CN102178961A - 一种钆金复合硅纳米材料及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种钆金复合硅纳米材料及其制备方法和应用。本发明的钆金复合硅纳米材料是由氧化硅、钆和金组成，其中钆、金分别与氧化硅的摩尔比为0.01～0.5。该材料的制备方法是将阳离子表面活性剂水溶后加到碱性溶液中，同时加入固体分散剂和非离子表面活性剂，超声振荡反应，再与正硅酸乙酯、GdCl₃·6H₂O反应，经离心、干燥，煅烧或洗涤得到钆掺杂纳米材料；该材料溶于水，加高分子表面改性剂和KCl，反应充分后与由1%的HAuCl₄溶于去离子水并加还原剂反应得到的胶体金颗粒共同反应，得到钆金复合硅纳米材料。该材料可制备磁共振分子成像或光学分子成像材料，顺磁性和组织T ₁和T ₂弛豫率强，且具多种光学特性。

Description

一种钆金复合硅纳米材料及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医用材料技术领域，具体涉及一种应用于磁共振分子成像或光学分子成像的材料钆金复合硅纳米材料及其制备方法和应用。

背景技术

分子影像学（molecular imaging）是以生物学为基础，与成像技术、信号放大系统、医学物理、化学、药学、生物数学及生物信息学等多学科相结合的一门新兴学科。从细胞或分子水平上实现对活体的病理生理过程进行定性或定量研究。它通过活体影像技术及无创的方法从细胞和分子水平研究疾病的机制。鉴于各种医学影像技术（荧光、核素、MRI、CT）在分子成像中各具优势与不足，通过多模态影像融合技术（multi-modality imaging methods），将两种或多种医学影像技术整合或融合，已成为分子影像学发展方向之一。

磁共振成像有精细的空间分辨率和组织分辨率，可在高分辨地显示组织解剖结构的同时，对深部组织的分子影像学特征进行准确的定位、定量分析，是理想的分子影像学技术之一。但是，磁共振分子成像与光学、核素成像技术相比，敏感性较低，只能探测mM至μM水平的分子变化，需要提高其成像敏感性或与其他高敏感成像方式相结合，发展专用的磁共振成像为基础的多模态分子成像系统。

光学分子成像技术已成为国际上公认的开展活体内分子事件研究的主流手段之一，在生命科学基础研究和临床应用中具有极大的应用前景。光学成像具有高灵敏度（单分子水平）、超快速响应（皮秒级）、高空间分辨率（衍射极限）、多参量检测和低损伤等优点。同时，由于光学分子探针种类繁多（有机染料、纳米晶体、基因探针等）且光谱范围广（从紫外到近红外乃至红外），使得在体并行获取多分子事件信息成为可能。然而，光学分子成像存在一些固有的不足，如成像深度有限，这就需要借助其它的技术手段来弥补这一不足，譬如光声（Photoacoustic, PA）成像，但仍然不能够完全满足人体在体分子成像的要求。

将荧光成像与磁共振成像技术融合，具有诸多优势：荧光成像安全、简便、价格低廉，探针敏感性高，但探测深度有限（1-5cm内），缺乏大体解剖结构的在体空间定位，易受组织背景因素的干扰；而磁共振成像具有较高的空间分辨率和软组织分辨率，可提供精细的组织结构与精确的空间定位。因此，以MRI技术为核心，整合其它在体功能、代谢或分子成像技术，有望成为未来多模态成像技术的主流，并广泛应用于分子生物学、药学和临床医学。

纳米金具有热趋向性、可视性、无毒性等良好的物理和化学特性，已广泛应用于生物和生物医学各领域。与其他红色荧光、绿色荧光、萤火虫萤光素酶等光学模态分子相比，纳米金本身不易被降解，在体内可持续发挥光学成像效应；同时，肿瘤组织富含血管，代谢旺盛而产生热效应，具有热趋向性的纳米金更易于在肿瘤组织局部聚积，适于研发为肿瘤靶向造影剂。

中国专利（公开号1692947）公开了一种钆掺杂纳米复合材料及其制备方法，复合材料是由氧化硅和钆组成，具有较好的顺磁性。目前添加金胶体的复合材料还未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有多功能成像特性的钆金复合硅纳米材料。

本发明的另一目的是提供上述钆金复合硅纳米材料的制备方法。

本发明的又一目的是提供上述钆金复合硅纳米材料的应用。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

一种钆金复合硅纳米材料，由氧化硅、钆和金组成，其中钆与氧化硅的摩尔比为0.01～0.5，金与氧化硅的摩尔比为0.01～0.5。更优选的方案是钆和金分别与氧化硅的摩尔比为0.01~0.12。

所述复合材料是由钆掺杂硅纳米材料外挂金胶体颗粒形成的，该复合材料的粒径为50~1000纳米，其中外挂的金胶体直径2~100纳米。

上述钆金复合硅纳米材料的制备方法，步骤如下：

（1）将阳离子表面活性剂加入去离子水中，溶解后再加入到5~20倍的碱性溶液，同时加入少量固体分散剂和非离子表面活性剂，振荡反应10～120分钟，再加入正硅酸乙酯，溶解后超声振荡5~25分钟，加入GdCl₃·6H₂O，超声振荡下反应继续进行30~300分钟；

其中阳离子表面活性剂、正硅酸乙酯、GdCl₃·6H₂O、碱性溶液的比值为0.8～5.0摩尔：3.0～14摩尔：0.08～1.0摩尔：10～70升，碱性溶液的浓度为0.5～5mol/L；反应温度在30～60℃；碱性溶液优选氨水。

（2）步骤（1）反应产物经过离心分离、干燥后在250~600℃下煅烧或用体积比为10~100%乙醇洗涤，得到钆掺杂硅纳米材料Gd-MCM-41；

（3）将质量分数为1%的HAuCl₄ 溶于去离子水，加入还原剂，反应得到胶体金颗粒；

其中去离子水用量优选100~1000mL，还原剂浓度优选0.05~1.0mmol/L，用量优选0.1~10mL，pH值优选为6.5~8.5，此步骤的反应温度在-10~100℃。

（4）取步骤（2）的钆掺杂硅纳米材料Gd-MCM-41，超声振荡下溶于去离子水，加入高分子表面改性剂和KCl，搅拌，加入步骤（3）的胶体金颗粒，在0~50℃反应，离心、洗涤，得到钆金复合硅纳米材料；

其中Gd-MCM-41用量10~200mg，去离子水用量1~100mL，高分子表面改性剂1~100mL，浓度1~20%，KCl 10~500mg，pH值为6.5~8.5，搅拌30~300分钟，胶体金颗粒1~100mL，浓度为1~30%，反应温度在0~50℃。

上述制备方法中，步骤（1）所述阳离子表面活性剂为胺盐型表面活性剂、季铵盐型表面活性剂或杂环类阳离子表面活性剂；

其中胺盐型表面活性剂优选为：乙醇胺盐，脂肪胺，油酸钠，聚氧乙烯脂肪胺，聚乙烯多胺盐；

季铵盐表面活性剂优选为：十六烷基三甲基溴（CTAB），二辛基磺化琥珀酸酯钠，十二烷基硫酸钠，异辛基酚聚氧乙烯醚，壬基酚聚氧乙烯醚，十六烷基氯化毗啶，二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氨化铵，烷基苄基二甲基氯化饺，十二烷基硫酸钠，烷基苄基二甲基氯化铵，十八烷基三甲基溴化铵，十二烷基三甲基溴化铵，十八烷基二甲基羟乙基季铵硝酸盐，双十八烷基二甲基氯化铵；

杂环类阳离子表面活性剂优选为：咪唑啉，吗啉胍类，三嗪类衍生物。

步骤（1）所述固体分散剂为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙烯吡咯酮。

步骤（1）所述非离子表面活性剂为吐温、Tergitol或聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷嵌段聚合物；

其中吐温优选为：Tween20，Tween 40，Tween 60，Tween 80；

Tergitol优选为：Tergitol TMN 6或Tergitol TMN 10；

聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷嵌段聚合物优选为：聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷（poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) (EO-PO-EO)），根据聚环氧乙烷片断和聚环氧丙烷片断的聚合度不同，嵌段聚合物可以为：Pluronic L121 (聚合度Mav＝ 4400)，EO₅PO₇₀EO₅；Pluronic L64 (Mav＝2900)， EO₁₃PO₃₀EO₁₃；Pluronic P65 (Mav＝3400)，EO₂₀PO₃₀EO₂₀； Pluronic P85 (Mav＝4600)，EO₂₆-PO₃₉EO₂₆；Pluronic P103 (Mav ＝ 4950)，EO₁₇PO₅₆EO₁₇；Pluronic P123 (Mav ＝5800)，EO₂₀PO₇₀EO₂₀； Pluronic F68 (Mav ) 8400)，EO₈₀PO₃₀EO₈₀；Pluronic F127 (Mav＝12 600)，EO₁₀₆PO₇₀EO₁₀₆；Pluronic F88 (Mav＝ 11 400)，EO₁₀₀PO₃₉EO₁₀₀。

步骤（3）所述还原剂为K₂CO₃、柠檬酸三纳、鞣酸或抗坏血酸。

步骤（4）所述高分子表面改性剂为聚乙烯亚胺、聚乙烯酰胺、聚丙烯、聚丙烯-甲基丙烯酸或聚苯乙烯-g-聚乙二醇。

钆金复合硅纳米材料在制备磁共振分子成像或光学分子成像材料中的应用。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明的钆金复合硅纳米材料内可结合若干个钆离子，其稳定的结构限制了钆离子的移动，增强了它的顺磁性；它的多孔性结构可使水质子自由进出结构内部，以便与结合的钆离子充分接触，大大增强了组织T ₁和T ₂弛豫率。同时钆纳米核心可外挂接数目不等的不同粒径的金胶粒，具有多种光学特性，既可以应用于光学（NIR）成像，如激光诱导荧光分子成像；也可以利用金的强吸光特性，作为一种分子光热疗的载体，广泛应用于分子影像诊断、分子靶向治疗与光热疗。

附图说明

图1. 粒径为23nm金颗粒的钆金复合硅纳米材料经透射电子显微镜扫描图；

图2. 粒径为13nm金颗粒的钆金复合硅纳米材料经透射电子显微镜扫描图；

图3. 外挂不同粒径金颗粒的钆金复合硅纳米材料吸收光谱图，a为金颗粒粒径3.5nm的材料，b为金颗粒粒径13nm的材料，c为金颗粒粒径32nm的材料。

具体实施方式

实施例1

以十六烷基三甲基溴（CTAB）为模板，以正硅酸乙酯为硅来源，聚乙烯亚胺为高分子改性剂合成挂接23nm胶体金颗粒的Gd-MCM-41。

将十六烷基三甲基溴（CTAB）溶解于80mL的去离子水中，加入质量浓度为25%的氨水溶液，于室温下搅拌溶解，加入聚乙二醇4000，继续搅拌溶解；将10mmol正硅酸乙酯缓慢滴加到上述溶液中，然后在超声波振荡下，加入GdCl₃·6H₂O，反应时间1.0h；收集固体，无水乙醇洗涤3次，冷冻干燥后，550℃煅烧5.0h，即得Gd-MCM-41。

将质量浓度为1%的HAuCl₄ 溶于100mL的去离子水中，加热至沸腾，迅速加入1.5mL的质量浓度为1%的柠檬酸三钠，煮沸10min，放置室温下冷却，即得粒径为23nm胶体金颗粒。取50mg Gd-MCM-41超声分散于10mL的去离子水，加入10mL 质量浓度为5%的聚乙烯亚胺溶液（m.w.70000），然后加入149mg的KCl，配制成pH值为8.0的水溶液，于室温下搅拌3h；加入胶体金颗粒，反应时间2.0h，离心、洗涤三次，去除多余的胶体金颗粒。所得钆掺杂硅纳米材料的平均粒径180nm，包含的通道平均直径3.4nm，外挂粒径为23nm的金胶体颗粒，如图1所示。

实施例 2

以十六烷基三甲基溴（CTAB）为模板，以正硅酸乙酯为硅来源，聚乙烯酰胺为高分子改性剂合成挂接13nm胶体金颗粒的Gd-MCM-41。

将十六烷基三甲基溴（CTAB）溶解于80mL的去离子水中，加入质量浓度为25%的氨水溶液，于室温下搅拌溶解，加入聚乙二醇4000，继续搅拌溶解；将8mmol正硅酸乙酯缓慢滴加到上述溶液中，然后在超声波振荡下，加入GdCl₃·6H₂O，反应时间1.0h；收集固体，无水乙醇洗涤3次，冷冻干燥后，500℃煅烧5.0h，即得Gd-MCM-41。

将质量浓度为1%的HAuCl₄ 溶于100mL的去离子水中，加热至沸腾，迅速加入10mL的质量浓度为1%柠檬酸三钠，煮沸7min，放置室温下冷却，即得粒径为13nm胶体金颗粒。取50mg Gd-MCM-41超声分散于10mL的去离子水，加入10mL 质量浓度为5%的聚乙烯酰胺溶液，然后加入149mg的KCl，配制成pH值为8.0的水溶液，于室温下搅拌3h；加入胶体金颗粒，反应时间2.0h，离心、洗涤三次，去除多余的胶体金颗粒。所得钆掺杂硅纳米材料的平均粒径130nm，包含的通道平均直径3.2nm，外挂粒径为13nm的金胶体颗粒，如图2所示。

实施例 3

以十六烷基三甲基溴（CTAB）为模板，以正硅酸乙酯为硅来源，聚丙烯-甲基丙烯酸为高分子改性剂合成挂接5nm胶体金颗粒的Gd-MCM-41。

将十六烷基三甲基溴（CTAB）溶解于80mL的去离子水中，加入质量浓度为25%的氨水溶液，于室温下搅拌溶解，加入聚乙二醇6000，继续搅拌溶解；将10mmol正硅酸乙酯缓慢滴加到上述溶液中，然后在超声波振荡下，加入GdCl₃·6H₂O，反应时间1.0h；收集固体，无水乙醇洗涤3次，冷冻干燥后，450℃煅烧5.0h，即得Gd-MCM-41。

于4℃，将质量浓度为1%的HAuCl₄ 溶于150mL的去离子水中，加入0.4mL的0.2mol/L的K₂CO₃溶液，调节pH至中性，然后加入用冰水配置的0.5mg/mL的NaBH4溶液2.4mL，搅拌1.0min，即得粒径为3.5nm的胶体金颗粒。取50mg Gd-MCM-41超声分散于10mL的去离子水，加入10mL 质量浓度为5%的聚丙烯-甲基丙烯酸，然后加入149mg的KCl，配制成pH值为8.0的水溶液，于室温下搅拌3h；加入胶体金颗粒，反应时间2.0h，离心、洗涤三次，去除多余的胶体金颗粒。所得钆掺杂硅纳米材料的平均粒径150nm，包含的通道平均直径3.5nm，外挂粒径为3.5nm的金胶体颗粒。

实施例 4

以十二烷基三甲基氯化铵为模板，以正硅酸乙酯为硅来源，聚丙烯为高分子改性剂，一步法合成挂接30nm胶体金颗粒的Gd-MCM-41。

将十二烷基三甲基氯化铵溶解于80mL的去离子水中，加入质量浓度为25%的氨水溶液，加入聚乙烯吡咯酮（PVP-40），室温下搅拌溶解至溶液中，然后将10mmol正硅酸乙酯缓慢滴加到上述溶液中，室温下搅拌1.0h，得到反应产物，将产物干燥后得到介孔二氧化硅MCM-41原粉，在550℃焙烧4.0h后脱出模板剂，即得到纳米级MCM-41；然后将MCM-41粉体溶于50mL的去离子水，在超声波振荡下，加入GdCl₃·6H₂O，反应时间1.0h，用1mol/L的NaOH溶液调节pH值至8.5，继续搅拌反应2.0h，离心，冷冻干燥后，即得Gd-MCM-41。

将质量浓度为1%的HAuCl₄ 溶于100mL的去离子水中，加热至沸腾，迅速加入1.5mL抗坏血酸（抗坏血酸:Au的摩尔比为3），煮沸15min，放置室温下冷却，即得粒径为30nm胶体金颗粒。取50mg Gd-MCM-41超声分散于10mL的去离子水，加入10mL 质量浓度为5%的聚丙烯溶液，然后加入149mg的KCl，配制成pH值为8.0的水溶液，于室温下搅拌3h；加入胶体金颗粒，反应时间2h，离心、洗涤三次，去除多余的胶体金颗粒。所得钆掺杂硅纳米材料的平均粒径250nm，包含的通道平均直径4.2nm，外挂粒径为30nm的金胶体颗粒。

实施例 5

以2-[2-(1-氨乙基)咪唑啉基]十二烷基硫醚（DAMZS）为模板，以正硅酸乙酯为硅来源，聚苯乙烯-g-聚乙二醇为高分子改性剂，一步法合成挂接20nm胶体金颗粒的Gd-MCM-41。

将质量浓度为25%的氨水溶解于80mL的去离子水中，将DAMZS，室温下搅拌溶解至溶液中，然后将10mmol正硅酸乙酯缓慢滴加到上述溶液中，室温下搅拌1.0h，得到反应产物，将产物干燥后得到介孔二氧化硅MCM-41原粉，在500℃焙烧4.0h后脱出模板剂，即得到纳米级MCM-41；然后将MCM-41粉体溶于50mL的去离子水，在超声波振荡下，加入GdCl₃·6H₂O，反应时间1.0h，用1mol/L的氨水溶液调节pH值至8.0，继续搅拌反应2.5h，离心，冷冻干燥后，即得Gd-MCM-41。

将质量浓度为1%的HAuCl₄ 溶于100mL的去离子水中，加热至沸腾，迅速加入10mL的质量浓度为1%的柠檬酸三钠和质量浓度为1％的鞣酸（两种溶液体积比为1:1），煮沸7min，放置室温下冷却，即得粒径为20nm胶体金颗粒。取50mg Gd-MCM-41超声分散于10mL的去离子水，加入10mL 质量浓度为5%的聚苯乙烯-g-聚乙二醇溶液，然后加入140mg的KCl，配制成pH值为8.0的水溶液，于室温下搅拌3h；加入胶体金颗粒，反应时间2.0h，离心、洗涤三次，去除多余的胶体金颗粒。所得钆掺杂硅纳米材料的平均粒径210nm，包含的通道平均直径4.1nm，外挂粒径为20nm的金胶体颗粒。

图3分析比较了三种钆金复合硅纳米材料的吸收峰，挂接Gd-MCM-41后，粒径（即直径）为3.5nm和13nm的Au颗粒的吸收峰较弱，而粒径为32nm的Au颗粒的吸收峰最强。

Claims (9)

1.一种钆金复合硅纳米材料，其特征在于由氧化硅、钆和金组成，其中钆与氧化硅的摩尔比为0.01～0.5，金与氧化硅的摩尔比为0.01～0.5。

2.根据权利要求1所述的钆金复合硅纳米材料，其特征在于所述复合材料粒径为50~1000纳米，其中外挂的金胶体直径2~100纳米。

3.权利要求1或2所述的钆金复合硅纳米材料的制备方法，其特征在于步骤如下：

（1）将阳离子表面活性剂加入去离子水中，溶解后再加入到5~20倍体积的碱性溶液，同时加入固体分散剂和非离子表面活性剂，超声振荡反应10～120分钟，再加入正硅酸乙酯，溶解后超声振荡5~25分钟，加入GdCl₃·6H₂O，超声振荡下反应30~300分钟；

（2）步骤（1）反应产物经过离心、干燥后在250~600℃下煅烧或用体积百分比为10~100%乙醇洗涤，得到钆掺杂硅纳米材料；

（3）将质量分数为1%的HAuCl₄ 溶于去离子水，加入还原剂，反应得到胶体金颗粒；

（4）取步骤（2）的钆掺杂硅纳米材料，溶于去离子水，加入高分子表面改性剂和KCl，搅拌，加入步骤（3）的胶体金颗粒，在0~50℃反应，离心、洗涤，得到钆金复合硅纳米材料。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述阳离子表面活性剂为胺盐型表面活性剂、季铵盐型表面活性剂或杂环类阳离子表面活性剂。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述固体分散剂为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙烯吡咯酮。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述非离子表面活性剂为吐温、Tergitol或聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷嵌段聚合物。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤（3）所述还原剂为K₂CO₃、柠檬酸三纳、鞣酸或抗坏血酸。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤（4）所述高分子表面改性剂为聚乙烯亚胺、聚乙烯酰胺、聚丙烯、聚丙烯-甲基丙烯酸或聚苯乙烯-g-聚乙二醇。

9.权利要求1所述的钆金复合硅纳米材料在制备磁共振分子成像或光学分子成像材料中的应用。

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