2%-30%，升温至70-150℃，充入氢气，保持压力在0.5-3Mpa，搅拌反应，待无原料剩余，蒸馏出3-氨甲基四氢呋喃。

其中以上所述的催化剂为Pd/C或Raney Ni，氨醇溶液浓度为4%-18%。

3.制备化合物呋虫胺

向反应釜中加入氯化钠、氢氧化钠、水、3-氨甲基四氢呋喃、1,3-二甲基-2-硝基异脲，质量比为氢氧化钠:氯化钠:水:3-氨甲基四氢呋喃:1,3-二甲基-2-硝基异脲为1:3-10:25-35:5-15:5-15，在0-10℃下搅拌发生缩合反应，至无原料剩余，停止反应，抽滤，即制得化合物呋虫胺。

本发明的合成工艺相对于传统呋虫胺合成路线，将Vilsmeier-Haack反应创造性的应用于呋虫胺的合成，利用生成的醛基中间体，使醛基还原氨化与双键还原同时进行，减少反应步骤，降低操作复杂性，并使中间体的合成线路大大缩短，降低了工艺成本。另外从原料选择上2,3-二氢呋喃和2,5-二氢呋喃均可用于醛基的合成，原料选择更加宽泛，是该工艺的实用性更强。以2,3-二氢呋喃为反应底物时，根据2,3-二氢呋喃的电子云密度和Vilsmeier-Haack反应机理，2,3-二氢呋喃-3-甲醛为主要产物，与实际相符。

本发明的合成工艺路线以二氢呋喃为原料，通过Vilsmeier-Haack反应得到二氢呋喃-3-甲醛，再在催化剂的作用下还原氨化得到3-氨甲基四氢呋喃，最后与1,3-二甲基-2-硝基异脲缩合得到化合物呋虫胺，在工艺的整体设计上做了较大创新外，在具体的工艺步骤及温度、配比、压力等参数上也同时做了相适应的一体化创新，具有较好的有益效果。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用以下具体实施例进行说明，但本发明绝非仅限于这些例子。如无特别说明，以下提及的比例(包括百分比)都是质量比。

实施例1

2,5-二氢呋喃-3-甲醛的合成：

称80g DMF加于反应釜中，置于低温反应槽中，点动搅拌，于-3—0℃下滴加三氯氧磷168g，滴完，保温0.5h，加入2,5-二氢呋喃70g，再缓慢升温至80℃，反应5h，反应完倒入300g冰水中，搅拌，分液，分出下层浅黄色油状液体96g，即2,5-二氢呋喃-3-甲醛，GC含量99.4%，收率97%。

3-氨甲基四氢呋喃的合成：

称量98g 2,5-二氢呋喃-3-甲醛加入到高压反应釜中，再加入4.9g Raney Ni，15%氨甲醇340g，通入氢气至2MPa，点动搅拌，加热升温反应，GC监测反应历程，待无原料剩余，降至室温，压滤出，抽滤除去催化剂，负压蒸馏出产品，无色透明液体，94g，滴定含量94.3%，收率87%。

呋虫胺合成:

向反应釜中依次加入10g氯化钠、60g水、2g氢氧化钠、20g 3-氨甲基四氢呋喃、24g 1,3-二甲基-2-硝基异脲（含量98%），5℃搅拌反应，HPLC监测反应历程，待物原料剩余，抽滤，即得目标产品呋虫胺，26.8g，收率75%。产品的理化数据：m.p. 95.5-97.8℃，¹H NMR（600MHz，CDCl₃，SiMe₄）δ（ppm）1.65-1.75（m, 1H）, 2.08-2.15(m, 1H), 2.55-2.63(m,1H),2.94(d, 3H, J=5.1Hz), 3.36(t, 2H, J=5.1Hz), 3.62-3.90(m, 4H), 5.66(br,1H), 8.65(br, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ（ppm）27.6, 33.8, 36.0, 38.5,67.8, 75.0, 158.5。

实施例2

2,5-二氢呋喃-3-甲醛的合成：

称110g DMF加于反应釜中，置于低温反应槽中，点动搅拌，于0—8℃下滴加三氯氧磷168g，滴完，保温0.5h，加入2,5-二氢呋喃70g，再缓慢升温回流，最终温度至120℃，反应3h，反应完倒入300g冰水中，搅拌，分液，分出下层浅黄色油状液体85g，即2,5-二氢呋喃-3-甲醛，GC含量99.8%，收率86%。

3-氨甲基四氢呋喃的合成：

称量98g 2,5-二氢呋喃-3-甲醛加入到高压反应釜中，再加入4.9g Raney Ni，15%氨甲醇350g，通入氢气至2MPa，点动搅拌，加热升温反应，GC监测反应历程，待无原料剩余，降至室温，压滤出，抽滤除去催化剂，负压蒸馏出产品，无色透明液体，96g，滴定含量94%，收率89%。

呋虫胺合成:

向反应釜中依次加入10g氯化钠、60g水、2g氢氧化钠、20g 3-氨甲基四氢呋喃、24g 1,3-二甲基-2-硝基异脲（含量98%），5℃搅拌反应，HPLC监测反应历程，待物原料剩余，抽滤，即得目标产品呋虫胺，25.9g，收率72%。产品的理化数据：m.p. 95.2-98.0℃，¹H NMR（600MHz，CDCl₃，SiMe₄）δ（ppm）1.63-1.75（m, 1H）, 2.10-2.15(m, 1H), 2.55-2.63(m,1H),2.94(d, 3H, J=5.1Hz), 3.36(t, 2H, J=5.1Hz), 3.62-3.90(m, 4H), 5.66(br,1H), 8.65(br, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ（ppm）27.5, 33.5, 36.0, 38.5,67.5, 75.0, 158.5。

实施例3

2,5-二氢呋喃-3-甲醛的合成：

称110g N,N-二乙基甲酰胺加于反应釜中，置于低温反应槽中，点动搅拌，于-1—3℃下滴加二氯亚砜168g，滴完，保温1.5h，加入2,3-二氢呋喃70g，再缓慢升温至90℃，反应3h，反应完倒入300g冰水中，搅拌，分液，分出下层浅黄色油状液体85g，即2,3-二氢呋喃-3-甲醛，GC含量98.6%，收率85%。

3-氨甲基四氢呋喃的合成：

称量上述98g 2,3-二氢呋喃-3-甲醛加入到高压反应釜中，再加入9.8g Raney Ni，5%氨甲醇680g，通入氢气至0.8MPa，点动搅拌，加热升温反应，GC监测反应历程，待无原料剩余，降至室温，压滤出，抽滤除去催化剂，负压蒸馏出产品，无色透明液体，93g，滴定含量94.6%，收率87%。

呋虫胺合成:

向反应釜中依次加入10g氯化钠、60g水、2g氢氧化钠、20g 3-氨甲基四氢呋喃、24g 1,3-二甲基-2-硝基异脲（含量98%），5℃搅拌反应，HPLC监测反应历程，待物原料剩余，抽滤，即得目标产品呋虫胺，26.2g，收率73%。产品的理化数据：m.p. 95.0-97.5℃，¹H NMR（600MHz，CDCl₃，SiMe₄）δ（ppm）1.65-1.78（m, 1H）, 2.08-2.15(m, 1H), 2.55-2.65(m,1H),2.94(d, 3H, J=5.1Hz), 3.36(t, 2H, J=5.1Hz), 3.62-3.90(m, 4H), 5.66(br,1H), 8.65(br, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ（ppm）27.6, 33.7, 35.9, 38.3,67.5, 75.1, 158.4。

Claims

1.一种呋虫胺合成方法，其特征在于：该方法是以二氢呋喃为原料，通过Vilsmeier-Haack反应得到二氢呋喃-3-甲醛，再在催化剂的作用下还原氨化得到3-氨甲基四氢呋喃，最后与1,3-二甲基-2-硝基异脲缩合得到化合物呋虫胺，工艺路线如下：

。

2.根据权利要求1所述的一种呋虫胺合成方法，其特征在于3-氨甲基四氢呋喃与1,3-二甲基-2-硝基异脲的缩合反应为：向反应釜中加入氯化钠、氢氧化钠、水、3-氨甲基四氢呋喃、1,3-二甲基-2-硝基异脲，在0-10℃下搅拌反应至无原料剩余，停止反应，抽滤，即制得化合物呋虫胺。

3.根据权利要求1或2所述的一种呋虫胺合成方法，其特征在于3-氨甲基四氢呋喃的制备方法为：向高压釜中加入二氢呋喃-3-甲醛、催化剂、氨醇溶液，升温至70-150℃，充入氢气，保持压力在0.5-3Mpa，搅拌反应，待无原料剩余，蒸馏出3-氨甲基四氢呋喃。

4.根据权利要求1所述的一种呋虫胺合成方法，其特征在于二氢呋喃-3-甲醛的制备方法为：称量甲酰胺置于反应釜中，在温度为-8℃-15℃下，向其中滴加无机酰氯，滴完，向其中加入二氢呋喃，保温0.5-3h，升温至75℃-130℃，回流反应3-6h，倒入冰水中，分液，即得到二氢呋喃-3-甲醛。

5.根据权利要求3所述的一种呋虫胺合成方法，其特征在于二氢呋喃-3-甲醛的制备方法为：称量甲酰胺置于反应釜中，在温度为-8℃-15℃下，向其中滴加无机酰氯，滴完，向其中加入二氢呋喃，保温0.5-3h，升温至75℃-130℃，回流反应3-6h，倒入冰水中，分液，即得到二氢呋喃-3-甲醛。

6.根据权利要求4或5所述的一种呋虫胺合成方法，其特征在于：所述的甲酰胺具体为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二乙基甲酰胺或N-苯基-N’-甲基甲酰胺或N-苯基-N’-乙基甲酰胺，无机酰氯为三氯氧磷或氯化亚砜或光气或固体光气，二氢呋喃为2,3-二氢呋喃或2,5-二氢呋喃。

7.根据权利要求4或5所述的一种呋虫胺合成方法，其特征在于所述的：二氢呋喃-3-甲醛制备中添加物料的质量比为二氢呋喃:甲酰胺:无机酰氯=1:1-4:1-4。

8.根据权利要求2所述的一种呋虫胺合成方法，其特征在于：3-氨甲基四氢呋喃与1,3-二甲基-2-硝基异脲的缩合反应中物料质量比为氢氧化钠:氯化钠:水:3-氨甲基四氢呋喃:1,3-二甲基-2-硝基异脲为1:3-10:25-35:5-15:5-15。

9.根据权利要求3所述的一种呋虫胺合成方法，其特征在于：3-氨甲基四氢呋喃的制备中物料质量比为二氢呋喃-3-甲醛:氨醇溶液为1:2-5，催化剂添加量为二氢呋喃-3-甲醛质量的2%-30%。

10.根据权利要求9所述的一种呋虫胺合成方法，其特征在于：所述的催化剂为Pd/C或Raney Ni，氨醇溶液浓度为4%-18%。