CN106265726A

CN106265726A - 黄芪甲苷腹膜透析液

Info

Publication number: CN106265726A
Application number: CN201510257515.4A
Authority: CN
Inventors: 不公告发明人
Original assignee: Shanghai Treeful Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Treeful Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-05-20
Filing date: 2015-05-20
Publication date: 2017-01-04

Abstract

本发明包含一种黄芪甲苷腹膜透析液制剂处方及其制备方法。其特征在于由黄芪中提取的有效单体-黄芪甲苷为必要组分，以葡萄糖、氯化钠、氯化钙、氯化镁、乳酸钠为辅助组分，溶解在适量的注射用水中，制成黄芪甲苷腹膜透析液，专用于肾衰病治疗。

Description

黄芪甲苷腹膜透析液

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种黄芪甲苷腹膜透析液。

背景技术

黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根。产于内蒙古、山西、甘肃、黑龙江等地，为国家三级保护植物。有补气固表，托毒排脓、利水消肿和生肌等功效。含有的主要化学成分有: 黄芪甲苷、皂苷、多糖、槲皮素、黄酮、胆碱、甜菜碱、氨基酸及微量的叶酸。现代药理学研究发现，黄芪对心血管系统、血液与造血系统、肝肾脏器都有积极作用，并能增强免疫力，抗癌、抗病毒、抗衰老。尤其对心血管系统的作用相关报道较多。其显著作用主要体现在对心肌的正性肌力作用;对缺血缺氧心肌的保护作用;对感染病毒心肌的保护作用;对血压、血管及心肌电活动的影响等方面，药用迄今已有2000多年的历史，常用于治疗心脑血管疾病、重症肌无力、心律失常、慢性肾病、糖尿病、肿瘤化疗放疗及手术后等病症。

目前以黄芪为原料的药物剂型主要有：黄芪注射液、黄芪口服液、黄芪胶囊、黄芪脂质体等，其有效成分均为黄芪总提取物。由于黄芪总提取物不能有效控制杂质含量，其质量随原药材中黄芪总皂苷和黄芪甲苷含量的变化而变化，多数存在杂质多，易造成临床给药剂量的间接不准确，疗效的不稳定，不良反应严重。

对于中药制剂来讲，中药总提取物成份复杂，产品质量很大程度上受提取工艺条件以及中药产地的影响，使药物制剂有效成分剂量不稳定，杂质成份多等，从而导致药效不稳定，不良反应多。

药物疗效的关键在于中药中含有的有效单体的量，本申请使用黄芪中提取的有效单体-黄芪甲苷为主要有效成分，以葡萄糖、氯化钠、氯化钙、氯化镁、乳酸钠为辅助成分，溶解在适量的注射用水中，制成黄芪甲苷腹膜透析液，用于治疗肾衰疾病具有独特的优势，至今未见有相似的黄芪甲苷腹膜透析液研究的相关报道。

发明内容

腹膜透析目前已成为肾衰患者最有效的治疗手段之一,而保持腹膜功能的良好状态是腹膜透析充分的关键。长期腹膜透析患者由于生物不相容性透析液、腹膜炎以及其介导的促纤维化因子和转录因子的释放,最终导致腹膜损伤而影响正常治疗。

黄芪甲苷是自黄芪中提取分离的单体化合物，是中药黄芪中的特征性成分，对黄芪的有效成分黄芪甲苷的现代药理研究现在已比较成熟。

产品中文名称：黄芪甲苷

中文别名：黄芪甲甙；黄芪皂苷IV

英文名：AstragalosideIV

英文别名：AstrasieversianinXIV; AstraversianinXIV; CyclosieversiosideF; CyclosiversiosideF

CAS登录号：84687-43-4

分子式：C41H68O14

分子量：784.98

黄芪中的主要有效成份是多糖和黄芪苷。黄芪苷分为黄芪苷Ⅰ、黄芪苷Ⅱ、黄芪苷Ⅳ。其中生物活性最好的是黄芪苷IV即黄芪甲苷。黄芪甲苷不仅具有黄芪多糖的作用，还有些是黄芪多糖无法比拟的作用，其药效强度是常规黄芪多糖的2倍多，抗病毒作用更是黄芪多糖的30倍。

本发明的目的是提供一种以黄芪药材中的有效单体-黄芪甲苷作为必要的有效成分，辅以葡萄糖、氯化钠、氯化钙、氯化镁、乳酸钠溶于适量注射用水中，制成黄芪甲苷腹膜透析液，用于肾功能衰竭，以达到保护腹膜间皮细胞,提高腹腔防御免疫功能，提高透析液效能的目的。

本发明的具体技术方案是：

一种黄芪甲苷腹膜透析液，其特征在于由黄芪中提取的有效单体-黄芪甲苷为必要有效成分，以葡萄糖、氯化钠、氯化钙、氯化镁、乳酸钠为辅助成分，溶解在适量的注射用水中，制成黄芪甲苷腹膜透析液。

根据权利要求1所述的黄芪甲苷腹膜透析液，其特征在于，按照终产品的重量/体积百分比计算，黄芪甲苷含量为：0.1mg/1000ml～10.0mg/1000ml。

根据权利要求1所述的黄芪甲苷腹膜透析液，其特征在于，按照终产品的重量/体积百分比计算，黄芪甲苷含量为：0.5mg/1000ml～5.0mg/1000ml。

根据权利要求1所述的黄芪甲苷腹膜透析液，其特征在于，按照终产品的重量/体积百分比计算，黄芪甲苷含量为：1mg/1000ml～3.0mg/1000ml。

根据权利要求1所述的黄芪甲苷腹膜透析液，其特征在于，按照终产品的重量/体积百分比计算，其它辅助组分每1000ml含量分别为：葡萄糖15.0g～45.0g 、氯化钠4.0 g～6.0g、氯化钙0.1～0.26g、氯化镁0. 04～0.06g、乳酸钠4.0～5.0g；最佳每1000ml含量分别为：葡萄糖15.0g、氯化钠5.38g、氯化钙0.183g、氯化镁0. 051g、乳酸钠4.48g。

根据权利要求1所述的黄芪甲苷腹膜透析液，其特征在于，专用于临床治疗肾衰。

黄芪甲苷腹膜透析液实施例处方

黄芪甲苷腹膜透析液的优势：

临床常规使用的腹膜透析液具有一定的生物不相容性,可引起机体腹膜间皮细胞表面微绒毛组织结构改变甚至消失,细胞退化、脱落、基质增生、纤维化形成，从而导致透析效能下降。此外，长期使用腹膜透析液刺激可引起腹膜慢性炎症性改变等，均可降低透析质量。国内不少学者已开展在腹透液中加入中药以提高腹膜透析液效能的研究。

基础研究证明，黄芪及其制剂在肾脏疾病治疗中可以通过调节免疫、改善细胞代谢、影响血液流变学和血流动力学、抗氧化、抗纤维化及维持细胞凋亡和增殖平衡等作用机制而发挥减少蛋白尿、减轻肾纤维化、保护肾功能的作用，对肾脏病患者具有广泛临床应用价值。

黄芪甲苷腹膜透析所以能提高腹膜透析效能,提高超滤量,可能与以下机制有关。黄芪能改善微循环,扩张血管,增加腹膜毛细血管开放数目,从而增加排液量和提高小分子物质如尿素氮、肝酐的清除率;黄芪能提高心肌收缩力,增加腹膜毛细血管血供,从而提高水与溶质的转运速度;黄芪有抗氧自由基的作用,能减轻含糖腹透液与腹膜之间的生物不相容性,从而延缓腹膜的硬化速度;黄芪具有提高肝脏对蛋白质的合成作用,提高血浆白蛋白与血浆胶体渗透压,利于溶质及水分的转运;另外其增加肾血流量、利尿能保护残余肾单位,部分残余肾单位对维持机体整个内环境的稳定及肾脏的分泌功能起着重要作用。其提高腹膜透析效能作用是以上综合作用的总和。

本发明申请实施例制备了不同剂量的黄芪甲苷腹膜透析液，与常规的腹膜透析液进行了部分药效学比较研究，黄芪甲苷腹膜透析液显示了明显的药效学优势。

以下结合优选的实施例对本发明做进一步说明，但并不限于实施例。

具体实施例一

主要原料：黄芪总皂甙苷，陕西昂盛生物医药科技有限公司。

黄芪甲苷制备：

取黄芪总皂苷1.0Kg，加入1000ml水溶解，氢氧化钠调节PH至6.0左右，以等量正丁醇萃取3次，合并正丁醇层，60℃真空浓缩至干。

正丁醇萃取物加70%乙醇水溶液洗涤2次，滤过，60℃真空干燥，得黄芪甲苷100g。

黄芪甲苷腹膜透析液制备

黄芪甲苷腹膜透析液实施例样品处方见下表

按照实施例样品处方，分别在三个配制罐内加入新鲜注射用水适量（约为配制量80%，70～80℃），开启搅拌，依次在三个配制罐内缓慢加入处方量（样品Ⅰ、样品Ⅱ、样品Ⅲ）的无水葡萄糖，搅拌至完全溶解后，再依次缓慢地加入处方量（样品Ⅰ、样品Ⅱ、样品Ⅲ）的氯化钠、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、黄芪甲苷，搅拌溶解10～15分钟，补加注射用水至配制体积，继续搅拌溶解20～25分钟,将药液温度降至50～55℃，经过0.22µm微孔滤膜过滤，灌装、灭菌、包装分别得各实施例黄芪甲苷腹膜透析液样品Ⅰ、样品Ⅱ、样品Ⅲ。

实施例二：通过动物实验观察黄芪甲苷腹膜透析液与常规腹膜透析液对大鼠腹膜透析效能的影响

样品：以实施例一方法制备的黄芪甲苷腹膜透析液样品Ⅰ、样品Ⅱ、样品Ⅲ：

对照：腹膜透析液（乳酸盐-G1.5%）上海长征富民金山制药有限公司

试剂　尿素氧(BUN)、肌酐(Cr)及蛋白质测定试剂盒美国贝克曼公司。

实验动物　健康SD大鼠40只，体重(250±10)g，中国科学院上海实验动物中心

仪器：URIT-8060全自动生化分析仪恒盛医疗器械

KYKY-EM6000扫描电镜（北京中国科学仪器有限公司）

方法 :　将40只雄性SD大鼠随机平均分为腹膜透析液组（A）、及黄芪黄芪甲苷腹膜透析液实施例样品Ⅰ组(B)、实施例样品Ⅱ组(C)、实施例样品Ⅲ组(D)四组，每组10只。

在大鼠腹部正中穿插植入Tenckhoff硅胶管，用无菌盖进行封口。A组用1.5%腹膜透析液（乳酸盐-G1.5%）；B组用实施例样品Ⅰ；C组用实施例样品Ⅱ；D组用实施例样品Ⅲ，各组动物每次均腹腔灌注相应液体20 ml，每日2次，连续腹透2周。在腹透进行最后1周时，腹透1小时后抽静脉血1 ml检测肌酐、尿素氮。2 小时后从腹透管中放出腹透液备测肌酐、尿素氮。记录透析液排出量，1次/天，连续2 天。实验末杀死动物、取出腹膜，用PBS略为漂洗后立即固定于2.5%戊二醛中备检；检测、记录、计算各组大鼠尿素氮清除率(CBUN)、肌酐清除率(CCr)、排液量的变化，并进行统计学处理。

对于实验结果进行统计学处理，采用多个样本均数两两比较的q检验或秩和检验，P<0.05为有显著性差异。

结果：

黄芪甲苷腹膜透析液实施例样品Ⅰ组(B)、实施例样品Ⅱ组(C)及实施例样品Ⅲ组(D)的尿素氮清除率(CBUN)及肌酐清除率(CCr)值、排液量均显著高于腹膜透析液（乳酸盐-G1.5%）组(A) (P<0.05)，黄芪甲苷腹膜透析液实施例样品组（B、C、D）组间比较无显著性差异(P>0.05)。

结论：　黄芪甲苷腹膜透析液确能提高大鼠腹膜透析效能，提高小分子物质的清除率。

表 1 　各组大鼠腹膜对溶质转运情况及排液量的情况

组别	n	CBUN ml/min	CCr ml/min	排液量(ml)
					A组	10	0.15±0.016	0.15±0.20	21.74±2.16
B组	10	0.19±0.12	0.25±0.20	26.91±1.45
					C组	10	0.20±0.13	0.27±0.30	28.87±1.75
D组	10	0.19±0.14	0.27±0.30	28.87±1.75

黄芪甲苷腹膜透析液（B、C、D）组与腹膜透析液（乳酸盐-G1.5%）（A）组的尿素氮清除率（CBUN）和肌酐清除率（CCr）比较P<0.05；黄芪甲苷腹膜透析液（B、C、D）组与腹膜透析液（乳酸盐-G1.5%）（A）组排液量比较P<0.01。黄芪甲苷腹膜透析液实施例样品组（B、C、D）组间比较无显著性差异(P>0.05)。

Claims

1.一种黄芪甲苷腹膜透析液，其特征在于由黄芪中提取的有效单体-黄芪甲苷为必要有效成分，以葡萄糖、氯化钠、氯化钙、氯化镁、乳酸钠为辅助成分，溶解在适量的注射用水中，制成黄芪甲苷腹膜透析液。

2.根据权利要求1所述的黄芪甲苷腹膜透析液，其特征在于，按照终产品的重量/体积百分比计算，黄芪甲苷含量为：0.1mg/1000ml～10.0mg/1000ml。

3.根据权利要求1所述的黄芪甲苷腹膜透析液，其特征在于，按照终产品的重量/体积百分比计算，黄芪甲苷含量为：0.5mg/1000ml～5.0mg/1000ml。

4.根据权利要求1所述的黄芪甲苷腹膜透析液，其特征在于，按照终产品的重量/体积百分比计算，黄芪甲苷含量为：1mg/1000ml～3.0mg/1000ml。

5.根据权利要求1所述的黄芪甲苷腹膜透析液，其特征在于，按照终产品的重量/体积百分比计算，其它辅助组分每1000ml含量分别为：葡萄糖15.0g～45.0g 、氯化钠4.0 g～6.0g、氯化钙0.1～0.26g、氯化镁0. 04～0.06g、乳酸钠4.0～5.0g；最佳每1000ml含量分别为：葡萄糖15.0g、氯化钠5.38g、氯化钙0.183g、氯化镁0. 051g、乳酸钠4.48g。

6.根据权利要求1所述的黄芪甲苷腹膜透析液，其特征在于，专用于临床治疗肾衰。