CN106290624B - 一种分离测定药物制剂中防腐杀菌剂和抗氧化剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种分离测定药物制剂中防腐杀菌剂和抗氧化剂的方法。具体地，本发明公开了一种分离测定药物制剂中防腐杀菌剂和抗氧化剂或检测药物制剂中防腐杀菌剂和抗氧化剂含量的方法，该方法经高效液相色谱仪并采用特定的流动相和色谱条件实现了对药物制剂样品中防腐杀菌剂和抗氧化剂的分离或含量测定，且该方法精密度高、重复性好。
Description
技术领域
本发明属于医药生产工业领域。具体地，本发明涉及一种分离测定药物制剂中防腐杀菌剂和抗氧化剂的方法。
背景技术
防腐杀菌剂和抗氧化剂是指天然或合成的化学成分，用于加入食品、药品中，以延迟微生物生长或化学变化引起的腐败变质，从而延长其保质期。尼泊金酯类是国际上公认的广谱性高效食品药品防腐杀菌剂，尼泊金酯类包含尼泊金甲酯(也称对羟基苯甲酸甲酯)、尼泊金丙酯(也称对羟基苯甲酸丙酯)等，根据物化特性的不同应用于食品、医药以及其他行业的防腐杀菌，应用非常广泛。常用的抗氧化剂有间甲酚、苯甲酸等，抗氧化剂能够保护食品、药品免受氧化损伤而变质。
实际药品生产中，为了保证药品取得更好的稳定效果，一般会把防腐杀菌剂和抗氧化剂配合使用。而抗氧化剂和防腐杀菌剂的使用不当会造成一定的副作用，长期过量使用更会对人体健康造成及其不良的影响。因此控制药品制剂中防腐杀菌剂和抗氧化剂的限度是必须的。
然而现有的检测方法对于同时存在多种添加剂的样品还无法将它们很好地分离并实现对其各自浓度的测定。因而，开发一种可以有效地同时测定药物制剂中防腐杀菌剂和抗氧化剂的方法非常有必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种同时分离测定药物制剂(例如凝胶剂、软膏剂等制剂类型)中的防腐杀菌剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基甲酸丙酯)和抗氧化剂(间甲酚)的方法。
本发明的另一目的是提供一种测定药物制剂中对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯含量的方法。
在本发明的第一方面中，提供了一种分离测定药物制剂中防腐杀菌剂和抗氧化剂的方法，包括步骤：
将药物制剂样品溶液注入高效液相色谱仪，并采用如下流动相和色谱条件对药物制剂样品中防腐杀菌剂和抗氧化剂进行分离测定；
流动相：
流动相A：100％有机溶剂；
流动相B：0.1％～1％酸性的水溶液；
色谱条件：
十八烷基硅烷键合硅胶柱；
流速：0.9～1.1mL/分钟；
柱温：30～40℃；
检测波长：270～280nm；
进样体积：10～50μl；
运行时间：20～30分钟；
梯度洗脱程序:
| 时间(分钟) | 流动相A％(体积百分比) | 流动相B％(体积百分比) |
| 0 | 45 | 55 |
| 5 | 45 | 55 |
| 8 | 80 | 10 |
| 15 | 80 | 10 |
| 17 | 45 | 55 |
| 20 | 45 | 55。 |
在另一优选例中，所述药物制剂为外用制剂。
在另一优选例中，所述药物制剂包括凝胶剂、软膏剂、涂剂、气雾剂、滴眼剂。
在另一优选例中，所述药物制剂是凝胶剂。
在另一优选例中，所述凝胶剂是贝卡普勒明凝胶。
在另一优选例中，所述防腐杀菌剂为尼泊金酯类。
在另一优选例中，所述尼泊金酯类包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯等。
在另一优选例中，所述尼泊金甲酯是对羟基苯甲酸甲酯。
在另一优选例中，所述尼泊金丙酯是对羟基苯甲酸丙酯。
在另一优选例中，所述抗氧化剂包括间甲酚、苯甲酸。
在另一优选例中，所述抗氧化剂是间甲酚。
在另一优选例中，所述流动相A为100％甲醇或100％乙腈。
在另一优选例中，所述流动相A为100％乙腈。
在另一优选例中，所述流动相B选自下组：0.1％～1％甲酸的水溶液、0.1％～1％乙酸的水溶液，0.1％～1％三氟乙酸的水溶液。
在另一优选例中，所述流动相B为0.1％～1％甲酸的水溶液。
在另一优选例中，所述流动相B为0.5％酸性的水溶液。
在另一优选例中，流速：1.0mL/分钟。
在另一优选例中，柱温：35℃。
在另一优选例中，检测波长：278nm。
在另一优选例中，进样体积：25μL。
在另一优选例中，运行时间：20分钟。
本发明第二方面提供了一种分离测定凝胶剂中防腐杀菌剂和抗氧化剂的方法，包括步骤：
将凝胶剂样品溶液注入液相色谱仪，并采用如下流动相和色谱条件对凝胶剂样品中对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯的含量进行测定；
流动相：
流动相A：100％乙腈；
流动相B：0.5％甲酸的水溶液；
色谱条件：
十八烷基硅烷键合硅胶柱；
流速：1.0mL/分钟；
柱温：35℃；
检测波长：278nm；
进样体积：25μL；
运行时间：20分钟；
梯度洗脱程序:
| 时间(分钟) | 流动相A(体积百分比) | 流动相B％(体积百分比) |
| 0 | 45％ | 55％ |
| 5 | 45％ | 55％ |
| 8 | 80％ | 10％ |
| 15 | 80％ | 10％ |
| 17 | 45％ | 55％ |
| 20 | 45％ | 55％。 |
在另一优选例中，所述凝胶剂样品溶液中，对羟基苯甲酸甲酯浓度为0.0317～0.0950mg/ml、间甲酚浓度为0.0178～0.0534mg/ml和对羟基苯甲酸丙酯浓度为0.0036～0.0107mg/ml。
在另一优选例中，所述药物制剂样品溶液是药物制剂样品和稀释剂配制的；和/或所述凝胶剂样品溶液是凝胶剂样品和稀释剂配制的。
在另一优选例中，所述稀释剂为甲醇和水的混合物。
在另一优选例中，所述稀释剂为甲醇和水体积比为1：1的混合物。
在另一优选例中，配制凝胶剂样品溶液包括步骤：称取凝胶剂样品约2g置于50ml容量瓶，加30ml稀释剂震摇使凝胶剂分散，超声10分钟，放冷至室温，再用稀释剂稀释至刻度，摇匀，得到凝胶剂样品溶液。
在另一优选例中，采用外标法测定凝胶剂样品中对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚、对羟基苯甲酸丙酯的含量。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：配制含对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯的对照品溶液。
在另一优选例中，所述对照品溶液是采用对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯和稀释剂配制的。
在另一优选例中，所述稀释剂为甲醇和水的混合物。
在另一优选例中，所述稀释剂为甲醇和水体积比为1：1的混合物。
在另一优选例中，配制对照品溶液包括步骤：称取对羟基苯甲酸甲酯约160mg、间甲酚约90mg、对羟基苯甲酸丙酯约18mg分别置于50ml容量瓶，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀；然后分别从三个容量瓶中移取1ml置于另一个50ml容量瓶，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，得到对照品溶液。
在另一优选例中，所述十八烷基硅烷键合硅胶柱为Agilent C18 4.6×250mm；和/或所述高效液相色谱仪为Agilent1260。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了对羟基苯甲酸甲酯的测试峰面积和其浓度的线性关系图。
图2显示了间甲酚的测试峰面积和其浓度的线性关系图。
图3显示了对羟基苯甲酸丙酯的测试峰面积和其浓度的线性关系图。
图4显示了凝胶剂中对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯的测试峰分离情况图。
图5显示了软膏剂中对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯的测试峰分离情况图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过充分的方法优化，条件筛选，调整梯度洗脱条件，提供一种全新的分离凝胶剂中的对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯的方法，该方法实现三者的完全分离，分离度大于1.5，而且该方法避免了凝胶剂中其他成分的干扰，具有精密度高，重复性好等优点。在此基础上，发明人完成了本发明。
分离测定药物制剂中防腐杀菌剂和抗氧化剂的方法
本发明提供了一种分离测定药物制剂中防腐杀菌剂和抗氧化剂的方法，包括步骤：将药物制剂样品溶液注入高效液相色谱仪，并采用如下流动相和色谱条件对药物制剂样品中防腐杀菌剂和抗氧化剂进行分离测定；
流动相：
流动相A：100％有机溶剂；
流动相B：0.1％～1％酸性的水溶液；
色谱条件：
十八烷基硅烷键合硅胶柱；
流速：0.9～1.1mL/分钟；
柱温：30～40℃；
检测波长：270～280nm；
进样体积：10～50μl；
运行时间：20～30分钟；
梯度洗脱程序:
| 时间(分钟) | 流动相A％(体积百分比) | 流动相B％(体积百分比) |
| 0 | 45 | 55 |
| 5 | 45 | 55 |
| 8 | 80 | 10 |
| 15 | 80 | 10 |
| 17 | 45 | 55 |
| 20 | 45 | 55。 |
所述药物制剂包括外用制剂(包括凝胶剂(如贝卡普勒明凝胶)、软膏剂、涂剂、气雾剂、滴眼剂等)、注射剂、口服制剂。
所述防腐杀菌剂为尼泊金酯类。所述尼泊金酯类包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯等。所述尼泊金甲酯是对羟基苯甲酸甲酯。所述尼泊金丙酯是对羟基苯甲酸丙酯。
所述抗氧化剂包括间甲酚、苯甲酸。
所述流动相A为100％甲醇或100％乙腈。
所述流动相B选自下组：0.1％～1％甲酸的水溶液、0.1％～1％乙酸的水溶液，0.1％～1％三氟乙酸的水溶液。
在另一优选例中，所述流动相B为0.5％酸性的水溶液。
在另一优选例中，流速：1.0mL/分钟。
在另一优选例中，柱温：35℃。
在另一优选例中，检测波长：278nm。
在另一优选例中，进样体积：25μL。
在另一优选例中，运行时间：20分钟。
分离测定凝胶剂中防腐杀菌剂和抗氧化剂的方法
本发明提供了一种分离测定凝胶剂中防腐杀菌剂和抗氧化剂的方法，包括步骤：将凝胶剂样品溶液注入液相色谱仪，并采用如下流动相和色谱条件对凝胶剂样品中对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯的含量进行测定；
流动相：
流动相A：100％乙腈；
流动相B：0.5％甲酸的水溶液；
色谱条件：
十八烷基硅烷键合硅胶柱；
流速：1.0mL/分钟；
柱温：35℃；
检测波长：278nm；
进样体积：25μL；
运行时间：20分钟；
梯度洗脱程序:
| 时间(分钟) | 流动相A(体积百分比) | 流动相B％(体积百分比) |
| 0 | 45％ | 55％ |
| 5 | 45％ | 55％ |
| 8 | 80％ | 10％ |
| 15 | 80％ | 10％ |
| 17 | 45％ | 55％ |
| 20 | 45％ | 55％。 |
在另一优选例中，所述凝胶剂样品溶液中，对羟基苯甲酸甲酯浓度为0.0317～0.0950mg/ml、间甲酚浓度为0.0178～0.0534mg/ml和对羟基苯甲酸丙酯浓度为0.0036～0.0107mg/ml。
上述方法中，还包括步骤：配制药物制剂样品溶液和凝胶剂样品溶液。所述药物制剂样品溶液是药物制剂样品和稀释剂配制的。所述凝胶剂样品溶液是凝胶剂样品和稀释剂配制的。
所述稀释剂为甲醇和水的混合物。在另一优选例中，所述稀释剂为甲醇和水体积比为1：1的混合物。
在另一优选例中，配制凝胶剂样品溶液包括步骤：称取凝胶剂样品约2g置于50ml容量瓶，加30ml稀释剂震摇使凝胶剂分散，超声10分钟，放冷至室温，再用稀释剂稀释至刻度，摇匀，得到凝胶剂样品溶液。
本发明的方法中，可采用外标法测定凝胶剂样品中对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚、对羟基苯甲酸丙酯的含量。
上述方法中，还包括步骤：配制含对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯的对照品溶液。
所述对照品溶液是采用对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯和稀释剂配制的。
在另一优选例中，所述稀释剂为甲醇和水的混合物。
在另一优选例中，所述稀释剂为甲醇和水体积比为1：1的混合物。
在另一优选例中，配制对照品溶液包括步骤：称取对羟基苯甲酸甲酯约160mg、间甲酚约90mg、对羟基苯甲酸丙酯约18mg分别置于50ml容量瓶，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀；然后分别从三个容量瓶中移取1ml置于另一个50ml容量瓶，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，得到对照品溶液。
在另一优选例中，所述十八烷基硅烷键合硅胶柱为Agilent C18 4.6×250mm；和/或所述高效液相色谱仪为Agilent1260。
本发明的主要优点包括：
1.提供了一种用液相色谱法分离凝胶剂中对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯的方法。
2.提供了一种用液相色谱法测定凝胶剂中对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯含量的方法。
以上方法采用了特定的流动相和色谱条件：采用十八烷基硅烷键合硅胶的色谱柱，以100％乙腈作为流动相A，以0.5％甲酸的水溶液作为流动相B，进行梯度洗脱程序，流速为1.0mL/分钟，柱温为35℃，检测波长为278nm，进样体积为25μL，运行时间为20分钟。
3.本发明的方法可以有效控制凝胶剂(尤其是药用凝胶剂)中对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯的含量，从而可以有效地保障药品质量。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
试剂与原料
对羟基苯甲酸甲酯购自国药化学试剂集团；
间甲酚购自国药化学试剂集团；
对羟基苯甲酸丙酯购自国药化学试剂集团；
实施例1
用液相色谱法分离测定凝胶剂中对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯。步骤如下：
1.空白溶液：稀释剂(甲醇：水＝50：50)；
2.对照品溶液的配制：
称取对羟基苯甲酸甲酯158.4mg、间甲酚89.01mg、对羟基苯甲酸丙酯17.9mg分别置于50ml容量瓶，分别加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。然后分别从三个容量瓶中移取1ml置于另一个50ml容量瓶，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
3.供试品溶液的配制：
称取供试品(贝卡普勒明凝胶)2.0359g置于50ml容量瓶，加30ml稀释剂震摇使凝胶剂分散，超声10分钟，放冷至室温，再用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
4.空白辅料溶液的配制：
取空白凝胶剂(与供试品的区别在于：不含对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚、对羟基苯甲酸丙酯)约2g置于50ml容量瓶，加10ml稀释剂震摇使凝胶剂分散，再加入约30ml稀释剂，超声10分钟，放冷至室温，再用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为空白辅料溶液。
5.流动相
流动相A：100％乙腈；
流动相B：0.5％甲酸的水溶液。
6.色谱条件：
十八烷基硅烷键合硅胶柱(Agilent C18 4.6×250mm)；
流速：1.0mL/分钟；
柱温：35℃；
检测波长：278nm；
进样体积：25μL；
运行时间：20分钟。
梯度洗脱程序：
| 时间(分钟) | 流动相A％(体积百分比) | 流动相B％(体积百分比) |
| 0 | 45 | 55 |
| 5 | 45 | 55 |
| 8 | 80 | 10 |
| 15 | 80 | 10 |
| 17 | 45 | 55 |
| 20 | 45 | 55 |
7.分析与计算：
分别精密量取25μL上述配制的空白溶液、空白辅料溶液、对照品溶液和供试品溶液，注入液相色谱仪(仪器型号：Agilent1260)，并记录色谱图。
图4显示了凝胶剂中对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯的测试峰分离情况图。
以外标法测定供试品凝胶剂中对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯的含量。结果详见表1和表2。含量计算公式：
其中：A对—对照品溶液中峰面积；
A供—供试品溶液中峰面积；
m对—对照品称样量(mg)；
m供—供试品称样量(mg)；
P对—对照品纯度(％)。
检验分析表1
注：NA表示不适用；
由表1可知：由对照品溶液的保留时间可以准确定位出样品溶液中的三种目标成分，分离度均大于1.5，本方法能使对照品溶液和样品溶液中的对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯达到很好分离；通过外标法计算，能准确计算出样品溶液中的成分含量。
数据分析表2
由表2可知：对照品溶液连续重复进样，对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯面积的RSD均小于2.0％；重复进样的样品溶液的三种成分含量，相对平均偏差均小于5.0％；本方法的精密度高，重复性良好。
实施例2
用液相色谱法分离测定软膏剂中对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯。步骤如下：
1.空白溶液：稀释剂(甲醇：水＝50：50)；
2.对照品溶液的配制：
称取对羟基苯甲酸甲酯158.4mg、间甲酚89.01mg、对羟基苯甲酸丙酯17.9mg分别置于50ml容量瓶，分别加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。然后分别从三个容量瓶中移取1ml置于另一个50ml容量瓶，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
3.供试品溶液的配制：
称取供试品(环孢素A软膏)2.0428g置于50ml容量瓶，加30ml稀释剂震摇使软膏分散，超声10分钟，放冷至室温，再用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
4.空白辅料溶液的配制：
取空白软膏(与供试品溶液的区别在于：不含对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚、对羟基苯甲酸丙酯)约2g置于50ml容量瓶，加10ml稀释剂震摇使软膏分散，再加入约30ml稀释剂，超声10分钟，放冷至室温，再用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为空白辅料溶液。
5.流动相
流动相A：100％乙腈；
流动相B：0.5％甲酸的水溶液。
6.色谱条件：
十八烷基硅烷键合硅胶柱(Agilent C18 4.6×250mm)；
流速：1.0mL/分钟；
柱温：35℃；
检测波长：278nm；
进样体积：25μL；
运行时间：20分钟。
梯度洗脱程序：
| 时间(分钟) | 流动相A％(体积百分比) | 流动相B％(体积百分比) |
| 0 | 45 | 55 |
| 5 | 45 | 55 |
| 8 | 80 | 10 |
| 15 | 80 | 10 |
| 17 | 45 | 55 |
| 20 | 45 | 55 |
7.分析与计算：
分别精密量取25μL上述配制的空白溶液、空白辅料溶液、对照品溶液和供试品溶液，注入液相色谱仪(仪器型号：Agilent1260)，并记录色谱图。
图5显示了软膏剂中对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯的测试峰分离情况图。
以外标法测定供试品软膏剂中对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯的含量。结果详见表3和表4。含量计算公式：
其中：A对—对照品溶液中峰面积；
A供—供试品溶液中峰面积；
m对—对照品称样量(mg)；
m供—供试品称样量(mg)；
P对—对照品纯度(％)。
检验分析表3
注：NA表示不适用；
由表3可知：由对照品溶液的保留时间可以准确定位出样品溶液中的三种目标成分，分离度均大于1.5，本方法能使对照品溶液和样品溶液中的对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯达到很好分离；通过外标法计算，能准确计算出样品溶液中的成分含量。
数据分析表4
由表4可知：对照品溶液连续重复进样，对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯面积的RSD均小于2.0％；重复进样的样品溶液的三种成分含量，相对平均偏差均小于5.0％；本方法的精密度高，重复性良好。
实施例3线性曲线测试
1.线性测试溶液的配制：
称取对羟基苯甲酸甲酯160mg、间甲酚90mg、对羟基苯甲酸丙酯18mg分别置于50ml容量瓶，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，然后分别从三个容量瓶中移取0.5ml、0.8ml、1ml、1.2ml或1.5ml置于另一个50ml容量瓶，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为5个不同浓度的对照品线性溶液。
分别精密量取25μL上述配制的5个不同浓度的对照品线性溶液，注入液相色谱仪，并采用实施例1中的流动相和色谱条件，并记录色谱图。
计算测得的峰面积，结果如表5所示。并根据测得的峰面积和实际浓度进行线性分析，并绘制线性曲线(如图1、图2、图3所示)。
数据分析表5
结果讨论：
实施例1：
根据实验结果(见表1、表2)可知，本发明提供的液相色谱方法可以有效地分离样品(如凝胶剂样品)中对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯，并能有效测定这三种成分的含量，具有精密度高，重复性好等优点。且该方法中，空白溶液、空白辅料溶液对三种目标成分不产生干扰。
实施例2：
发明人参照实施例1的方法，根据实验结果(见表3、表4)同样对软膏剂(如环孢素A软膏)样品进行了测试，发现该方法同样可以分离测定对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯这三种成分的含量。
实施例3：
根据实验结果(见表5和图1～图3)可知，本发明提供的液相色谱方法对样品中的对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯的分离测定，在对羟基苯甲酸甲酯浓度为0.0317～0.0950mg/ml、间甲酚浓度为0.0178～0.0534mg/ml和对羟基苯甲酸丙酯浓度为0.0036～0.0107mg/ml的范围内，与峰面积具有良好的线性关系。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种分离测定药物制剂中防腐杀菌剂和抗氧化剂的方法，其特征在于，包括步骤：
将药物制剂样品溶液注入高效液相色谱仪，并采用如下流动相和色谱条件对药物制剂样品中防腐杀菌剂和抗氧化剂进行分离测定；
所述防腐杀菌剂为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；
所述抗氧化剂为间甲酚；
流动相：
流动相A：100％有机溶剂；所述流动相A为100％甲醇或100％乙腈；
流动相B：0.1％～1％酸性的水溶液；所述流动相B选自下组：0.1％～1％甲酸的水溶液、0.1％～1％乙酸的水溶液、0.1％～1％三氟乙酸的水溶液；
色谱条件：
十八烷基硅烷键合硅胶柱；
流速：0.9～1.1mL/分钟；
柱温：30～40℃；
检测波长：270～280nm；
进样体积：10～50μl；
运行时间：20～30分钟；
梯度洗脱程序:
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物制剂为外用制剂。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物制剂包括凝胶剂、软膏剂、涂剂、气雾剂、滴眼剂。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述凝胶剂是贝卡普勒明凝胶和/或环孢素A软膏。
5.一种分离测定凝胶剂中防腐杀菌剂和抗氧化剂的方法，其特征在于，包括步骤：
将凝胶剂样品溶液注入液相色谱仪，并采用如下流动相和色谱条件对凝胶剂样品中对羟基苯甲酸甲酯、间甲酚和对羟基苯甲酸丙酯的含量进行测定；
流动相：
流动相A：100％乙腈；
流动相B：0.5％甲酸的水溶液；
色谱条件：
十八烷基硅烷键合硅胶柱；
流速：1.0mL/分钟；
柱温：35℃；
检测波长：278nm；
进样体积：25μL；
运行时间：20分钟；
梯度洗脱程序:
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物制剂样品溶液是药物制剂样品和稀释剂配制的。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述凝胶剂样品溶液是凝胶剂样品和稀释剂配制的。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述稀释剂为甲醇和水的混合物。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述十八烷基硅烷键合硅胶柱为AgilentC18 4.6×250mm；和/或所述高效液相色谱仪为Agilent1260。
10.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述十八烷基硅烷键合硅胶柱为AgilentC18 4.6×250mm；和/或所述液相色谱仪为Agilent1260。
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2016
- 2016-07-29 CN CN201610615328.3A patent/CN106290624B/zh active Active
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