CN104645357A - 一种mri造影剂及其制备方法、应用 - Google Patents

一种mri造影剂及其制备方法、应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种MRI造影剂及其制备方法、应用，属于材料科学与生物医学交叉领域。该造影剂是一种含钆的正造影剂，在功能单体的存在下，通过一步无皂乳液聚合法制备的多功能造影剂。制备方法具有操作简单，环境友好，成本低廉，所得产品性能优异的特点。本发明的造影剂具有优异的pH、温度敏感性，能用作缓控释放的药物载体，并具有优异的MRI造影功能，在癌症和肿瘤的诊断和治疗方面具有极大的潜在应用价值。

Description

一种MRI造影剂及其制备方法、应用
【技术领域】
本发明属于材料科学与生物医学的交叉领域，涉及一种MRI造影剂，具体涉及一种MRI造影剂及其制备方法、应用。
【背景技术】
由于目前临床医用小分子MRI材料存在造影时间短、弛豫率低，用量大等缺点，使其在生物医用领域的应用受到限制，为了提高造影剂的造影时间，延长其在体内的血液循环时间，赋予其更多的功能，多功能的具有优异造影效果的MRI造影剂显得格外重要。此外，含钆造影剂(正造影剂)具有正对比的效果，相对于含铁(负造影剂)造影剂具有更高的性噪比，且含钆造影剂是目前临床唯一使用的造影剂，因此对含钆造影剂的研究具有重要的实际和理论意义。
近年来，为了提高临床含钆造影剂的造影时间和赋予其更多的功能，人们大多采用对小分子造影剂进行改性，取得了很好的成果。这些合成多功能造影剂的方法主要可以分为两类，一类是先合成功能性物质，然后键接可以和钆配位的配体，最后将钆离子配位到经过改性的配体上，这种方法主要适用于有机高分子；另一类是采用无机纳米材料，例如含钆的上转换材料，但是，这些无机纳米材料的造影效果相对于高分子造影剂而言，不具备优势。这两种合成方法都面临一个共同的缺点，就是在多功能化的过程中，采用了多步骤，使其在成本升高，进一步提高了MRI的成本，因而探索一种简单的方法合成和采用上述方法制备的功能相同甚至更优异的MRI造影剂具有极强的理论和实际意义。
【发明内容】
针对上述问题，本发明提供一种MRI造影剂及其制备方法、应用，用以解决现有技术中制备方法复杂、制造成本高的问题。
本发明是通过以下技术方案实现的，提供一种MRI造影剂的制备方法，包括以下步骤：
S1：原料配制；
S2：初级造影剂的制备；
S3：造影剂的提纯。
特别的，所述步骤S1具体按照以下方案实施：
将温敏单体、pH敏感单体、亲油单体、引发剂分散于去离子水中，在氮气环境下搅拌10～40分钟，获得混合物分散液，所述混合物分散液的固含量为1～10％；其中温敏单体、pH敏感单体、亲油单体在造影剂中的作用分别为使其具有温度敏感性、pH敏感性、稳定性，引发剂的作用为引发单体聚合；通过搅拌，可以使其温敏单体、pH敏感单体、亲油单体、引发剂充分的混合于去离子水中，若搅拌时间过短，则温敏单体、pH敏感单体、亲油单体、引发剂很合不均匀，则无法使其分别发挥最大的作用，从而影响最终产物——造影剂的性能，若搅拌时间过长，则会在搅拌均匀的基础上继续搅拌，从而造成时间的浪费，而增加成本；混合物分散液的固含量将会影响造影剂的生成，若固含量低于1％或高于10％均将无法生成符合要求的造影剂，因此将混合物分散液的固含量控制在1～10％。
特别的，所述步骤S2具体按照以下方案实施：
将步骤S1中混合物分散液进行升温处理，30～60分钟后，加入10～25ml可聚合含钆功能单体的水溶液，恒温反应1.5～4小时，制得初级造影剂；升温处理后，若反应时间过短，则无法得到结构良好即满足需求的造影剂微球，若反应时间过长，则可能会形成结构过大的造影剂微球，从而影响造影剂的造影功能；合含钆功能单体的含量影响造影剂的性能，含量过多或过少得到造影剂造影性能均达不到最优；恒温反应时间控制在1.5～4小时，若反应时间过短，无法得到性质功能优异的造影剂，反应时间过长，同样会造成时间上的浪费，从而增加成本。
特别的，所述步骤S3具体按照以下方案实施：
将初级造影剂透析4～7天，期间每8小时换一次水，通过透析以便于造影剂的提纯，若时间少于4天，则会使造影剂无法充分纯化，若时间超过7天，则会在完全造影剂完全纯化的同时，造成时间的浪费，从而增加制备成本。
特别的，所述步骤S1中温敏单、pH敏感单体、亲油单体、引发剂的质量比为1:(0.01～0.5):(0.1～2):(0.005～0.5)；通过控制温敏单、pH敏感单体、亲油单体、引发剂的质量比，使得反应体系稳定，从而合成温度敏感性和pH敏感性良好的产物——造影剂。
特别的，所述温敏单体为N-异丙基丙烯酰胺、氮乙烯基己内酰胺中的一种或其混合物；
所述pH敏感单体为丙烯酸、马来酸、甲基丙烯酸中的一种或其混合物；
所述亲油单体为甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯、甲基丙烯酸缩水甘油酯中的一种或其混合物；
所述引发剂为过硫酸铵，过硫酸钠，过硫酸钾中一种或其混合物。
特别的，所述步骤S2中的反应温度为60～85℃，所述含钆功能单体为浓度为0.001～0.02mg/mL的含钆的丙烯酸配合物(其分子式为Gd(AA)3phen·H2O)；反应温度将会影响造影剂的制备，若低于55℃，则会使造影剂无法聚合，若高于85℃，则会使反应过于剧烈，从而影响造影剂的生成；将含钆功能单体浓度控制在0.001～0.02mg/mL便于后续操作控制。
还提供一种根据上述制备方法制备的造影剂。
还提供一种上述造影剂在药物载体和药物可控释放领域上的应用。
还提供一种上述MRI造影剂在MRI造影技术领域的应用。
相较于现有技术，本发明的有益效果是：
1)采用一步法无皂乳液聚合制备造影剂，该制备方法具有操作简单、环境友好、成本低廉、便于推广的特点。
2)制备的造影剂是一种pH、温度双敏感的高分子微球，具有良好的pH、温度敏感性和高弛豫率，并且具有一定的靶向性，在药物载体和药物可控释放上具有极大的潜在应用价值；
3)在生物体内具有明显的增强对比效果，是一种优异的潜在诊疗材料。
【附图说明】
图1为本发明实例4的透射电镜图；
图2为本发明实施例1和实施例4的温度敏感图；
图3为本发明实施例4的pH敏感图；
图4为本发明实例4在胶质瘤老鼠的体内各组织学分布图；
图5为本发明实施例4不同时间段在胶质瘤老鼠的脑部MRI造影对比图。
【具体实施方式】
为对本发明的目的、功能及技术手段有进一步的了解，现结合附图及实施例对本发明详细说明如下。
实施例1：
称取N-异丙基丙烯酰胺1.000g、甲基丙烯酸0.205g、苯乙烯0.502g苯乙烯、过硫酸钾0.150g分散于100mL水中后置于装有回流冷凝管的250mL四口烧瓶中，通入氮气，搅拌40分钟使其混合均匀，获得混合物分散液，并将其水浴加热使其温度达到80℃，50分钟后，加入5mL浓度为0.005mg/mL的可聚合含钆的丙烯酸配合物水溶液5mL，恒温反应4小时后停止反应，透析5天，每8小时换一次水，得到造影剂。
实施例2：
称取N-异丙基丙烯酰胺1.000g、甲基丙烯酸0.500g、苯乙烯0.1g、过硫酸钾0.300g分散于100mL水中后置于装有回流冷凝管的250mL四口烧瓶中，通入氮气，搅拌10分钟使其混合均匀，获得混合物分散液，并将其水浴加热使其温度达到60℃，30分钟后，加入15mL浓度为0.001mg/mL的可聚合含钆的丙烯酸配合物水溶液5mL，恒温反应3.5小时后停止反应，透析4天，每8小时换一次水，得到造影剂。
实施例3：
称取N-异丙基丙烯酰胺1.000g、甲基丙烯酸0.208g、苯乙烯2.000g、过硫酸钾0.005g分散于100mL水中后置于装有回流冷凝管的250mL四口烧瓶中，通入氮气，搅拌32分钟使其混合均匀，获得混合物分散液，并将其水浴加热使其温度达到85℃，35分钟后，加入10mL浓度为0.02mg/mL的可聚合含钆的丙烯酸配合物水溶液5mL，恒温反应1.5小时后停止反应，透析7天，每8小时换一次水，得到造影剂。
实施例4：
称取N-异丙基丙烯酰胺1.000g、甲基丙烯酸0.010g、苯乙烯1.000g、过硫酸钾0.500g分散于100mL水中后置于装有回流冷凝管的250mL四口烧瓶中，通入氮气，搅拌18分钟使其混合均匀，获得混合物分散液，并将其水浴加热使其温度达到65℃，60分钟后，加入20mL浓度为0.01mg/mL的可聚合含钆的丙烯酸配合物水溶液5mL，恒温反应3小时后停止反应，透析6天，每8小时换一次水，得到造影剂。
实施例5：
称取N-异丙基丙烯酰胺1.001g、甲基丙烯酸0.200g、苯乙烯0.502g、过硫酸钾0.150g分散于100mL水中置于装有回流冷凝管的250mL四口烧瓶中，通入氮气，搅拌25分钟使其混合均匀，获得混合物分散液，并将其水浴加热使其温度达到70℃，45分钟后，加入25mL浓度为0.01mg/mL的可聚合含钆的丙烯酸配合物水溶液，恒温反应2小时后停止反应，透析5天，每8小时换一次水，得到造影剂。
请参阅图1-图5，其中图1为本发明实例4的透射电镜图，从图1中可以看出本发明制备的高分子微球——造影剂具有很好的单分散性，粒径约为240nm。
图2为本发明实施例1和实施例4的温度敏感图；图3为本发明实施例4的pH敏感图，由图2和图3可知，本发明制备的造影剂微球具有很好的pH、温度敏感性。
图4与图5为本发明实施例4所得造影剂的在胶质瘤老鼠的体内组织学分布图和脑部不同时间段的造影图，由图4及图5可知造影剂具有很好的造影效果，且具有脑部靶向性。
需要说明的是，本发明以上所述实施都只能认为是对本发明的说明，而不能限制本发明，权利要求书指出了本发明的范围，而实施例并未指出本发明的范围，因此，在与本发明的权利要求书相当的含义和范围内的任何改变，都应认为是包括在权利要求书的范围内。

Claims (10)

1.一种MRI造影剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：原料配制；
S2：初级造影剂的制备；
S3：造影剂的提纯。
2.根据权利要求1所述的一种MRI造影剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S1具体按照以下方案实施：
将温敏单体、pH敏感单体、亲油单体、引发剂分散于去离子水中，在氮气环境下搅拌10～40分钟，获得混合物分散液，所述混合物分散液的固含量为1～10％。
3.根据权利要求1所述的一种MRI造影剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S2具体按照以下方案实施：
将步骤S1配置的原料中进行升温处理，30～60分钟后，加入10～25ml可聚合含钆功能单体的水溶液，恒温反应1.5～4小时，制得初级造影剂。
4.根据权利要求1所述的一种MRI造影剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S3具体按照以下方案实施：
将初级造影剂透析4～7天，期间每8小时换一次水。
5.根据权利要求2所述的一种MRI造影剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中温敏单体、pH敏感单体、亲油单体、引发剂的质量比为1:(0.01～0.5):(0.1～2):(0.005～0.5)。
6.根据权利要求2所述的一种MRI造影剂的制备方法，其特征在于，
所述温敏单体为N-异丙基丙烯酰胺、氮乙烯基己内酰胺中的一种或其混合物；
所述pH敏感单体为丙烯酸、马来酸、甲基丙烯酸中的一种或其混合物；
所述亲油单体为甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯、甲基丙烯酸缩水甘油酯中的一种或其混合物；
所述引发剂为过硫酸铵，过硫酸钠，过硫酸钾中一种或其混合物。
7.根据权利要求3所述的一种MRI造影剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的反应温度为60～85℃，所述含钆功能单体为浓度为0.001～0.02mg/mL的含钆的丙烯酸配合物。
8.一种根据权利要求1～7任一所述一种MRI造影剂的制备方法制备的造影剂。
9.一种根据权利要求8所述的一种MRI造影剂在药物载体和药物可控释放领域上的应用。
10.一种根据权利要求8所述的一种MRI造影剂在MRI造影技术领域的应用。
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