CN100488524C - 一种由黄芪和司坦唑醇组成的治疗骨质疏松症的药物制剂 - Google Patents
一种由黄芪和司坦唑醇组成的治疗骨质疏松症的药物制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了由豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Beg)Hsiao或膜荚黄芪A.membranaceus(Fisch.)Bge的干燥根与司坦唑醇制备的防治骨质疏松症的新药。黄芪的水提液、黄芪醇提液、黄芪多糖、黄芪总黄酮、黄芪皂苷与同化激素司坦唑醇，苯丙酸诺龙、美雄酮、羟甲烯龙、达那唑、癸酸南诺酮组成的药物制剂，对实验动物骨质疏松模型有明显的防治作用。以上由黄芪与同化激素组成的复方制剂，可制成临床可接受的丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、皮肤外用制剂中的任何一种。
Description
技术领域 本发明涉及用于治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由同化激素和黄芪组成。
背景技术 原发性骨质疏松症(包括绝经期后骨质疏松和老年性骨质疏松)是一种以骨量减少、骨组织微细结构退化(松质骨骨小梁变细、断裂，数量减少；皮质骨多孔、变薄)为特征的，以致骨的脆性增加，骨折危险性增加的全身性的老年性骨骼疾病。骨质疏松症是一种疾病，表现为骨量减少伴有在正常身体活动下骨骼脆性增加和骨骼疼痛等临床表征。由于骨量减少、骨的微细结构退化和骨的脆性增加，造成骨的生物力学强度下降，难以承载原有的或相对增加的载荷，可悄然发生微细骨折或完全骨折，严重影响老年人的生活质量，给患者、家庭和社会带来极大负担。骨质疏松症的流行病学研究表明，女性49岁绝经，52--60岁可患骨量减少，62--76岁可患骨质疏松，72--86岁可患严重骨质疏松症。除原发性骨质疏松外，继发性骨质疏松，特别是皮质类固醇性骨质疏松也面临严峻的现实，在接受皮质类固醇治疗的慢性疾病的病人中，最终也有30～50％发展为骨质疏松，更严重的是导致股骨头坏死及股骨骨折，是不容忽视的医原性疾病问题。随时国民经济的发展，人民生活水平的提高，人口寿命逐渐延长，未来的社会将成为老年性社会。我国60岁以上老年人口已增长到1.34亿人，按照国际标准，我国已进入了老年社会。如果再加上60岁以下的中老年人口，其数量更为可观。作为老年性疾病之一的骨质疏松症和骨质疏松性骨折，已使越来越多的人深受其害，并已成为世界性关注的严重社会问题，我国已将它列为三大重点攻关研究的老年性疾病之一。WHO已对骨质疏松症制订出全球性战略目标，改善全世界对骨质疏松的诊断和处理，在各大学、研究所、制药公司已纷纷大副度增加经费以加速抗骨质疏松新药的研究与开发，因此防治老年性骨质疏松是保证人们身体健康，提高生活质量的一项十分迫切的研究课题。
目前认为骨质疏松是一种多病因的疾病，其基本病理机理是在骨代谢过程中骨吸收和骨形成的平衡出现缺陷，导致人体内的钙磷代谢失调，使骨密度逐渐减少而引起临床症状、其病因主要与年龄，内分泌紊乱，钙吸收不良，肢体废用以及免疫，营养、遗传等因素有关。在晚近20年，骨质疏松的药物治疗策略和途径主要是二大类，一为抗骨吸收的药物，二为促成骨药。临床使用中90％以上为抗骨吸收药物，如雌激素替代疗法，是治疗绝经后骨质疏松症的经典疗法。但雌激素引起生殖系统肿瘤的危险性已被肯定[2]，美国已宣称雌激素为致癌物之一；二磷酸盐类可有效治疗骨吸收所致骨量丢失，但长期应用副作用大，也不易作为预防用药；降钙素对溶骨性骨痛和骨质疏松作用显著，但治疗需个体化，也受到给药途径限制，且价格昂贵；目前关注的雌激素受体调节剂(ERMs)，由于保留了对骨骼的雌激素样作用而阻断对生殖系统的刺激作用，具有优势，已有2-3个新药进入临床III期试验(美国)。所有这些抗骨吸收剂，均抑制了因骨吸收而增加耦联的骨形成，使旧骨和新骨的转换率减少，长期应用影响骨的质量及力学性能[3]。目前促骨形成药已逐渐成为研究热点，短链甲状旁腺激素(PTH)是非常明显的促骨形成药，在美国也进入II期临床，但实验研究结果发现PTH可增加皮质骨多孔性(因同时增加皮质骨哈佛氏管的吸收)，降低骨折的远期疗效并未肯定[4]；活性VitD长期应用易致高血钙及尿钙症；氟化物是较早用于骨质疏松症的促骨形成药，但它易使类骨质增加而伴有骨矿化缺陷，限制了在临床广泛应用，主要源于它的安全范围窄，副作用大，疗效需进一步考证。
发明内容 我们通过大量的动物实验研究和筛选，我们发现同化激素和黄芪组成的复方制剂有很好的预防骨质疏松作用。同化激素主要是司坦唑醇，其他同化激素如苯丙酸诺龙、美雄酮、羟甲烯龙、达那唑、癸酸南诺酮也有作用。司坦唑醇是一种人工合成的同化激素，因其促进蛋白合成作用较强而雄激素作用弱而临床上曾被试用于绝经期妇女骨质疏松症和原发性骨质疏松症，我们的实验证明，该药对类固醇性大鼠骨质疏松症有一定的防治作用，是一种促进骨合成的抗骨质疏松药，由于目前世界上促进骨形成且副作用少的药物还不多，相比之下，本品可谓是本类药物中副作用较少的药物之一了。但由于本品已在临床作为同化激素应用了几十年，大量研究资料显示本品长期应用仍会产生肝脏的不良反应，如四种转氨酶升高、黄疸等，在心血管方面则可使高密度脂蛋白(HDL)减少，低密度脂蛋白(LDL)增加，从而增加了冠心病的危险性，另外，司坦唑醇还会造成水钠潴溜，水肿等，这些不良反应严重影响了司坦唑醇在防治骨质疏松方面的用途。本项目研究者发现中药黄芪和司坦唑醇组成的复方制剂，可大大提高抗骨质疏松的功效，同时又可使司坦唑醇的副作用明显减少，特别适合广大老年患者服用，对老年男性骨质疏松疗效更好。
解决这一任务的途径是这样实现的，选取豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Beg)Hsiao或膜荚黄芪A.membranaceus(Fisch.)Bge的干燥根，即中药称为黄芪的药用部份，按传统的工艺加15倍水，分别蒸煮三次，每次2小时，过滤，合并三次滤液，浓缩至一定的浓度，作为黄芪的水提物。同时，按已知的工艺提取黄芪醇提液、黄芪多糖、黄芪总黄酮、黄芪皂苷备用。此外，选择同化激素司坦唑醇，苯丙酸诺龙、美雄酮、羟甲烯龙、达那唑、癸酸南诺酮与上面黄芪及其提取成分组成复方，然后用本研究室建立大白鼠骨质疏松模型进行给药研究，比较观察这些受试品抗骨质疏松的药效学功能。
研究方案如下：
(一)实验药物的组方与实验分组如下：
1、黄芪水提液+司坦唑醇
2、黄芪醇提液+司坦唑醇
3、黄芪多糖+司坦唑醇
4、黄芪总黄酮+司坦唑醇
5、黄芪皂苷+司坦唑醇
6、黄芪水提液+苯丙酸诺龙
7、黄芪醇提液+苯丙酸诺龙
8、黄芪水提液+美雄酮
9、黄芪醇提液+美雄酮
10、黄芪水提液+羟甲烯龙
11、黄芪醇提液+羟甲烯龙
12、黄芪水提液+达那唑
13、黄芪醇提液+达那唑
14、黄芪水提液+癸酸南诺酮
15、黄芪醇提液+癸酸南诺酮
研究结果表明：以上15个组方均有较好的预防实验动物骨质疏松的作用，其中黄芪水提液+司坦唑醇，黄芪醇提液+司坦唑醇及黄芪多糖+司坦唑醇效果好，副作用较少，黄芪水提液按实验大鼠1.25g～5g.Kg-1；司坦唑醇0.125mg0.125mg0.5mg.Kg-1组成的复方效果最佳，具有很好的开发前景。其他组方，还要进行深入的研究，调整組方比例，效果可能也很好。
以上由黄芪与同化激素组成的复方制剂，可制成临床可接受的丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、皮肤外用制剂中的任何一种。这些制剂可加入药物赋形剂，如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、分散剂、粘合剂、增稠剂、润滑剂、稀释剂。
具体实施方式：实施例一
1 材料与方法
1.1 动物4月龄SPF级雄性SD大鼠40只，体重235±21g，由广东医学院实验动物中心提供(广东省实验动物质量合格证编号：2002A014)
1.2 方法
1.2.1 试剂
醋酸泼尼松：原料，仙居制药股份有限公司生产，批号981220；
芪康骨宝提取液GBH：
QKH组：芪康高剂量，组方为康力龙0.5mg.Kg-1+黄芪多糖5g.Kg-1.
QKM组：芪康中剂量，组方为康力龙0.25mg.Kg-1+黄芪多糖2.5g.Kg-1.
QKL组：芪康高剂量，组方为康力龙0.125mg.Kg-1+黄芪多糖1.25g.Kg-1.
三种剂量制剂，由广东医学院科技医药开发中心提供。
1.2.2 仪器
LEICAQWIN图象分析仪(德国莱卡)；UV-3010紫外分光光度计(日本岛津)；电感偶合等离子体直读光谱仪(日本岛津)；AE240电子天平(梅特勒—托利多仪器公司上海分公司)。羟脯氨酸测定试剂盒(Hpy)购于南京建成生物试剂公司。
1.2.3 给药方法
40只SD大鼠随机分为5组，每组8只，1组为正常对照组(NS组)，予NS处理；其余4组均予泼尼松按2.7mg.kg-1灌胃后再分别予N.S、GBH、GBM和GBL灌胃，5ml.kg-1，每天1次，连续12w。实验过程中每周称体重，所有动物在实验结束前13、14天颈部皮下注射盐酸四环素(25mg/kg)作为第一次荧光标记，实验结束前3、4天注射calcein(5mg/kg)作为第二次荧光标记。
1.2.4 测定指标
(1)大鼠胫骨上段松质骨形态计量学参数静态指标的观察
采用半自动图象数字化分析仪对大鼠胫骨上段不脱钙骨的8μm厚的不染色切片按照文献[2～3]测定并计算出骨的静态参数，包括骨小梁面积百分数(％TbAr)、骨小梁数量(Tb.N)、骨小梁厚度(Tb.Th)和骨小梁分离度(Tb.Sp)，并在5μm切片(经Masson-Goldner Trichrome染色)中测量计算出单位骨面积破骨细胞的个数(Oc.N/BV)和吸收周长百分数(％OC.Pm)，以观察骨量和骨结构的变化及了解其可能原因。
(2)大鼠胫骨上段松质骨形态计量学动态参数的观察
采用半自动图象数字化分析仪对大鼠胫骨上段不脱钙骨的8m厚切片测定骨动态参数，包括骨小梁荧光周长百分率(％L.Pm)、矿化沉积率(MAR)、骨形成率(BFR/TV)，以了解骨表面矿化的量和速率，并解释静态参数变化的可能原因。
(3)大鼠骨生化指标的观察
左侧尺骨除净附着肌肉和软组织后烘烤至恒重(BW)，将骨标本置于6mol/L HCl中恒温消化24h后取滤液。将滤液分成两份，一份测定微量元素的含量，另一份滤液测定羟脯氨酸的含量。
(4)大鼠骨物理指标的观察
左侧股骨除净附着骨上的肌肉和软组织后称量湿重(BWW)后于烤箱烘至恒重(BDW)。用带表游标卡尺测得股骨大转子和股骨颈汇合处最低点到股骨髁间窝的距离为股骨长度(BL)和第三转子下行至股骨干交接之处的股骨宽度(BD)。骨的宏观生长包括骨的长长和长粗，因此测量这两者可体现骨的总体生长状况。
1.3 统计学处理
所有测定指标均采用均数加减标准差的形式表示(x±s)，数据分析使用SPSS 11.0进行分析，以p<0.05，p<0.01表示具有统计学意义。
2 结果
2.1 芪康骨宝对泼尼松大鼠胫骨上段松质骨形态计量学静态参数的影响
各组大鼠胫骨上段松质骨形态计量学静态参数变化见表1：
表1 芪康骨宝对泼尼松大鼠骨形态计量学静态参数的影响(x±s，n＝8)
与NS组比较，GC组大鼠骨静态参数中％Tb.Ar、Tb.N、Tb.Th分别下降41.3％、31.9％和14.2％(P<0.01)，提示GC组大鼠松质骨有明显丢失。与GC组比较，QKGB三组分别将泼尼松大鼠的％Tb.Ar、Tb.N和Tb.Th提高了89.6％、84.3％、70.7％；55.1％、47.5％、49.0％和15.8％、18.5％和10.7％。将Tb.SP、降低了39.4％、35.3％和34.9。
2.2 芪康骨宝对泼尼松大鼠胫骨上段松质骨形态计量学动态参数的影响
各组大鼠的骨形态计量学动态参数变化见表2：
表2 芪康骨宝对泼尼松大鼠松质骨形态计量学动态参数的影响(x±s，n＝8)
Compare with NS *：P<0.05，**：P<0.01；Compare with GC △：P<0.05，△△：P<0.01.
与NS组比较，GC组大鼠骨动态参数中％L.Pm及MAR的变化不大(P>0.05)，但BFR/TV减少40％(P<0.05)，提示长期超生理剂量使用泼尼松可使大鼠松质骨骨形成总量减少；同时，GC组的Oc.N/BV、％Oc.Pm比NS组分别增加了236.1％和191.4％(P<0.01)，提示该组破骨细胞增多，骨吸收增加，骨质丢失明显。与GC组比较，QKGB三组大鼠松质骨的骨形成率明显上升，GBH、GBM和GBL三组分别比GC组上升了56.1％、27.5％和33.2％(P<0.05)，而Oc.N、％Oc.Pm降低了63.4％、53.9％和62.6％，提示QKGB可显著促进大鼠骨形成而抑制骨的吸收。
2.3 芪康骨宝对泼尼松大鼠尺骨生化指标的影响
各组大鼠骨生化指标的变化见表3：
表3 芪康骨宝对泼尼松大鼠骨生化指标的影响(x±s，n＝8)
Compare with NS *：P<0.05，**：P<0.01；Compare with GC △：P<0.05，△△：P<0.01.
与NS组比较，GC组大鼠尺骨重量明显下降，单位骨重量的Hyp含量也下降但骨钙、磷含量无显著性差异(P>0.05)。提示大鼠长期应用泼尼松后可造成骨的有机质和骨无机质同时丢失但以有机质的丢失明显；与GC组比较，QKGB可提高骨Hyp的浓度，但单位骨质含量并不高(P>0.05)，这可能与三组的骨重显著升高有关。
2.4 芪康骨宝对泼尼松大鼠股骨物理指标的观察
各组大鼠的骨物理指标变化见表4：
表4 芪康骨宝对泼尼松大鼠股骨物理指标的影响(x±s，n＝8)
Compare with NS *：P<0.05，**：P<0.01；Compare with GC △：P<0.05，△△：P<0.01.
与NS组比较，GC组大鼠股骨湿重(BWW)、股骨干重(BDW)、股骨长度(BL)和股骨宽度(BD)明显降低(P<0.05)，提示泼尼松长期使用后可使大鼠骨质明显丢失，同时可显著抑制骨的生长，表现为骨的长长和长粗受限，尤其以长长受限明显。QKGB治疗后，三组大鼠的骨重、长度和宽度均比GC组增加(P<0.01)，提示CD可明显对抗泼尼松的骨生长抑制作用。
3 讨论
本实验研究发现，泼尼松长期超生理剂量应用可使大鼠骨量明显丢失，骨质平衡破坏，主要表现为骨中Hyp含量显著减少，而单位骨中钙和磷含量变化不明显(P>0.05)，但单位骨中钙/磷比值降低，骨中有机质的含量丢失程度大于无机质，造成骨质成分比例不协调，无机质含量相对较有机质含量高。羟脯氨酸(Hyp)是骨胶原中的特殊成分，在骨胶原中含量比较稳定，其含量减少是骨中有机质减少的标志其含量的减少可造成骨的脆性增高而韧性下降，这可能是临床上长期应用糖皮质激素患者容易发生骨折的原因。本实验中GC组大鼠BFA/TV降低，提示单位骨组织面积的骨形成减少，骨质含量显著降低。％Tb.Ar是反映骨量变化的重要指标，Tb.N、Tb.Th和Tb.SP是反映骨小梁显微结构的综合指标，实验结果显示泼尼松使用后大鼠以上参数发生明显变化，呈现骨质疏松状态。
芪康胶囊由黄芪多糖和康力龙(司坦唑醇)组成，在组方中，黄芪可通过抑制骨吸收而不抑制骨形成作用来对抗去势大鼠的骨丢失[4]；研究认为[5～6]黄芪抗衰老、增强免疫力和改善血循环保护肝肾功能的作用突出，也可通过促进胶原蛋白合成而促进成骨细胞分泌类骨质[7]，可有效对抗糖皮质激素长期应用造成的成骨细胞功能抑制作用。司坦唑醇是一种人工合成的同化类激素，可促进蛋白质的合成，并可增加钙盐沉积，促进骨合成的作用，本课题组吴铁等[8]曾证明其对泼尼松大鼠骨丢失有明显的防治作用，对治疗去势性和药物性骨质疏松症有一定的疗效，临床上也观察到司坦唑醇可明显改善患者的骨质疏松症状[9]。本实验结果也提示由这两种中药组成的芪康胶囊具有较好的防治糖皮质激素性骨质疏松的作用。
Claims (1)
1、用于治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于该药物组合物由司坦唑醇0.5毫克和黄芪多糖5克组成。
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