CN112220760A - 一种pH响应型双载药体系及其制备方法和应用 - Google Patents

一种pH响应型双载药体系及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种pH响应型双载药体系及其制备方法和应用，将碳酸钙纳米微球、海藻酸钠和羧甲基纤维素钠组合在一起，制备得到pH响应型双载药体系。制备方法包括：制备抗癌药物/碳酸钙纳米微球，制备抗癌药物/碳酸钙/镇痛药物/羧甲基纤维素钠/钙离子/海藻酸钠双载药体系。本发明所制备的pH响应型双载药体系能够同时负载抗癌药物和镇痛药物两类药物，并在体内不同的pH环境中实现两类药物的独立释放。在该双载药体系中，镇痛药物阿司匹林可实现短期释放，而抗癌药物甲氨蝶呤则具有长期和持续释放行为。

Description

一种pH响应型双载药体系及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于材料合成和生物医药技术领域，具体涉及一种pH响应型双载药体系及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，不同疗效的药物联合治疗在治疗疾病和组织再生方面卓有成效。为了达到最佳疗效，在治疗过程中应根据不同药物的最佳剂量和不同的治疗周期使用不同的药物。综合治疗的主要挑战之一是实现每种药物释放行为的独立控制。然而，简单的药物输送系统不能满足这种治疗的需要。因此，开发能够控制每种药物独立释放的药物缓释系统是非常必要的。
发明内容
目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种pH响应型双载药体系及其制备方法和应用，利用该双载药体系，可在体内不同pH的环境中实现两种药物的独立释放。
纳米碳酸钙以其可获得性、低成本、安全性、生物相容性、pH敏感性和生物可降解性等优点，在肿瘤治疗药物载体中受到广泛关注。它们可以充当纳米反应器，对癌细胞的弱酸性微环境（5.7~6.8）做出反应，释放包埋的药物，同时保持药物向生理环境的最小渗漏。
海藻酸钠是一种从褐藻中提取得到的线性阴离子多糖，其来源丰富、价格较低且易于生产。海藻酸钠是一种具有创伤修复的材料，常用于工业中的食品添加剂，其长链分子中含有大量的羧酸根，具有较好的水溶性和pH敏感性。
羧甲基纤维素是由纤维素通过衍生制备得到的，其长链结构中富含羧甲基。由于在不同的pH环境中羧甲基纤维素的结构可发生改变而导致其具有溶胀性，因此被广泛应用于药物载体。
甲氨喋呤被广泛的应用于癌症的化疗，其主要用于治疗各类急性白血病、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、消化道癌、宫颈癌及恶性淋巴瘤等。但由于一定浓度的甲氨喋呤对人体的正常细胞具有伤害，为了克服这个问题，可将甲氨蝶呤包埋到碳酸钙纳米微球中，利用正常组织和癌症组织之间的不同性质（如pH）来实现甲氨蝶呤的靶向释放。
阿司匹林是使用广泛的非处方药，可用于治疗常见的发烧，疼痛，炎症等。越来越多的临床证据表明，阿司匹林是多种癌症的化学预防剂，可用于预防包括结肠癌，食道癌，胃癌，肺癌和前列腺癌等在内的多种癌症。阿司匹林和甲氨蝶呤的联合给药，既可以缓解癌症患者的疼痛，又可以有效杀伤癌细胞。
本发明将碳酸钙纳米微球、海藻酸钠和羧甲基纤维素钠组合在一起，制备了一种pH响应型的双载药体系。该双载药体系可用于负载抗癌药物和镇痛药物两类药物，抗癌药物甲氨蝶呤被包埋在碳酸钙纳米微球中，而镇痛药物阿司匹林则和载药碳酸钙纳米微球一起被包埋于海藻酸钠/钙离子/羧甲基纤维素钠凝胶体系中，这两种药物可在体内不同pH环境中实现独立释放，从而达到双药控制释放的目的。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
第一方面，提供一种pH响应型双载药体系，将碳酸钙纳米微球、海藻酸钠和羧甲基纤维素钠组合在一起，制备得到pH响应型双载药体系，能够同时负载抗癌药物和镇痛药物两类药物，并在体内不同的pH环境中实现两类药物的独立释放。
第二方面，提供所述的pH响应型双载药体系的制备方法，包括：
步骤a、抗癌药物/碳酸钙纳米微球的制备：将一定量的抗癌药物溶于去离子水中，加入一定量的十二烷基苯磺酸钠和氯化钙，搅拌使混合均匀，再加入一定量的碳酸钠，继续搅拌反应，固液分离并洗涤固体产品，在40oC~80oC（优选为60oC）下恒温干燥4~8h，得抗癌药物/碳酸钙纳米微球；
步骤b、pH响应型双载药体系的制备：将一定量的镇痛药物溶于去离子水中，加入一定量的羧甲基纤维素钠和海藻酸钠，搅拌使混合均匀；再加入一定量步骤a制得的抗癌药物/碳酸钙纳米微球，保持搅拌反应一定时间后，滴加氯化钙溶液，继续搅拌反应10~14h，将得到的样品在-30°C ~-50°C（优选为–45°C）下冷冻干燥20~30h，即得到抗癌药物/碳酸钙/镇痛药物/羧甲基纤维素钠/钙离子/海藻酸钠双载药体系，即pH响应型双载药体系。
在一些实施例中，所述抗癌药物为甲氨蝶呤、紫杉醇、喜树碱、阿霉素中的一种或几种；
所述镇痛药物为阿司匹林、布洛芬、扑热息痛、萘普生中的一种或几种。
进一步的，所述步骤a中，抗癌药物为甲氨蝶呤，甲氨蝶呤溶液的浓度为0.08-0.12mg/mL，优选为0.1mg/mL。
所述步骤a中，加入的氯化钙与十二烷基苯磺酸钠的摩尔比为1.8-2.1，优选为2；氯化钙与碳酸钠的摩尔比为0.8-1.2，优选为1。
所述步骤a中，加入的氯化钙与抗癌药物的质量比为109-116，优选为111。
进一步的，步骤b中，镇痛药物为阿司匹林，阿司匹林溶液的浓度为0.25-0.35mg/mL，优选为0.3mg/mL。
步骤b中，加入的羧甲基纤维素钠与海藻酸钠的质量比为0.8-1.2，优选为1；
步骤b中，加入的羧甲基纤维素钠与抗癌药物/碳酸钙纳米微球的质量比为0.26-0.41，优选为0.4；
步骤b中，氯化钙溶液的浓度为0.1wt%，加入的氯化钙与海藻酸钠的质量比为0.19~0.24，优选为0.22。
一种pH响应型双载药体系，由上述的pH响应型双载药体系的制备方法制备而成。
第三方面，通过所述的pH响应型双载药体系在制备治疗肿瘤药物及其载体中的应用。
有益效果：本发明提供的pH响应型双载药体系及其制备方法和应用，所制备的pH响应型双载药体系负载的镇痛药物（阿司匹林）和抗癌药物（甲氨蝶呤）两种药物可在体内不同pH的环境中实现独立释放。在该双载药体系中，镇痛药物（阿司匹林）可实现短期释放，而抗癌药物（甲氨蝶呤）则具有长期和持续释放行为。
附图说明
图1为实施例一中甲氨蝶呤/碳酸钙/阿司匹林/羧甲基纤维素钠/钙离子/海藻酸钠双载药体系模型图。其中ASP为阿司匹林，MTX为甲氨蝶呤，ALG为海藻酸钠，CMC为羧甲基纤维素钠；
图2为实施例一中甲氨蝶呤/碳酸钙纳米微球的场发射扫描电镜图；
图3为实施例一中甲氨蝶呤/碳酸钙/阿司匹林/羧甲基纤维素钠/钙离子/海藻酸钠双载药体系的场发射扫描电镜图；
图4为实施例一中甲氨蝶呤，甲氨蝶呤/碳酸钙纳米微球的傅里叶变换红外光谱图；
图5为实施例一中阿司匹林，海藻酸钠，羧甲基纤维素钠，甲氨蝶呤/碳酸钙纳米微球，甲氨蝶呤/碳酸钙/阿司匹林/羧甲基纤维素钠/钙离子/海藻酸钠双载药体系的傅里叶变换红外光谱图；
图6为实施例二中不同pH下，甲氨蝶呤自甲氨蝶呤/碳酸钙纳米微球中的释放曲线图；
图7A和图7B分别为实施例三中不同pH下，阿司匹林和甲氨蝶呤自甲氨蝶呤/碳酸钙/阿司匹林/羧甲基纤维素钠/钙离子/海藻酸钠双载药体系中的释放曲线图。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。若无特别说明，本发明所述的实验方法，均为常规方法；所述的化学试剂，均可从商业途径获得。
实施例一：
一种pH响应型双载药体系的制备方法包括以下几个步骤：
（1）准确称取5mg甲氨蝶呤（分子量454.44）溶于50mL的去离子水中，超声分散3h，待溶液变至黄色透明后，加入0.87g十二烷基苯磺酸钠（分子量348.48）和0.555g氯化钙（分子量110.98），磁力搅拌3h使混合均匀，再加入0.529g碳酸钠（分子量105.99），继续磁力搅拌3h，离心分离并洗涤固体产品，在60°C下恒温干燥6h，即得甲氨蝶呤/碳酸钙纳米微球。
（2）准确称取6mg阿司匹林（分子量108.16）溶于20mL的去离子水中，超声分散3h，待阿司匹林完全溶解后，加入0.1g羧甲基纤维素钠和0.1g海藻酸钠，磁力搅拌4h使混合均匀，再加入0.25g步骤a制备的甲氨蝶呤/碳酸钙纳米微球，保持磁力搅拌2h后，逐滴加入20mL 0.1wt%的氯化钙溶液，继续保持磁力搅拌12h。将得到的样品在–45°C下冷冻干燥24h，即得到甲氨蝶呤/碳酸钙/阿司匹林/羧甲基纤维素钠/钙离子/海藻酸钠双载药体系，其模型如图1所示。
实施例一中制备的甲氨蝶呤/碳酸钙纳米微球，甲氨蝶呤/碳酸钙/阿司匹林/羧甲基纤维素钠/钙离子/海藻酸钠双载药体系的扫描电镜图分别如图2和图3所示，从图2中可以清晰地看到甲氨蝶呤/碳酸钙纳米微球呈现出相对均匀且形状较规整的球形。从图3中可以清晰地看到甲氨蝶呤/碳酸钙/阿司匹林/羧甲基纤维素钠/钙离子/海藻酸钠双载药体系中甲氨蝶呤/碳酸钙纳米微球仍然呈现出相对均匀且形状较规整的球形，并且羧甲基纤维素钠/钙离子/海藻酸钠凝胶能够对其进行完美的包覆。实施例一中甲氨蝶呤，甲氨蝶呤/碳酸钙纳米微球的傅里叶变换红外光谱图如图4所示，甲氨蝶呤在1645和1207cm-1处的吸收峰分别归属于–CO–NH基团和–C–N基团。甲氨蝶呤/碳酸钙纳米微球的光谱中在877cm-1处的吸收峰归属于CO3 2-的面外弯曲振动，745cm-1处的峰对应着球霰石型碳酸钙的特征峰，1645和1207cm-1处的特征峰主要归因于甲氨蝶呤中的–CO–NH基团和–C–N基团的存在。由红外光谱的结果可知，甲氨蝶呤/碳酸钙纳米微球中的碳酸钙是以球霰石的形态存在，同时甲氨蝶呤被成功地包埋在碳酸钙纳米微球中。实施例一中阿司匹林，甲氨蝶呤/碳酸钙纳米微球，甲氨蝶呤/碳酸钙/阿司匹林/羧甲基纤维素钠/钙离子/海藻酸钠双载药体系的傅里叶变换红外光谱图如图5所示，阿司匹林的光谱中，1755cm-1的吸收峰归属于C=O振动，1685cm-1的吸收峰是由于C=O和O–H的变形振动造成的。海藻酸钠的光谱中，1620和1415cm-1处的特征吸收峰归属为–COO的对称和不对称伸缩振动。羧甲基纤维素钠的光谱中，1600和1423 cm-1处的特征吸收峰归属为羧甲基纤维素钠链结构中COO-的不对称伸缩振动和对称伸缩振动。甲氨蝶呤/碳酸钙/阿司匹林/羧甲基纤维素钠/钙离子/海藻酸钠双载药体系的光谱中可以看到在1629和1429 cm-1处出现了两个特征峰，分别是由海藻酸钠在1620cm-1处的特征峰和羧甲基纤维素钠在1423cm-1处的特征峰发生偏移而导致，这种偏移是因为海藻酸钠与羧甲基纤维素钠通过钙离子发生了相互作用。1755和1685 cm-1处出现了阿司匹林的两个特征峰，1645和1207cm-1处的特征峰主要归因于甲氨蝶呤中的–CO–NH基团和–C–N基团，877cm-1处的吸收峰归属于CO3 2-的面外弯曲振动，745cm-1处是球霰石型碳酸钙的特征峰，红外光谱的结果表明了甲氨蝶呤/碳酸钙/阿司匹林/羧甲基纤维素钠/钙离子/海藻酸钠双载药体系的成功制备。
实施例二：
不同pH值下甲氨蝶呤自甲氨蝶呤/碳酸钙纳米微球中的释放行为包括以下几个步骤：
甲氨蝶呤/碳酸钙纳米微球的制备过程与实施例一相同。
（1）称取六份质量为800mg的甲氨蝶呤/碳酸钙，置于六个透析袋中，并将透析袋分别置于50mL pH不同的磷酸盐缓冲溶液中；在温度为37oC条件下磁力搅拌，进行甲氨蝶呤的释放；磷酸盐缓冲溶液的pH值分别为1.2、5.8、6.0、6.5、7.0和7.4，释放24小时。
（2）每隔一定时间取出3mL溶液，测定释放出的甲氨蝶呤的量，同时补充3mL新鲜的磷酸盐缓冲溶液；甲氨蝶呤的浓度使用紫外分光光度计测定其在302nm处的特征吸收峰强度，根据朗伯-比尔定律计算得到，根据测定的甲氨蝶呤的量计算出不同时间甲氨蝶呤的累积释药百分数并绘制成图，如图6所示。从图中可以看出，酸性条件更有利于甲氨蝶呤的释放。
实施例三：
不同pH值下甲氨蝶呤和阿司匹林自甲氨蝶呤/碳酸钙/阿司匹林/羧甲基纤维素钠/钙离子/海藻酸钠双载药体系中的释放行为包括以下几个步骤：
甲氨蝶呤/碳酸钙/阿司匹林/羧甲基纤维素钠/钙离子/海藻酸钠双载药体系的制备过程与实施例一相同。
（1）称取三份质量为800mg的甲氨蝶呤/碳酸钙/阿司匹林/羧甲基纤维素钠/钙离子/海藻酸钠双载药体系，置于三个透析袋中，并将透析袋分别置于50mL pH不同的磷酸盐缓冲溶液中；在温度为37°C条件下磁力搅拌，进行这两种药物的释放；磷酸盐缓冲溶液的pH值分别为1.2、5.8和7.4，释放24小时。
（2）每隔一定时间取出3mL溶液，测定释放出的两种药物的量，同时补充3mL新鲜的磷酸盐缓冲溶液；甲氨蝶呤和阿司匹林的浓度通过紫外分光光度计分别测定甲氨蝶呤在302nm处的特征吸收峰和阿司匹林在223nm处的特征吸收峰强度，根据朗伯-比尔定律计算得到，根据算得的甲氨蝶呤和阿司匹林的量计算出不同时间这两种药物的累积释药百分数并绘制成图，如图7A、图7B 所示。从图7A中可以看出，在24h时阿司匹林的释放基本达到平衡，这时阿司匹林的累积释药百分数在pH为1.2、5.8和7.4时分别为13.3%、59.9%和78.3%，从图7B中可以看出，在24h时甲氨蝶呤的释放基本达到平衡，这时甲氨蝶呤的累积释药百分数在pH为1.2、5.8和7.4时分别为8.2%、43.1%和4.9%。从图7A和图7B可以看出，当pH为7.4时，阿司匹林快速且大量释放，而甲氨蝶呤几乎不释放，这是由于在中性介质中，海藻酸钠和羧甲基纤维素钠中的羧酸基团会发生去质子化，形成带负电的羧酸根离子，高分子链之间的静电斥力使聚合物的网络结构快速溶胀，使得阿司匹林快速且大量释放；而载药碳酸钙纳米微球在中性介质中几乎不分解，因此甲氨蝶呤几乎不释放。当pH为1.2时，阿司匹林和甲氨蝶呤均有少量的释放，这是因为在酸性介质中，碳酸钙纳米微球会迅速分解，导致甲氨蝶呤的释放；但海藻酸钠和羧甲基纤维素钠中的羧酸基团在酸性介质发生质子化，因此在聚合物链上并未产生电荷，因而聚合物网络结构不会发生溶胀，从而限制了阿司匹林和甲氨蝶呤的释放。当pH为5.8时，阿司匹林在释放24h时的累积释药百分数为59.9%，介于pH为1.2和7.4的累积释药百分数之间，这是由于pH5.8时海藻酸钠和羧甲基纤维素钠中的羧酸基团会发生部分去质子化，形成带负电的羧酸根离子，从而在高分子链之间产生微弱的静电斥力，使聚合物网络结构发生一定程度的溶胀，导致阿司匹林的释放，但相比于pH7.4，pH5.8时聚合物网络结构的溶胀程度要低，因此pH5.8时的累积释药百分数要低于pH7.4。pH5.8时，甲氨蝶呤在释放24h时的累积释药百分数为43.1%，高于其在pH为1.2和7.4的累积释药百分数，这是由于在弱酸性介质中，一方面碳酸钙纳米微球会缓慢分解，使得甲氨蝶呤得以释放；另一方面海藻酸钠和羧甲基纤维素钠中的部分羧酸基团会发生去质子化，形成带负电的羧酸根离子，从而在高分子链之间产生静电斥力使聚合物网络结构发生溶胀。这两方面共同作用的结果使得甲氨蝶呤在pH5.8时的累积释药百分数要高于其在pH为1.2和7.4的累积释药百分数。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种pH响应型双载药体系，其特征在于，将碳酸钙纳米微球、海藻酸钠和羧甲基纤维素钠组合在一起，制备得到pH响应型双载药体系，能够同时负载抗癌药物和镇痛药物两类药物，并在体内不同的pH环境中实现两类药物的独立释放。
2.一种pH响应型双载药体系的制备方法，其特征在于，包括：
步骤a、抗癌药物/碳酸钙纳米微球的制备：将一定量的抗癌药物溶于去离子水中，加入一定量的十二烷基苯磺酸钠和氯化钙，搅拌使混合均匀，再加入一定量的碳酸钠，继续搅拌反应，固液分离并洗涤固体产品，在40oC~80oC下恒温干燥4~8h，得抗癌药物/碳酸钙纳米微球；
步骤b、pH响应型双载药体系的制备：将一定量的镇痛药物溶于去离子水中，加入一定量的羧甲基纤维素钠和海藻酸钠，搅拌使混合均匀；再加入一定量步骤a制得的抗癌药物/碳酸钙纳米微球，保持搅拌反应一定时间后，滴加氯化钙溶液，继续搅拌反应10~14h，将得到的样品在-30oC~-50oC下冷冻干燥20~30h，即得到抗癌药物/碳酸钙/镇痛药物/羧甲基纤维素钠/钙离子/海藻酸钠双载药体系，即pH响应型双载药体系。
3.根据权利要求2所述的pH响应型双载药体系的制备方法，其特征在于，所述抗癌药物为甲氨蝶呤、紫杉醇、喜树碱、阿霉素中的一种或几种；
所述镇痛药物为阿司匹林、布洛芬、扑热息痛、萘普生中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的pH响应型双载药体系的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，抗癌药物为甲氨蝶呤，甲氨蝶呤溶液的浓度为0.08-0.12mg/mL，优选为0.1mg/mL。
5.根据权利要求2所述的pH响应型双载药体系的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，加入的氯化钙与十二烷基苯磺酸钠的摩尔比为1.8-2.1，优选为2；氯化钙与碳酸钠的摩尔比为0.8-1.2，优选为1。
6.根据权利要求2所述的pH响应型双载药体系的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，加入的氯化钙与抗癌药物的质量比为109-116，优选为111。
7.根据权利要求2所述的pH响应型双载药体系的制备方法，其特征在于，步骤b中，镇痛药物为阿司匹林，阿司匹林溶液的浓度为0.25-0.35mg/mL，优选为0.3mg/mL。
8.根据权利要求2所述的pH响应型双载药体系的制备方法，其特征在于，步骤b中，加入的羧甲基纤维素钠与海藻酸钠的质量比为0.8-1.2，优选为1；
步骤b中，加入的羧甲基纤维素钠与抗癌药物/碳酸钙纳米微球的质量比为0.26-0.41，优选为0.4；
和/或，步骤b中，氯化钙溶液的浓度为0.1wt%，加入的氯化钙与海藻酸钠的质量比为0.19~0.24，优选为0.22。
9.一种pH响应型双载药体系，其特征在于，由权利要求2-8任一项所述的pH响应型双载药体系的制备方法制备而成。
10.如权利要求1、9所述的pH响应型双载药体系在制备治疗肿瘤药物中的应用。
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