CN106265828A

CN106265828A - 一种改善骨质疏松的组合物及其用途

Info

Publication number: CN106265828A
Application number: CN201610726968.1A
Authority: CN
Inventors: 徐亮
Original assignee: CHENGDU RUNXINTANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: CHENGDU RUNXINTANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2016-08-25
Filing date: 2016-08-25
Publication date: 2017-01-04

Abstract

本发明公开了一种改善骨质疏松的组合物，该组合物包括橄榄果汁冻干粉30‑50重量份、氨基葡萄糖盐酸盐80‑120重量份、碳酸钙80‑120重量份和茯苓提取物40‑60重量份，该组合物能显著改善骨质疏松，特别是改善异位钙化病人的骨质疏松情况。本发明还公开了含该组合物的制剂及其制备方法。

Description

一种改善骨质疏松的组合物及其用途

技术领域

本发明属于骨质疏松治疗领域，具体涉及一种改善骨质疏松的组合物及其用途。

背景技术

骨质疏松发病率已跃居世界各种常见病的第七位，也有报道显示居常见疾病的第六位。骨质疏松症主要患病人群是中老年人，特别是绝经后的女性。我国人口老龄化加快，老年人口所占比例不断增加，加上环境的恶化等因素，骨质疏松症的发病率将明显增加。目前我国骨质疏松症发病绝对人数已居世界首位。

老年人骨质疏松发病率较高，全球有2亿骨质疏松患者，骨质疏松严重影响老年人生活质量，50岁以上人群中，1/2的女性、1/5的男性在他们的一生中都会出现骨质疏松性骨折，一旦患者经历了第一次骨质疏松性骨折，继发性骨折的危险明显加大。我国老年人居于世界首位，现有骨质疏松症患者9000万，占总人口的7.1％。随着社会老龄化的进程，骨质疏松症的发病率呈上升趋势，根据刘彩念等人的调查分析预测：随着老龄人口的增加，骨质疏松患者也不断增加，到2020年时患病人数将超过1.5亿。以上预测只是考虑未来人口数和老年人口比例对骨质疏松发病人数的影响，但实际上还有其它因素的影响，比如其它疾病或药物等一些因素诱发的继发性骨质疏松将会增加，发病人数将会超过以上预测值。那时全世界一半以上的骨质疏松性骨折将发生在亚洲，绝大部分在我国。

异位钙化亦称异位骨化。除正常生理钙化外，在骨骼组织以外发生的钙盐沉积。这种改变通常发生于骨骼的肌腱附着处、韧带、血管壁、骨筋膜等处。钙离子由骨骼系统的析出，常导致骨质疏松症的发生，故有的学者主张将异位钙化作为骨质疏松的间接征象。

血管钙化(血管异位钙化)是动脉粥样硬化、糖尿病、肾病、衰老和高血压等多种疾病的病理生理基础,是心血管疾病的主要危险因子。血管异位钙化和骨质疏松往往同时发生，且随着年龄的增加而明显增加，尤其是在老年人、雌激素缺乏和自身免疫性疾病中较多见，也是老龄化社会中致残、致死的主要原因。近来人群纵向研究发现血管钙化和骨质疏松的程度平行：骨质丧失越多，血管钙化进程越严重，两者之间有着密切的联系。但是血管钙化的病理机制尚无形成系统性的研究，针对性的治疗药物也十分缺乏。

目前大多数骨质疏松的人群补钙比较盲目，特别是老年病人，缺乏医生指导，在不知情是否具有异位骨化病症或风险的情况下用常规的补钙剂补钙，尽管可获得较高的血钙浓度，但钙并不在骨组织沉积，而是在异位沉积，发生或加重异位钙化，特别是血管钙化最容易发生，大大增加心血管事件风险。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种改善骨质疏松的组合物，该组合物可以补钙，抑制或逆转异位钙化，并促进钙转移至骨骼，增加骨的形成。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

一种改善骨质疏松的组合物，组合物包括橄榄果汁冻干粉30-50重量份、氨基葡萄糖盐酸盐80-120重量份、碳酸钙80-120重量份和茯苓提取物40-60重量份。

作为优选，本发明的组合物包括橄榄果汁冻干粉35-45重量份、氨基葡萄糖盐酸盐90-110重量份、碳酸钙90-110重量份和茯苓提取物45-55重量份。

作为优选，本发明的组合物包括橄榄果汁冻干粉40-45重量份、氨基葡萄糖盐酸盐100-110重量份、碳酸钙100-110重量份和茯苓提取物45-50重量份。

作为优选，本发明的组合物包括橄榄果汁冻干粉40重量份、氨基葡萄糖盐酸盐100重量份、碳酸钙107.5重量份和茯苓提取物50重量份。

作为优选，本发明所述的橄榄果汁冻干粉含橄榄多酚不低于6％。

作为优选，本发明的组合物还包括黄精提取物40-60重量份。

作为优选，本发明所述的黄精提取物为50重量份。

正常的骨代谢有骨吸收和骨形成两个方面。如骨骼中的钙被析出进入血液后沉积于骨以外的组织即形成异位钙化，常见的有软组织钙化和血管钙化。钙化的血管舒张功能降低、僵硬性增加，往往导致血栓形成和动脉粥样斑块破裂等严重后果。血管钙化往往与骨质疏松同时发生并随着年龄的增加而增加,两者的共同因素即钙的沉积部位的改变。钙从骨组织中流失导致骨质疏松,而钙沉积于动脉血管壁上则导致血管钙化。

基于人们对骨质疏松长期以来的认识，认为骨质疏松必然是因为缺钙，因此现有手段治疗骨质疏松，通常补充大量的钙剂和促进钙吸收的补充剂，前者如各类钙质：葡萄糖酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙等等，后者如维生素D或其衍生物类等。然而这类补钙物质对伴有异位钙化的患者，特别是老年患者并不理想。因为伴有异位钙化的患者其骨质疏松的原因既包括钙质的缺乏，还包括机体对钙化过程的调控失常，表现出骨组织被破骨细胞分解释放钙入血，以及血钙沉积到非骨组织形成异位钙化，对于这样的患者，仅仅补充钙并不能改善骨质疏松的情况，反而会加重异位钙化，如果是血管钙化，则加重心血管事件的风险。

本发明的发明人长期致力于研发可逆转异位钙化并改善骨质疏松的产品，通过将橄榄果汁冻干粉、氨基葡萄糖盐酸盐、碳酸钙和茯苓提取物进行有机组合，获得本发明的组合物，可实现不加重异位钙化甚至逆转异位钙化的同时改善骨质疏松的功能。

橄榄果汁冻干粉、氨基葡萄糖盐酸盐和碳酸钙是现有多种改善骨质疏松产品中常用的原料，碳酸钙在胃酸中溶解性好，机体吸收率可达39％，能补充机体所需的钙；橄榄果汁冻干粉含有效成分橄榄多酚，具有较强的自由基清除能力及较高的抗氧化活性，能对抗骨质疏松的一个危险因子—氧化应激；氨基葡萄糖盐酸盐的氨基葡萄糖是天然的氨基单糖，是软骨基质主要成分蛋白多糖的前体物质，可以刺激软骨细胞合成有正常多聚体结构的蛋白多糖，修复和重建关节软骨，而且抑制损伤软骨的基质金属蛋白酶和磷脂酶A2的活性，阻断白细胞介素1和α-肿瘤坏死因子对软骨的破坏作用。

本发明的发明人发现茯苓提取物具有抑制和逆转异位钙化，特别是血管钙化的功能，将其与橄榄果汁冻干粉、氨基葡萄糖盐酸盐和碳酸钙配伍，经试验证明具有较好的增加骨密度改善骨质疏松的效果并且可以抑制和逆转血管钙化，降低骨折和血管钙化诱发心血管事件的风险。

本发明所述提取物的制备方法为：将药材加4-10倍量水先浸泡0.2-1h后，加热煎煮提取2次，每次煎煮时间为1-2h，过滤，收集滤液，减压浓缩，干燥，过80目筛后，即得。

本发明还提供了含有上述组合物的制剂，这些制剂可以是丸剂、片剂、胶囊剂、散剂或颗粒剂，通过将本发明的组合物与常规辅料按常规方法即可制备。

本发明还提供了以上组合物在制备改善骨质疏松症的产品中的应用，作为优选，所述骨质疏松症伴异位钙化，作为更优的选择，所述异位钙化为血管钙化。

具体实施方式

以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

表1配方

橄榄果汁冻干粉含橄榄多酚不低于6％，购自帝斯曼维生素(上海)有限公司；

氨基葡萄糖盐酸盐购自青岛海普生物技术有限公司；

碳酸钙购自北京惠康源生物科技有限公司。

实施例1

茯苓提取物和黄精提取物的制备

1、分别取黄精和茯苓置于提取罐中，加药材10倍量水先浸泡0.5h后，加热煎煮提取2次，每次煎煮时间为2h，120目不锈钢滤网过滤，收集滤液，合并两次滤液，备用；

2、取上述水提取液置单效加热器中减压浓缩至相对密度为1.10-1.15(60℃热测)，工艺参数：温度70℃，压力0.06-0.09Mpa。

3、取上述浓缩液置高速离心喷雾干燥机喷雾干燥(入口温度150-180℃，出口温度80-90℃)，得喷雾干燥粉，过80目筛后，分别得黄精提取物和茯苓提取物细粉。

实施例2

按表1中实施例2对应的配方称取原料，茯苓提取物和黄精提取物按实施例1制备，各原料过80目筛得到细粉备用。先橄榄果汁冻干粉、茯苓提取物和黄精提取物细粉混合20min得混合粉I，再与氨基葡萄糖盐酸盐混合20min得混合粉II。将2500g糊精和25g甜菊糖苷混合20min得混合粉III。最后将碳酸钙、混合粉II和混合粉III充分混合20min，进行包装，制成1000袋，得到改善骨质疏松的散剂。

实施例3-8

按表1中实施例3-7对应的配方称取原料，按实施例2的方法制备。

实施例9增加骨密度功能试验

1材料和方法

1.1样品根据实施例2、实施例6、实施例8得到的产品分别作为样品1、2和3，人体推荐剂量为1袋/日/人。

1.2试验动物及饲料：SPF级雌性大鼠100只，合格证号：SCXK(川)2008-24，由成都达硕生物科技有限公司提供，动物饲养：动物在屏障级动物房内饲养(许可证号：四川省实验动物管理委员会SYXK(川)2008-011号)。整个实验过程中，动物自由摄食和饮水，室温20-26℃，相对湿度40-70％。

1.3饲料：低钙饲料，由四川省医学科学院实验动物研究所提供，低钙饲料配方(克％)：酪蛋白10，黄豆粉15，小麦粉54，花生油4，纤维素2，AIN^-76混合盐2.6，AIN^-76混合维生素1，氯化胆碱0.2，DL-蛋氨酸0.2，淀粉11，实测每公斤饲料含钙量789.5mg，加入碳酸钙使饲料的钙含量达到实测150mg/100g，作为低钙饲料。

1.4主要仪器与试剂：原子吸收分光光度计，DPX-L双能X线骨密度仪，电子天平。

1.5试验方法大鼠用基础饲料适应性喂饲7天后，根据体重，随机分组：低钙对照组、样品1、样品2和样品3各三个剂量组，每组10只，三个剂量组:417、833、1667mg/kg BW组，(分别相当于人体摄入量的5/10/20倍)。三个样品各个剂量组分别取样品4.17、8.33、16.67g加蒸馏水配制成100mL溶液灌胃，低钙对照组灌胃等量的蒸馏水，每天一次，连续灌胃90天，每周称体重并按体重调整灌胃量。实验结束后股动脉放血处死动物，取出右侧股骨，于105℃烘箱中，烤至衡重，称量骨重，采用DPX-L双能X线骨密度仪测定左骨头骨密度，以骨的平均骨密度代表该骨的骨密度。采用原子吸收分光光度法测定右股骨头钙含量。

1.6实验数据统计：使用PEMS3.1统计软件包，对各指标的组间差异作方差分析。

2结果

2.1样品对大鼠骨重的影响

表2样品对大鼠骨重的影响

注：*与阴性对照组比较，P<0.05，**与阴性对照组比较，P<0.01

由上表可见，样品1、2和3各剂量组与阴性对照组比较，均能增加右股骨骨重，且差异具有显著性(P<0.05)，且样品1的中、高剂量组差异非常显著(P<0.01)。

2.2样品对大鼠骨密度及含钙量的影响

表3样品对大鼠骨密度及含钙量的影响

注：*与阴性对照组骨密度比较，P<0.05，**与阴性对照组骨密度比较，P<0.01；#与阴性对照组骨钙含量比较，P<0.05，##与阴性对照组骨钙含量比较，P<0.01。

由上表可见，样品1、2和3各剂量组与阴性对照组比较，骨密度和骨钙含量均有所增加，样品1与阴性对照组比较骨密度和骨钙含量差异均具有显著性(P<0.05)。

有上述实验可知，本发明的组合物具有增加低钙动物骨密度的功能。

实施例10样品对异位钙化大鼠的影响实验

1.1仪器与试剂标准饲料配方:水分10.0％、碳水化合物60.0％、粗脂肪4.5％、粗纤维5.0％、粗蛋白20.5％。维生素D乳剂由上海信谊金朱药业有限公司提供；实施例2和8制得的产品作为样品1和2；全自动生物化学分析仪。

1.2动物分组及模型的建立

1.0～1.5月龄健康雄性SD大鼠(实验动物生产许可证号：SCK(桂)2009-0002，实验动物质量合格证号：0001299)41只,体重150～180g。适应性喂养一周后,随机分为正常对照组(n＝10)、模型组(n＝11)和2个样品组(每组n＝10)。分组当天定为实验0时,分别在0、24和48h给予模型组和样品组维生素D3乳剂灌胃,剂量为每天400 000IU/kg；对照组在同一时刻给予等容量对照乳剂灌胃。实验全程3组大鼠均饲以标准饲料。实验第4天至第9周结束,样品组分别每天给样品1和2 83.33mg/kg(常用剂量转换而得)溶于生理盐水1mL中灌胃,另2组分别给予等容量生理盐水灌胃。第4周末处死模型组1只大鼠取主动脉做病理切片,动脉钙化模型成立。实验过程中大鼠自由进食进水。总体实验前后各大鼠体重无明显差异(P>0.05)。

1.3血管壁钙和骨组织钙测定取肾动脉上1cm到髂总分叉处腹主动脉段,烘干称重,浓硝酸硝化适当稀释后电极法测定血管壁钙。取右侧股骨组织,去离子水冲洗,加入30％H₂O₂浸泡30min，再用去离子水冲洗至澄清,置烘箱内,110℃烘干2h。用陶瓷器皿研磨骨至粉碎状，称重，以2mL 14mol/L浓HNO3加热硝化成澄清液体，去离子水适当稀释降低酸度。自动生物化学仪酶法测定骨组织钙。

1.4统计学处理数据以表示；计量资料采用t检验或方差分析(3组间两两比较采用LSD检验)；计数资料采用χ²检验。用SPSS10.0软件进行统计数据处理。

2.结果

2.1各组血管壁钙含量和骨组织钙含量变化模型组与对照组比较血管壁钙含量明显增加(P<0.01)。样品组与模型组比较血管壁钙含量降低了28.8％(P<0.01)。

表4样品对大鼠血管壁钙和骨组织钙的影响

注：##与对照组比较，P<0.01；**与模型组比较，P<0.01。

由上表可见，模型组与对照组比较，血管壁钙显著增加，骨组织钙显著降低，说明用维生素D3构建异位钙化的骨质疏松模型成功，样品1组的血管壁钙和骨组织钙与模型组比较，均有差异，且差异非常显著(P<0.01)，样品2组的血管壁钙和骨组织钙与模型组比较，差异并不显著(P>0.05)，样品1能明显改善血管壁的钙沉积，促进异位钙向骨转移。

小结

本发明的组合物可以促进低钙大鼠对钙的吸收和利用，增加骨密度，而且由于本发明的组合物含有茯苓提取物/和黄精提取物，还具有促进异位钙化的骨质疏松大鼠钙吸收的作用，并且促进吸收的钙向骨组织沉积，抑制或逆转血管钙化。

Claims

1.一种改善骨质疏松的组合物，所述组合物包括橄榄果汁冻干粉30-50重量份、氨基葡萄糖盐酸盐80-120重量份、碳酸钙80-120重量份和茯苓提取物40-60重量份。

2.如权利要求1所述的改善骨质疏松的组合物，其特征在于，所述组合物包括橄榄果汁冻干粉35-45重量份、氨基葡萄糖盐酸盐90-110重量份、碳酸钙90-110重量份和茯苓提取物45-55重量份。

3.如权利要求1所述的改善骨质疏松的组合物，其特征在于，所述组合物包括橄榄果汁冻干粉40-45重量份、氨基葡萄糖盐酸盐100-110重量份、碳酸钙100-110重量份和茯苓提取物45-50重量份。

4.如权利要求1所述的改善骨质疏松的组合物，其特征在于，所述组合物包括橄榄果汁冻干粉40重量份、氨基葡萄糖盐酸盐100重量份、碳酸钙107.5重量份和茯苓提取物50重量份。

5.如权利要求1所述的改善骨质疏松的组合物，其特征在于，所述橄榄果汁冻干粉含橄榄多酚不低于6％。

6.如权利要求1任意一项所述的改善骨质疏松的组合物，其特征在于，所述组合物还包括黄精提取物40-60重量份。

7.如权利要求6所述的改善骨质疏松的组合物，其特征在于，所述黄精提取物为50重量份。

8.一种含如权利要求1-7任意一项所述组合物的制剂，其特征在于，所述制剂为丸剂、片剂、胶囊剂、散剂或颗粒剂。

9.如权利要求1-7任意一项所述的组合物在制备改善骨质疏松症的产品中的应用，其特征在于，所述骨质疏松症伴异位钙化。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述异位钙化为血管钙化。