CN106237346A - 一种mri导向光热治疗多功能诊疗探针及其制备方法和应用 - Google Patents

一种mri导向光热治疗多功能诊疗探针及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及材料科学与生物医用技术领域，具体涉及一种MRI导向光热治疗多功能诊疗探针及其制备方法和应用。该多功能诊疗探针为核壳结构的微球，其核为油酸和十一烯酸钠双重改性的CuS纳米粒子，其壳为苯乙烯、N‑异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸及含钆配合物单体Gd(AA)3Phen的共聚物。采用多步法合成，先形成油酸及十一烯酸钠双重功能的CuS纳米粒子，随后以其为内核，在其表面进行无皂乳液聚合制备种子微球，之后再将含钆配合物单体Gd(AA)3Phen于种子微球上发生无皂种子乳液聚合，最终形成本发明的多功能诊疗探针。该诊疗探针具有明显的T1‑MRI增强对比及光热治疗效果，是一种优异的潜在诊疗材料。

Description

一种MRI导向光热治疗多功能诊疗探针及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及材料科学与生物医用技术领域，具体涉及一种MRI导向光热治疗多功能诊疗探针及其制备方法和应用。
背景技术
癌症早期诊断的目的在于能够尽早发现病灶尽早进行治疗，从而减轻患者痛苦和精神、经济负担。磁共振成像(MRI)以其能够提供在软组织处的高分辨率图像等优点已成为当代临床诊断中最有力的检测手段之一。为了凸显组织间的差异，尤其是正常组织与病患部位间的差别，一种有效提高成像对比度的方法就是使用造影剂。含钆的小分子造影剂已被证实具有优异的T1成像效果并且广泛应用于临床。
目前治疗肿瘤的手段主要有手术、放疗、化疗等，不仅产生副反应并且疗效不尽如人意。光热治疗(PTT)作为一种新型的癌症疗法得到迅速发展，其主要运用光吸收剂吸收光产热使得癌细胞蛋白质变质，从而杀死癌细胞。铜硫化合物属于一类新型的光热制剂，在光照疗法中具有潜在的应用前景。其中，著名的p型半导体材料硫化铜(CuS),由于其低成本、低细胞毒性和他们自身固有的来自能带转型而非表面等离子体共振近红外吸收的优势最近在光照疗法制剂中备受亲睐。诊疗一体化探针的构建已经成为近年来的研究热点，MRI成像能够通过有益的对比提供高度准确的诊断信息，准确监测探针是否到达病灶处，然后发挥药物治疗的效果。
哈尔滨工业大学戴志飞教授的课题组的硕士研究论文《集核磁共振成像与光热治疗于一体的硫化铜纳米粒子的研究》中以Gd-DTPA和SH-PEG为稳定剂，制备出了集核磁共振成像与光热治疗于一体的新型CuS纳米粒子。制备过程中，CuS纳米粒子的生成与Gd-DTPA对其表面的修饰同步进行，合成方法较为简单，得到的CuS纳米粒子的粒径较小且均一，但是其不足之处为CuS纳米粒子的表面积有限，结合Gd-DTPA的数量也有一定限度，而Gd-DTPA主要起核磁成像的作用，只有Gd-DTPA达到一定浓度时才有较好的成像效果，而每个CuS纳米粒子表面的Gd-DTPA数量有限，此时要达到一定浓度就需要溶液中的的CuS纳米粒子浓度较大，由此可能带来应用方面的诸多不便，如浓度较大时配制困难，分散难、易沉淀等。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明提供一种MRI导向光热治疗多功能诊疗探针及其制备方法和应用，具有MRI成像功能的含钆配合物在具有光热治疗功能的CuS纳米粒子表面发生聚合，理论上所述多功能诊疗探针的MRI成像功能和光热治疗功能可以调控，含钆配合物有适宜聚合度时可保证MRI成像清晰的同时，诊疗探针具有较佳的光热治疗效果。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种MRI导向光热治疗多功能诊疗探针，其为核壳结构的微球，其核为油酸和十一烯酸钠双重改性的CuS纳米粒子，其壳为苯乙烯、N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸及含钆配合物单体Gd(AA)3Phen的共聚物。
具体的，所述核壳结构的微球的平均粒径为260-280nm。
本发明还提供一种制备上述的MRI导向光热治疗多功能诊疗探针的方法，其包括如下步骤：
S1.将水溶性铜盐溶解于乙醇水溶液中，水浴升温至75-85℃后滴加油酸至上述乙醇水溶液中，回流反应后降温至室温，缓慢滴加可溶性硫化物的水溶液至上述反应液中，90℃的恒温水浴中搅拌15min后置于冰浴中冷却，得褐色沉淀，离心并以无水乙醇洗涤数次，得油酸改性的CuS钠米粒子；
S2.将S1制备的油酸改性纳米粒子超声分散于氯仿中形成油性流体，向所述油性流体中滴加十一烯酸钠水溶液并超声使两者充分混合，搅拌至氯仿挥发完全，得油酸和十一烯酸钠双重改性的CuS纳米粒子水基流体；
S3.将S2制得的油酸和十一烯酸钠双重改性CuS纳米粒子水基流体、苯乙烯、N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸和去离子水按照2：(0.5-1.0):(0.7-1.3):(0.2-0.4)：50的质量比加入反应容器中，搅拌使之分散均匀，升温至70-80℃，加入引发剂，在油酸和十一烯酸钠双重改性的CuS纳米粒子的表面引发无皂乳液聚合得种子微球，反应进行0.5h后，缓慢滴加含钆配合物单体Gd(AA)3Phen的水溶液，滴加时间为0.25-0.5h,含钆配合物单体Gd(AA)3Phen与所述油酸和十一烯酸钠双重改性CuS纳米粒子水基流体的用量比为(0.05-0.25)g：2g，含钆配合物单体Gd(AA)3Phen在种子微球的表面进行聚合反应，反应进行2-3h，减压蒸干，得所述MRI导向光热治疗多功能诊疗探针。
需要说明的是含钆配合物单体Gd(AA)3Phen使用中国发明专利CN104672258A公开的方法进行制备。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以有如下进一步的具体选择或优化选择。
具体的，S1中的水溶性铜盐为氯化铜、硝酸铜或硫酸铜，所述水溶性硫化物为硫化钠、硫化钾或硫化铵，S1中水溶性铜盐与水溶性硫化物的摩尔比为1:(1-1.2)。
优选的，S1中油酸与水溶性铜盐的摩尔比为(3.5-5.5)：1。
优选的，S2中油酸改性的纳米粒子与氯仿的用量比为0.5g:(2-10)mL,S2中油酸改性的纳米粒子与十一烯酸钠水溶液中十一烯酸钠的用量比为0.5g:(1-2)g。
优选的，S2中十一烯酸钠水溶液中十一烯酸钠的浓度为0.2-0.5g/mL。
优选的，S3中含钆配合物单体Gd(AA)3Phen的水溶液中含钆配合物单体Gd(AA)3Phen与水的用量比为(0.05-0.25)g:20mL。
具体的，S3中的引发剂为过硫酸铵、过硫酸钠或过硫酸钾，引发剂与苯乙烯的用量比为0.12g:(0.5-1.0)g。
本发明还请求保护上述MRI导向光热治疗多功能诊疗探针在医学成像和肿瘤光热治疗方面的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1)本发明提供的多功能诊疗探针是一种诊疗一体化探针，MRI成像能够通过有益的对比提供高度准确的诊断信息，准确监测探针是否到达病灶处，然后发挥其本身携带的光热治疗药物的效果；该诊疗探针具有明显的T1-MRI增强对比及光热治疗效果，是一种优异的潜在诊疗材料。
2)本发明采用多步法合成具有核壳结构的多功能诊疗探针，先形成油酸及十一烯酸钠双重功能的CuS纳米粒子，其具有较好的水分散性和光热治疗能力，随后以其为内核，在其表面进行无皂乳液聚合制备种子微球，之后再将具有MRI成像功能的含钆配合物单体Gd(AA)3Phen于种子微球上发生无皂种子乳液聚合，最终形成本发明的多功能诊疗探针，理论上控制含钆配合物单体Gd(AA)3Phen的聚合度可以调控最终获得的多功能诊疗探针的MRI成像能力，使多功能诊疗探针的成像功能与光热治疗功能协调一致；同时，本发明提供的制备方法还具有操作简单、反应条件温和、环境友好、成本低廉、便于推广的特点。
附图说明
图1为本发明实施例1制备出的MRI导向光热治疗多功能诊疗探针的透射电镜图；
图2为本发明实施例1制备出的MRI导向光热治疗多功能诊疗探针的体外T1-MRI造影图；
图3为本发明实施例1制备出的MRI导向光热治疗多功能诊疗探针的水基分散液在808nm激光辐照下温度随辐照时间的变化曲线。
具体实施方式
以下结合附图及具体实施例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
以下实施例中所采用的方法未作特别说明均为常规方法，所采用的药品未作特别说明均为市售产品。
实施例1
一种MRI导向光热治疗多功能诊疗探针，其制备方法包括如下步骤：
S1.将2mmol氯化铜溶于50mL去离子水及50mL无水乙醇，后置于装有回流冷凝管的250mL四口烧瓶中，待水浴温度升至80℃后加入2.0g油酸，继续反应2h后降温至室温，缓慢滴加20mL硫化钠(0.1mol/L)水溶液，快速搅拌30min后于90℃的恒温水浴中搅拌15min，后置于冰浴中冷却，生成褐色沉淀，离心并以无水乙醇洗涤数次，得油酸改性的CuS钠米粒子；
S2.取S1制备的油酸改性纳米粒子0.5g超声分散于2mL氯仿中形成油性流体，向所述油性流体中滴加5mL十一烯酸钠水溶液(0.2g/mL)并超声使两者充分混合，搅拌至氯仿挥发完全，得油酸和十一烯酸钠双重改性的CuS纳米粒子水基流体；
S3.取S2制得的油酸和十一烯酸钠双重改性CuS纳米粒子水基流体2.0g、苯乙烯1.0g、N-异丙基丙烯酰胺1.0g、甲基丙烯酸0.3g和50mL去离子水置于250mL四口烧瓶中，机械搅拌使之均匀分散，升温至75℃，加入0.12g过硫酸钾引发剂，在油酸和十一烯酸钠双重改性的CuS纳米粒子的表面引发无皂乳液聚合得种子微球，反应进行0.5h后，以20mL去离子水溶解0.1g的Gd(AA)3Phen并缓慢滴加至反应液中，滴加时间为0.25-0.5h,含钆配合物单体Gd(AA)3Phen在种子微球的表面进行聚合反应，反应进行2-3h，减压蒸干，得所述MRI导向光热治疗多功能诊疗探针。
实施例2
一种MRI导向光热治疗多功能诊疗探针，其制备方法包括如下步骤：
S1.将2mmol硝酸铜溶于50mL去离子水及50mL无水乙醇，后置于装有回流冷凝管的250mL四口烧瓶中，待水浴温度升至75℃后加入2g油酸，继续反应2h后降温至室温，缓慢滴加20mL硫化钾(0.12mol/L)水溶液，快速搅拌30min后于90℃的恒温水浴中搅拌15min，后置于冰浴中冷却，生成褐色沉淀，离心并以无水乙醇洗涤数次，得油酸改性的CuS钠米粒子；
S2.取S1制备的油酸改性纳米粒子0.5g超声分散于6mL氯仿中形成油性流体，向所述油性流体中滴加6mL十一烯酸钠水溶液(0.3g/mL)并超声使两者充分混合，搅拌至氯仿挥发完全，得油酸和十一烯酸钠双重改性的CuS纳米粒子水基流体；
S3.取S2制得的油酸和十一烯酸钠双重改性CuS纳米粒子水基流体2.0g、苯乙烯0.5g、N-异丙基丙烯酰胺0.7g、甲基丙烯酸0.2g和50mL去离子水置于250mL四口烧瓶中，机械搅拌使之均匀分散，升温至70℃，加入0.12g过硫酸钾引发剂，在油酸和十一烯酸钠双重改性的CuS纳米粒子的表面引发无皂乳液聚合得种子微球，反应进行0.5h后，以20mL去离子水溶解0.05g的Gd(AA)3Phen并缓慢滴加至反应液中，滴加时间为0.25-0.5h,含钆配合物单体Gd(AA)3Phen在种子微球的表面进行聚合反应，反应进行2-3h，减压蒸干，得所述MRI导向光热治疗多功能诊疗探针。
实施例3
一种MRI导向光热治疗多功能诊疗探针，其制备方法包括如下步骤：
S1.将2mmol硫酸铜溶于50mL去离子水及50mL无水乙醇，后置于装有回流冷凝管的250mL四口烧瓶中，待水浴温度升至85℃后加入2g油酸，继续反应2h后降温至室温，缓慢滴加20mL硫化铵(0.1 2mol/L)水溶液，快速搅拌30min后于90℃的恒温水浴中搅拌15min，后置于冰浴中冷却，生成褐色沉淀，离心并以无水乙醇洗涤数次，得油酸改性的CuS钠米粒子；
S2.取S1制备的油酸改性纳米粒子0.5g超声分散于10mL氯仿中形成油性流体，向所述油性流体中滴加4mL十一烯酸钠水溶液(0.5g/mL)并超声使两者充分混合，搅拌至氯仿挥发完全，得油酸和十一烯酸钠双重改性的CuS纳米粒子水基流体；
S3.取S2制得的油酸和十一烯酸钠双重改性CuS纳米粒子水基流体2.0g、苯乙烯1.0g、N-异丙基丙烯酰胺1.3g、甲基丙烯酸0.4g和50mL去离子水置于250mL四口烧瓶中，机械搅拌使之均匀分散，升温至75℃，加入0.12g过硫酸钾引发剂，在油酸和十一烯酸钠双重改性的CuS纳米粒子的表面引发无皂乳液聚合得种子微球，反应进行0.5h后，以20mL去离子水溶解0.25g的Gd(AA)3Phen并缓慢滴加至反应液中，滴加时间为0.25-0.5h,含钆配合物单体Gd(AA)3Phen在种子微球的表面进行聚合反应，反应进行2-3h，减压蒸干，得所述MRI导向光热治疗多功能诊疗探针。
性能检测
以实施例1制备出的MRI导向光热治疗多功能诊疗探针为对象进行测试。图1为测得的多功能诊疗探针透射电镜图，从图1中可见本发明制备出的多功能探针具有核壳结构，单分散性较好，粒径约为260-280nm，每个微球的内核为CuS纳米粒子。图2为测得的多功能诊疗探针体外T1加权MRI造影图，从左至右，随着Gd浓度的增加，图像逐渐变亮，成像清晰度表现出与Gd浓度正相关。图3为测得的多功能诊疗探针的溶液在808nm激光辐照下温度随着辐照时间的变化曲线，随着辐照时间累积，含有本发明多功能诊疗探针的溶液的温升速度较快，且可推知诊疗探针的浓度越大温升速度越大，这表明本发明制备的多功能诊疗探针具有潜在的光热治疗功能。
此外，本发明还分别将实施例1至3制备出的MRI导向光热治疗多功能诊疗探针用无水乙醇洗涤数次去除杂质后，再加去离子水分别配制成等质量浓度(100μg/mL)的样品，经MRI造影测试，发现造影清晰程度为实施例2＜实施例1＜实施例3，同时本发明还使用电感耦合等离子体发射光谱测定了上述各样品中含钆量，含钆量大小顺序为实施例2＜实施例1＜实施例3。以上结果表明随着聚合时含钆配合物单体Gd(AA)3Phen加入量增加，其最终在多功能诊疗探针表面的聚合度也增加，进而使等质量浓度的多功能诊疗探针的水基分散液样品中钆含量不同，最终导致造影清晰效果也不同，因而理论上可以通过调控含钆配合物单体Gd(AA)3Phen的聚合度来协调多功能诊疗探针的MRI成像和光热治疗功能。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种MRI导向光热治疗多功能诊疗探针，其特征在于，所述多功能诊疗探针为核壳结构的微球，其核为油酸和十一烯酸钠双重改性的CuS纳米粒子，其壳为苯乙烯、N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸及含钆配合物单体Gd(AA)3Phen的共聚物。
2.根据权利要求1所述的一种MRI导向光热治疗多功能诊疗探针，其特征在于，所述核壳结构的微球的平均粒径为260-280nm。
3.一种如权利要求1或2所述的MRI导向光热治疗多功能诊疗探针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.将水溶性铜盐溶解于乙醇水溶液中，水浴升温至75-85℃后滴加油酸至上述乙醇水溶液中，回流反应后降温至室温，缓慢滴加可溶性硫化物的水溶液至上述反应液中，90℃的恒温水浴中搅拌15min后置于冰浴中冷却，得褐色沉淀，离心并以无水乙醇洗涤数次，得油酸改性的CuS钠米粒子；
S2.将S1制备的油酸改性纳米粒子超声分散于氯仿中形成油性流体，向所述油性流体中滴加十一烯酸钠水溶液并超声使两者充分混合，搅拌至氯仿挥发完全，得油酸和十一烯酸钠双重改性的CuS纳米粒子水基流体；
S3.将S2制得的油酸和十一烯酸钠双重改性CuS纳米粒子水基流体、苯乙烯、N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸和去离子水按照2：(0.5-1.0):(0.7-1.3):(0.2-0.4)：50的质量比加入反应容器中，搅拌使之分散均匀，升温至75-80℃，加入引发剂，在油酸和十一烯酸钠双重改性的CuS纳米粒子的表面引发无皂乳液聚合得种子微球，反应进行0.5h后，缓慢滴加含钆配合物单体Gd(AA)3Phen的水溶液，滴加时间为0.25-0.5h,含钆配合物单体Gd(AA)3Phen与所述油酸和十一烯酸钠双重改性CuS纳米粒子水基流体的用量比为(0.05-0.25)g：2g，含钆配合物单体Gd(AA)3Phen在种子微球的表面进行聚合反应，反应进行2-3h，减压蒸干，得所述MRI导向光热治疗多功能诊疗探针。
4.根据权利要求3所述的一种MRI导向光热治疗多功能诊疗探针的制备方法，其特征在于，S1中的水溶性铜盐为氯化铜、硝酸铜或硫酸铜，所述水溶性硫化物为硫化钠、硫化钾或硫化铵，S1中水溶性铜盐与水溶性硫化物的摩尔比为1:(1-1.2)。
5.根据权利要求3所述的一种MRI导向光热治疗多功能诊疗探针的制备方法，其特征在于，S1中油酸与水溶性铜盐的摩尔比为(3.5-5.5)：1。
6.根据权利要求3所述的一种MRI导向光热治疗多功能诊疗探针的制备方法，其特征在于，S2中油酸改性的纳米粒子与氯仿的用量比为0.5g:(2-10)mL,S2中油酸改性的纳米粒子与十一烯酸钠水溶液中十一烯酸钠的用量比为0.5g:(1-2)g。
7.根据权利要求3所述的一种MRI导向光热治疗多功能诊疗探针的制备方法，其特征在于，S2中十一烯酸钠水溶液中十一烯酸钠的浓度为0.2-0.5g/mL。
8.根据权利要求3所述的一种MRI导向光热治疗多功能诊疗探针的制备方法，其特征在于，S3中含钆配合物单体Gd(AA)3Phen的水溶液中含钆配合物单体Gd(AA)3Phen与水的用量比为(0.05-0.25)g:20mL。
9.根据权利要求3至8任一项所述的一种MRI导向光热治疗多功能诊疗探针的制备方法，其特征在于，S3中的引发剂为过硫酸铵、过硫酸钠或过硫酸钾，引发剂与苯乙烯的用量比为0.12g:(0.5-1.0)g。
10.一种如权利要求1或2所述的MRI导向光热治疗多功能诊疗探针的应用，其特征在于，用于医学成像和肿瘤光热治疗。
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