CN106232107A - 用于抗孕激素的阴道递送的制剂和方法 - Google Patents
用于抗孕激素的阴道递送的制剂和方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明的主题涉及药物活性剂的阴道递送领域。本发明的实施例公开了通过阴道施用普鲁兰多糖胶囊和填充制剂用于治疗各种孕酮相关病症的方法,所述填充制剂包含在棕榈酸异丙酯或肉豆蔻酸异丙酯和聚乙二醇的混合物中分散的一种或多种抗孕激素。
Description
与相关申请的交叉参考
本专利申请要求于2014年5月5日提交的美国临时申请号61/988,766的利益,所述美国临时申请的内容以引用的方式并入本文。
技术领域
在几个实施例中,本发明涉及粘膜粘附药物组合物及其用于将活性剂例如抗孕激素局部施用于阴道粘膜的用途。在相关实施例中,施用粘膜粘附组合物用于治疗各种孕酮相关状况。
背景技术
类固醇激素孕酮对生殖系统的作用已得到充分证明。例如,孕酮对于建立且维持妊娠是至关重要的,并且对生殖系统的各种组织发挥作用。孕酮对生殖系统外的组织的作用已得到报道但未得到充分表征。
抗孕激素,是抑制孕酮作用的化合物,具有用于生育以及各种状况和疾病例如乳腺癌和子宫内膜异位的药理学调节中的相当大的潜力。首个报道的抗孕激素,米非司酮(RU486),是多种19去甲睾酮衍生物之一,对于孕酮和糖皮质激素受体两者具有强亲和力以及具有抗孕激素和抗糖皮质激素活性。基于19-去甲睾酮主链的各种抗孕激素也已得到合成。
几个缺点与已知抗孕激素的使用相关,致使它们对于长期施用,特别是当经口递送时较不理想。如果与抗孕激素治疗相关的这些及其他局限性可得到改善,则将导致激素依赖性病症的治疗中的显著进展。
发明内容
在一个实施例中,本发明提供了用于将活性剂递送至阴道粘膜的包含普鲁兰多糖的粘膜粘附胶囊和胶囊填充制剂,所述胶囊填充制剂包含活性剂、优选抗孕激素和一种或多种赋形剂。
在其他实施例中,本发明提供了通过给患者的阴道粘膜施用包含普鲁兰多糖的粘膜粘附胶囊和胶囊填充制剂,用于治疗需要此类治疗的患者中的各种孕酮相关状况的方法,所述胶囊填充制剂包含抗孕激素和一种或多种赋形剂。
在其他实施例中,本发明提供了包括包含普鲁兰多糖的粘膜粘附胶囊和胶囊填充制剂的试剂盒,所述胶囊填充制剂包含活性剂、优选抗孕激素和一种或多种赋形剂,用于与阴道塞药器组合将试剂递送至阴道粘膜。
可用本发明的粘膜粘附胶囊治疗的孕酮相关状况包括但不限于子宫内膜异位及其相关疼痛、子宫腺肌病、卵巢子宫内膜瘤、痛经、内分泌激素依赖性肿瘤、子宫肌瘤、子宫内膜过度增生、卵巢癌、宫颈癌和乳腺癌。本发明的组合物还可用于诱发月经,引产和用于避孕。
附图说明
图1示出了与12mg剂量的阴道施用相比较,在CDB-4124以1mg、3mg、6mg、9mg和12mg经口剂量施用于患有子宫肌瘤的人类女性后,CDB-4124及其去甲基化代谢产物CDB-4453的曲线下面积(AUC)。
图2示出了与12mg剂量的阴道施用相比较,在对患有子宫肌瘤的人类女性的1mg、3mg、6mg、9mg和12mg经口剂量后,CDB-4124和CDB-4453的Cmax(峰血清浓度)的比较。
图3示出了在CDB-4124的1mg、3mg、6mg、9mg和12mg经口剂量相对于12mg阴道剂量施用后,经过24小时时期以稳态观察到的药物代谢动力学数据。
图4A-B示出了在阴道递送的12mg CDB-4124的10个每日剂量的最后一个后,在兔中经过24小时时期观察到的药物代谢动力学数据。小图A示出了CDB-4124;小图B示出了CDB-4453。
图5示出了用于对人类女性阴道递送包含12mg CDB-4124的普鲁兰多糖胶囊的塞药器。
图6-13示出了在包含12mg CDB-4124+99.98%PEG 1000+0.02%BHT(A)的普鲁兰多糖胶囊的单个阴道剂量后,或包含12mg CDB-4124+95.98%PEG 1000+4%肉豆蔻酸异丙酯+0.02%BHT(B1)的普鲁兰多糖胶囊的单个阴道剂量后,或包含12mg CDB-4124+95.98%PEG 1000+4%肉豆蔻酸异丙酯+0.02%BHT(B2)的普鲁兰多糖胶囊的7个每日阴道剂量后,在健康人类女性中经过32小时时期观察到的总药物代谢动力学数据(CDB-4124+CDB-4453)。
具体实施方式
虽然本发明能够以各种形式体现,但下文中作出了几个实施例的描述,伴随本公开内容视为本发明的例示,并且不预期使本发明限制于所示的具体实施例的理解。标题仅为了方便起见而提供,且不应解释为以任何方式限制本发明。在任何标题下示出的实施例可与在任何其他标题下示出的实施例组合。
应理解可由本文中呈现的数目或数据中的任一个形成的任何范围、比率和比率范围代表了本发明的进一步实施例。这包括可形成的范围,所述范围包括或不包括有限的上边界和/或下边界。相应地,技术人员应了解,许多这样的比率、范围和比率范围可明确地来源于本文中呈现的数据和数目,且全部代表了本发明的实施例。
在公开且描述本发明的化合物、组合物和方法之前,应理解本文使用的术语仅为了描述具体实施例的目的并且不预期是限制性的。必须指出,除非上下文另外明确指示,否则如本说明书和所附权利要求书中使用的,单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该/所述(the)”包括复数指示物。
定义
术语“胶囊”指硬壳药物胶囊。胶囊由本体和盖组成,并且可包含含有药理学活性剂的填充制剂。
术语“经口”施用意指活性剂在设计为被摄取,即设计为被递送到胃肠系统用于吸收的制剂中。
术语“有效剂量”意指组合物中足以治疗特定状况的活性组分的量。
术语“选择性孕酮受体调节剂”意指以组织特异性方式影响孕酮受体的功能的化合物。化合物在一些组织中(例如,在乳房组织中)充当孕酮受体拮抗剂,且在其他组织中(例如,在子宫中)充当孕酮受体激动剂。
如本文所用的,术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”指对任何孕酮依赖性病症或疾病的任何治疗,且包括但不限于抑制病症或疾病,遏制病症或疾病的发展;缓解病症或疾病,例如引起病症或疾病的消退;或缓解由疾病或病症引起的状况,缓解疾病或病症的症状。
关于孕酮依赖性病症或疾病的术语“预防(prevent)”或“预防(prevention)”意指在未出现病症或疾病时预防病症或疾病发展的起始,或者在已经存在病症或疾病时预防进一步的病症或疾病发展。例如,本发明的组合物可用于预防肿瘤复发。肿瘤复发可由于残留的显微镜可见的肿瘤细胞群或巢(其随后扩增为临床上可检测到的肿瘤)而出现。
术语“孕酮激动剂”意指与孕酮受体结合且模拟天然激素的作用的化合物。
术语“孕酮拮抗剂”意指与孕酮受体结合且抑制孕酮的作用的化合物。
在几个实施例中,本发明涉及利用包含普鲁兰多糖的胶囊以及包含活性剂和一种或多种赋形剂的胶囊填充制剂将活性剂施用于阴道粘膜的方法。
在优选实施例中,本发明涉及通过给患者的阴道粘膜阴道施用包含普鲁兰多糖的粘膜粘附胶囊以及包含抗孕激素和一种或多种赋形剂的胶囊填充制剂,治疗孕酮相关状况的方法。
普鲁兰多糖是由通过α-1,6糖苷键彼此连接的麦芽三糖单元组成的线性水溶性多糖聚合物。各个麦芽三糖单元中的三个葡萄糖单元通过α-1,4糖苷键连接。普鲁兰多糖的连接模式负责多糖的粘附特性及其形成纤维和氧不透性膜的能力。普鲁兰多糖通过真菌出芽短梗霉菌(Aureobasidium pullulans)由淀粉产生,并且可以通过如Leathers,Appl.Microbiol.Biotechol.,62:468-473(2003)中所述的分批发酵进行商业生产。
胶囊
适合于根据本发明使用的胶囊包括但不限于可得自Capsugel的其含有普鲁兰多糖、角叉菜胶和氯化钾,以及美国专利号8,105,625和美国专利申请公开号2005/0249676中描述的胶囊所述专利各自的内容以引用的方式并入本文。
在一个方面,用于根据本发明使用的胶囊包含分子量在约50至500kDa之间、在100至400kDa之间、在约150至300kDa之间且优选在约180至250kDa之间的普鲁兰多糖。
在另一个方面,用于根据本发明使用的胶囊包含按重量计(未填充胶囊)约50%至约100%的普鲁兰多糖。在其他方面,胶囊包含约60至90、或70至90、或80至90重量%的普鲁兰多糖。优选地,胶囊包含约85至90重量%的普鲁兰多糖。
用于根据本发明使用的胶囊还可包含(除普鲁兰多糖之外)但不限于一种或多种胶凝剂(例如水胶体或多糖,如海藻酸盐、琼脂胶、瓜尔胶、角豆胶、角叉菜胶、塔拉胶、阿拉伯胶、果胶、黄原胶等等);包含阳离子例如K+、Li+、Na+、NH4+、Ca2+、Mg2+的盐;和/或表面活性剂,如十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、脂肪酸糖酯、单油酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯醇、二甲基聚硅氧烷、脱水山梨糖醇酯或卵磷脂,如美国专利申请公开号2005/0249676中所迟
用于根据本发明使用的胶囊还可包含一种或多种塑化剂(例如甘油、丙二醇、聚乙烯醇、山梨糖醇、麦芽糖醇等等);溶解增强剂(例如麦芽糖、乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇等等);增强剂(例如聚右旋糖、纤维素、麦芽糖糊精、明胶、树胶等等);着色剂和/或遮光剂,如美国专利号8,105,625中所述。
在一个优选实施例中,胶囊包含以按重量计85%至90%的量的普鲁兰多糖,以按重量计1.0%至1.5%的量的氯化钾,以按重量计0.1%至0.4%的量的角叉菜胶,以按重量计0.1%至0.2%的量的一种或多种表面活性剂,以及以按重量计10%至15%的量的水。
在一个特别优选的实施例中,胶囊包含以按重量计86.3%的量的普鲁兰多糖,以按重量计1.32%的量的氯化钾,以按重量计0.27%的量的角叉菜胶,以按重量计0.15%的量选自糖酯、脱水山梨醇单月桂酸酯及其组合的表面活性剂,以及以按重量计12%的量的水。
在另一个方面,普鲁兰多糖胶囊提供在一段时间内活性剂以基本上恒定速率对受试者的持续释放(即活性剂的稳定释放)。本发明人已发现包含普鲁兰多糖的胶囊对于活性剂的阴道递送是令人惊讶地有利的。特别地,基于普鲁兰多糖的胶囊是用于向阴道粘膜递送活性剂的安全、有效且方便的媒介物。本发明人已发现普鲁兰多糖胶囊粘附至阴道粘膜,从而确保胶囊在药物递送的持续时间内在阴道中保持于所需位置。此外,部分地由于普鲁兰多糖的溶解度,在药物释放之后,阴道中不留下残留的胶囊,这与常规明胶胶囊不同。本发明人出人意料地发现:当用作阴道递送装置时,普鲁兰多糖胶囊实现活性剂以基本上恒定速率的持续释放,从而维持活性剂的低Cmax(峰浓度)且确保药物的高局部浓度。因此,向阴道粘膜递送持续水平的活性剂,同时使全身浓度降到最低。
胶囊填充制剂可包含任何活性剂。优选地,胶囊填充制剂包含抗孕激素,其可以是纯抗孕激素或选择性孕酮受体调节剂。
胶囊填充制剂还可含有一种或多种赋形剂。可基于包括但不限于待施用的活性剂和剂量的考虑因素选择适当赋形剂。赋形剂可以充当填充剂(bulking agent)、释放改性剂、湿润剂、张力剂或其组合。举例来说,赋形剂可包括亲水性赋形剂,例如水溶性合成和天然聚合物,包括但不限于聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、聚赖氨酸、聚乙烯醇、白蛋白、海藻酸盐、明胶、壳聚糖、纤维素、蔗聚糖、淀粉、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、透明质酸、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、硫酸葡聚糖及其衍生物。用于胶囊填充制剂中的特定亲水性聚合物可基于如分子量、亲水性和粘性等因素。亲水性聚合物可以用作填充剂或湿润剂。
赋形剂还可包括脂质,例如但不限于不同级别的Gelucire、Labrafil(R)、Labrasol(r)等等中的一种或混合物。Gelcuire组合物是两亲性惰性聚乙交酯化甘油酯,其在水性介质中形成胶束。它们通过其熔点(摄氏度)/HLB(亲水-亲油平衡值)进行鉴定。用于在胶囊中使用的特别优选的Gelucire组合物是Gelucire 44/14(月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯)和Gelucire 50/13(硬脂酰基聚乙二醇-32甘油酯)。
在一个优选实施例中,填充制剂包含药学活性化合物,优选CDB-4124,以及赋形剂Gelucire 44/14和PEG。在相关方面,Gelucire 44/14作为50%至90%之间,优选约75%赋形剂w/w存在,并且PEG作为50%至10%之间,优选约25%赋形剂w/w存在。在特别优选的实施例中,填充制剂包含CDB-4124以及由74.13%(w/w)Gelucire和25.87%PEG 400组成的赋形剂。
在特别优选的实施例中,胶囊填充制剂由药物活性剂、优选CDB-4124和作为赋形剂的约100%w/w PEG 1000组成,或主要由药物活性剂、优选CDB-4124和作为赋形剂的约100%w/w PEG 1000组成。任选地,0.02%丁基化羟基甲苯也以0.02%赋形剂w/w存在(作为抗氧化剂)。
在其他优选实施例中,胶囊填充制剂包含药物活性剂优选CDB-4124和包含30%至60%w/w Wecobee M(脂肪酸酯)、30%至60%w/w PEG 1000和0.1%至5%w/w卵磷脂的赋形剂。在一个相关实施例中,胶囊填充制剂包含作为活性剂的CDB-4124以及由约50%(例如50.1%)w/w Wecobee M、约50%(例如49.4%)w/w PEG 1000和约0.5%w/w卵磷脂组成的赋形剂。
已惊讶地发现在肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯与聚乙二醇的混合物中分散活性成分例如CDB-4124,增加活性成分的AUC,而不显著改变Cmax。因此,具有此类填充制剂的胶囊允许与缺乏肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯的填充制剂相比较生物利用度的增加,而无活性剂的峰浓度的相应增加。
在优选实施例中,胶囊填充制剂包含在肉豆蔻酸异丙酯与聚乙二醇的混合物或棕榈酸异丙酯与聚乙二醇的混合物中分散的药物活性剂,优选CDB-4124。肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯包含约15%至约1%赋形剂w/w,并且PEG包含约85%至约99%赋形剂w/w。例如,肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯可包含约10%至约2%赋形剂w/w、约6%至约3%赋形剂w/w、约5%至约4%赋形剂w/w或在约15%至约1%内的任何其他范围。在其他实施例中,填充制剂中的聚乙二醇和肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯之间的w/w比率在99∶1至5.7∶1的范围内。
在一个特别优选的实施例中,胶囊填充制剂包含在肉豆蔻酸异丙酯和PEG 1000的混合物中分散的CDB-4124,其中肉豆蔻酸异丙酯以约4%赋形剂w/w存在,并且PEG 1000以约96%w/w存在。任选地,0.02%丁基化羟基甲苯也以0.02%赋形剂w/w存在(作为抗氧化剂)。
在相关实施例中,胶囊填充制剂包含药物活性剂、优选CDB-4124,选自二甲基亚砜(DMSO)、单不饱和脂肪酸(例如油酸)、多不饱和脂肪酸(例如亚油酸)、乙醇、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮和矿物油以及任选的聚乙二醇的经皮渗透增强剂。优选地,渗透增强剂包含约99%至约1%赋形剂。更优选地,胶囊填充制剂包含经皮渗透增强剂和PEG,其中所述渗透增强剂包含约15%至约1%赋形剂w/w,并且PEG包含约85%至约99%赋形剂w/w。例如,渗透增强剂可包含约10%至约2%赋形剂w/w、约6%至约3%赋形剂w/w、约5%至约4%赋形剂w/w或在约15%至约1%内的任何其他范围。在其他实施例中,填充制剂中的聚乙二醇和渗透增强剂之间的w/w比率在99∶1至5.7∶1的范围内。
赋形剂还可包括糖,例如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖醇、卫矛醇、肌醇、阿拉伯糖醇、阿糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、蒜糖醇、果糖、山梨糖、葡萄糖、木糖、海藻糖、右旋糖、半乳糖、塔罗糖、核糖、阿拉伯糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、岩藻糖、麦芽三糖等。糖的量可进行调节以提供渗透压或湿润。
湿润剂可用于胶囊填充药物制剂中,以促进水进入胶囊内且使活性剂湿润,并且包括明胶、酪蛋白、卵磷脂、阿拉伯树胶、胆固醇、硬脂酸钙、硬脂酸等。
胶囊填充制剂还可包含一种或多种崩解剂,例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、海藻酸钠、纤维素波拉克林(polyacrilin)钾、树胶、琼脂、瓜尔胶、槐豆胶、果胶、黄原胶、琼脂等。
胶囊填充制剂可包含一种或多种流动剂或助流剂以促进流动性,包括胶体二氧化硅、玉米淀粉、滑石、硅酸钙、硅酸镁、磷酸三钙、硅水凝胶等。
胶囊填充制剂还可包含发泡剂,例如聚乙二醇、皂素、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、单硬脂酸甘油酯等等。
活性剂
胶囊填充制剂可包含当阴道递送时具有疗效的任何药理学活性剂。
在一些实施例中,胶囊填充制剂包含雌激素(即天然雌激素或模拟天然雌激素的生理效应的合成化合物),包括但不限于雌二醇(17β-雌二醇)、乙酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、癸酸雌二醇、二乙酸雌二醇、庚酸雌二醇、戊酸雌二醇、17α-雌二醇、雌三醇、琥珀酸雌三醇、雌酮、乙酸雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪(硫酸酯哌嗪雌酮)、乙炔雌二醇(17α-乙炔雌二醇、炔雌醇、炔雌醇(ethinyl estradiol)、乙炔雌二醇(ethynylestradiol))、3-乙酸乙炔雌二醇、3-苯甲酸乙炔雌二醇、美雌醇、炔雌醚、硝化雌激素衍生物或其组合。
在其他实施例中,胶囊填充制剂包含孕激素(即具有促孕活性的天然或合成化合物,包括但不限于17α-17-羟基-11-亚甲基-19-去甲孕甾-4,15-二烯-20-炔-3-酮、17α-乙炔基-19-去甲睾酮、17α-乙炔基睾酮、17-去乙酰基诺孕酯、19-去甲-17-羟孕酮、19-去甲孕酮、3β-羟基去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯(依托孕烯)、乙酰氧基孕烯醇酮、乙苯阿尔孕酮、烯丙雌醇、安格酮(amgestone)、乙酸阿那孕酮、氯地孕酮、乙酸氯地孕酮、环丙孕酮、乙酸环丙孕酮、d-17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔腺甾-4-烯-3-酮肟、地美孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、二氢孕酮、地美炔酮、屈螺酮、地屈孕酮、炔孕酮(孕烯炔醇酮、17α-乙炔基睾酮)、双乙炔诺醇、乙酸氟孕酮、孕三烯酮(gastrinone)、孕诺二烯醇(gestadene)、孕二烯酮、孕诺酮、孕三烯酮(gestrinone)、羟甲基孕酮、乙酸羟甲基孕酮、羟孕酮、乙酸羟孕酮、己酸羟孕酮、左炔诺孕酮(1-炔诺醇)、利奈孕醇(炔雌烯醇)、美西孕酮(mecirogestone)、美罗孕酮、甲羟孕酮、乙酸甲羟孕酮、甲地孕酮、乙酸甲地孕酮、美仑孕酮、乙酸美仑孕酮、nestorone、诺美孕酮、诺孕曲明、诺乙雄龙(norethindrone)(炔诺酮)(19-去甲-17α-乙炔基睾酮)、乙酸诺乙雄龙(乙酸炔诺酮)、异炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮(d-炔诺孕酮和dl-炔诺孕酮)、诺孕烯酮、甲基诺龙、孕酮、普美孕酮、奎孕醇、替勃龙、曲美孕酮或其组合。
在其他实施例中,胶囊填充制剂包含孕激素和雌激素。
在一个优选实施例中,活性剂为孕酮拮抗剂。
在一个实施例中,胶囊填充制剂包含美国专利号6,861,415和6,900,193中公开的类固醇化合物,所述专利的内容以引用的方式并入本文。在一个优选实施例中,类固醇化合物是CDB-4124(21-甲氧基-17α-乙酰氧基-11β-(4N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)或CDB-4453(21-甲氧基-17α-乙酰氧基-11β-(4-N-甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)。
可存在于胶囊填充制剂中的其他优选的孕酮拮抗剂包括但不限于米非司酮(RU-486;11β-[4N,N-二甲氨基苯基]-17β-羟基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮)、利洛司酮(11β-(4N,N-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17-((Z)-3-羟基丙烯基)雌甾-4,9-二烯-3-酮)、奥那司酮(11β-(4N,N-二甲氨基苯基)-17α-羟基-17-(3-羟丙基)-13α-雌甾-4,9-二烯-3-酮)、阿索立尼(asoprisnil)(苯甲醛,4-[(11β,17β)-17-甲氧基-17-(甲氧基甲基)-3-氧雌甾-4,9-二烯-11-基]-1-(E)-肟;J867)、其代谢产物J912(4-[17β-羟基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧雌甾-4,9-二烯-11β-基]苯甲醛-d-(1E)-肟)和CDB-2914(17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)。
可存在于胶囊填充制剂中的其他抗孕激素包括下述美国专利号中所描述的化合物:4,386,085、4,447,424、4,536,401、4,519,946、4,609,651、4,634,695、4,780,461、4,814,327、4,829,060、4,871,724、4,921,845、4,921,845、5,095,129、5,446,178、5,478,956、5,232,915、5,089,488、5,093,507、5,244,886、5,292,878、5,439,913、5,446,036、5,576,310;5,684,151、5,688,808、5,693,646、5,693,647、5,696,127、5,696,130、5,696,133、5,739,125、5,407,928、5,273,971、5,728,689、5,753,655、5,843,933、5,843,931、6,509,334、6,566,358、6,713,478、6,391,907、6,417,214、6,380,235、6,339,098、6,306,851、6,441,019、6,369,056和6,358,948,所述专利各自的内容以引用的方式并入本文。
在本发明中可能有用的其他抗孕激素包括但不限于JNJ-1250132,(6α,11β,17β)-11-(4-二甲氨基苯基)-6-甲基-4’,5’-二氢螺[雌甾-4,9-二烯-17,2’(3’H)-呋喃]-3-酮(ORG-31710);(11β,17α)-11-(4-乙酰基苯基)-17,23-环氧基-19,24-二去甲胆甾-4,9,20-三烯-3-酮(ORG-33628);(7β,11β,17β)-11-(4-二甲氨基苯基-7-甲基]-4’,5’-二氢螺[雌甾-4,9-二烯-17,2’(3’H)-呋喃]-3-酮(ORG-31806);ZK-112993;ORG-31376;ORG-33245;ORG-31167;ORG-31343;RU-2992;RU-1479;RU-25056;RU-49295;RU-46556;RU-26819;LG1127;LG120753;LG120830;LG1447;LG121046;CGP-19984A;RTI-3021-012;RTI-3021-022;RTI-3021-020;RWJ-25333;ZK-136796;ZK-114043;ZK-230211;ZK-136798;ZK-98229;ZK-98734;ZK-137316;4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧雌甾-4,9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-肟;4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧雌甾-4,9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-[O-(乙氨基)羰基]肟;4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧雌甾-4,9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟;(Z)-6’-(4-氰基苯基)-9,11α-二氢-17β-羟基-17α-[4-(1-氧代-3-甲基丁氧基)-1-丁烯基]4’H-萘并[3’,2’,1’;10,9,11]雌甾-4-烯-3-酮;11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮;11β-(4-乙酰基苯基)-19,24-二去甲-17,23-环氧基-17α-胆甾-4,9,20-三烯-3-酮;(Z)-11β,19-[4-(3-吡啶基)-邻-亚苯基]-17β-羟基-17α-[3-羟基-1-丙烯基]-4-雄烯-3-酮;11β-[4-(1-甲基乙烯基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟丙基)-13α-雌甾-4,9-二烯-3-酮;4’,5’-二氢-11β-[4-(二甲氨基)苯基]-6β-甲基螺[雌甾-4,9-二烯-17β,2’(3’H)-呋喃]-3-酮。
在相关方面,胶囊填充制剂包含药学活性化合物如抗孕激素等的药学上可接受的盐。取决于工艺条件,获得的盐化合物可采取中性或盐形式。盐形式包括水合物和其他溶剂合物以及结晶多晶型物。这些最终产物的游离碱和盐两者均可根据本发明使用。酸加成盐可使用碱性试剂如碱金属等或通过离子交换以本身已知的方式转换为游离碱。获得的游离碱还可与有机酸或无机酸形成盐。
在酸加成盐的制备中,优选地,使用适当地形成药学上可接受的盐的此类酸。此类酸的例子是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂肪族酸、脂环族羧酸或磺酸,例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、对羟基苯甲酸、双羟萘酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯乙酸、扁桃酸、卤代苯磺酸(alogenbensenesulfonic acid)、甲苯磺酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸或萘磺酸。所有结晶形式多晶型物均可根据本发明使用。
碱加成盐也可根据本发明使用,并且可通过使游离酸形式与足够量的所需碱接触以常规方式产生盐来制备。游离酸形式可通过使盐形式与酸接触且以常规方式分离游离酸而再生。药学上可接受的碱加成盐由金属或胺,例如碱金属和碱土金属或有机胺形成。用作阳离子的金属的例子是钠、钾、钙、镁等等。合适的胺的例子是氨基酸(例如赖氨酸)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺等等。
可通过普鲁兰多糖胶囊的阴道递送治疗的病症
包括包含药物活性剂的填充制剂的普鲁兰多糖胶囊可施用于受试者的阴道,以在受试者中治疗各种病症或达到各种所需治疗结果。优选地,受试者为雌性哺乳动物,最优选人类女性。
在本发明的一些实施例中,将包含药学活性化合物的普鲁兰多糖胶囊施用于有此需要的女性患者,以治疗选自下述的病症:子宫内膜过度增生、子宫内膜异位(或与之相关的疼痛)、痛经、子宫肌瘤、子宫腺肌病、子宫内膜瘤、卵巢癌、宫颈癌。在一个优选实施例中,通过向需要此类治疗的患者的阴道施用含有通式I的化合物的阴道内制剂,来治疗子宫内膜异位、痛经、子宫肌瘤、子宫腺肌病、卵巢癌或宫颈癌。
在本发明的另一个实施例中,给有此需要的女性施用本发明的普鲁兰多糖胶囊以在女性中诱发月经,在所述情况下,胶囊填充制剂优选包含孕激素,例如17-乙酸甲羟孕酮。
在本发明的另外一个实施例中,给有此需要的女性施用本发明的普鲁兰多糖胶囊以引产。
在本发明的另外一个实施例中,给有此需要的女性施用本发明的普鲁兰多糖胶囊作为避孕药,在所述情况下,胶囊填充制剂优选包含孕激素和任选的雌激素。
剂量和施用方案
用于在治疗中使用的所需活性剂的治疗有效量随活性需要的时间长度以及待治疗的患者的年龄和状况以及其他因素而变,且最终由主治医生确定。然而,一般来说,用于人类治疗的剂量通常在每天约0.001mg/kg至约500mg/kg、例如每天约1μg/kg至约1mg/kg或每天约1μg/kg至约100μg/kg的范围内。对于大多数大型哺乳动物,总日剂量为约1至100mg,优选约2至80mg。可调整剂量方案以提供最佳治疗应答。所需剂量可方便地以单个剂量施用,或作为以适当间隔施用的多个剂量,例如作为每天两个、三个、四个或更多个子剂量施用。
举例说明性地,本发明的普鲁兰多糖胶囊可阴道施用于受试者,以便为受试者提供以约1μg/kg至约1mg/kg体重的量的活性剂例如抗孕激素,例如约1μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg或约1mg/kg体重。
药学活性化合物以与经口施用时化合物的治疗有效剂量相比较优选更低的治疗有效剂量存在于胶囊填充制剂中。例如,治疗有效剂量可小于50mg/天、小于40mg/天、小于30mg/天、小于20mg/天、小于10mg/天、小于5mg/天、小于3mg/天、在1mg/天至50mg/天之间、在3mg/天至40mg/天之间、在3mg/天至30mg/天之间、在3mg/天至20mg/天之间、在3mg/天至10mg/天之间、在5mg/天至20mg/天之间或在5mg至10mg/天之间。在其他实施例中,有效剂量可为3mg/天至12mg/天、5mg/天至12mg/天、或12mg/天至25mg/天。在其他实施例中,有效剂量是1或1.5mg/天、2或2.5mg/天、3或3.5mg/天、4或4.5mg/天、5或5.5mg/天、6或6.5mg/天、7或7.5mg/天、8或8.5mg/天、9或9.5mg/天、10或10.5mg/天、11或11.5mg/天、12或12.5mg/天、13或13.5mg/天、14或14.5mg/天、15或15.5mg/天、16或16.5mg/天、17或17.5mg/天、18或18.5mg/天、19或19.5mg/天、20或20.5mg/天、21或21.5mg/天、22或22.5mg/天、23或23.5mg/天、24或24.5mg/天、或者25或25.5mg/天。在另一个相关实施例中,胶囊填充制剂中的化合物的有效量是全身施用时的有效量的2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍且甚至10倍小,以治疗子宫内膜异位、子宫肌瘤和位于该区域中的其他疾病。
如上文所述的包括包含活性剂的填充制剂的普鲁兰多糖胶囊适合于延长/长期阴道施用,因为预期这些化合物显示出低全身性浓度且因此显示出很少的肝脏毒性或不显示出肝脏毒性。在一个实施例中,普鲁兰多糖胶囊施用至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31天或更多天的施用时期。胶囊还可施用至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更多个月的施用时期。胶囊还可施用至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年或更多年的施用时期。在施用时期期间,胶囊可每天或定期,如每隔一天、每隔一月等等施用,但优选每天施用一次。胶囊还可间歇地施用。例如,胶囊可施用1、2、3、4、5个月或更多个月的施用时期,随后为中止期,随后为1、2、3、4、5个月或更多个月的施用时期等等。
在一个实施例中,间歇地施用胶囊,使得受试者在至少一个中止期过程中经历月经。这种方法预期避免与子宫内膜增厚或瘀滞相关的副作用,所述副作用可能伴随使用孕酮拮抗剂的长期治疗,例如起斑、突破性出血、子宫内膜过度增生或子宫内膜癌。至少一个中止期且优选每一个中止期具有足以使受试者经历月经的长度。更优选地,受试者在每一个中止期过程中经历月经。在一个特别优选的实施例中,每天施用胶囊共四个月的施用时期,随后为中止期,在此期间受试者经历月经,随后为另一四个月的施用时期等等。
应当常规地监测用本发明的组合物进行治疗的患者的血清雌激素和糖皮质激素水平。
提供下述非限制性实例以帮助理解本发明的教导。
实例1.包含选择性孕酮受体调节剂CDB-4124的普鲁兰多糖胶囊的制备
下述胶囊填充制剂(不含活性剂)在50-70℃下液化,用于如下所述液体填充到胶囊内或模制成阴道“片剂”:
填充制剂用于填充几个种类的胶囊,包括常规明胶胶囊、软凝胶胶囊和普鲁兰多糖胶囊(Capsugel),或模制成无包衣的阴道“片剂”,以便测试不同类型的胶囊或“片剂”作为阴道递送媒介物的适合性。
首先,用上述填充制剂填充标准明胶胶囊、用湿纸巾包裹且在烘箱中在38℃下温育,以模拟阴道条件。标准明胶胶囊测定为不可接受的阴道递送媒介物,部分是由于胶囊软化且释放药物必需的时间长度。此外,残留胶囊壳将保留在阴道中且需要在药物施用之后洗出。除这些缺点之外,测定丸剂一般将不粘附至阴道粘膜。相应地,标准明胶胶囊测定为不可接受的阴道递送媒介物。
接下来,使用子弹形塑料模具压缩填充物,将填充制剂模制成无包衣的“片剂”且使用塞药器来递送药物。将无包衣的子弹形片剂阴道施用于患有子宫肌瘤的人类女性。这种阴道施用方法由于处理问题(材料通常在施用之前的处理期间熔化)以及由于用于填充子弹形模具的商业规模工艺不可用而确定为不实际。
还尝试了标准软凝胶胶囊,但发现具有与明胶胶囊相同的问题。
最后,Capsugel作为潜在阴道递送媒介物进行测试,并且测定为潜在地有利的,因为胶囊在一段时间之后溶解于子宫中且粘附至阴道粘膜。
实例2.选择性孕酮受体调节剂CDB-4124的阴道递送的药物代谢动力学动物研究
连续10天每天向10只健康处女雌性新西兰白兔阴道内施用一次包含CDB-4124的普鲁兰多糖胶囊(Capsugel,0号),以便测定累积阴道粘膜刺激潜力,并获得用于药物代谢动力学分析的血浆样品。将5只兔子指定至两组中的每一组,第一组使用注射器塞药器用引入每只兔子的上阴道穹窿内的媒介物对照(具有.5ml PEG 1000填充物的普鲁兰多糖胶囊)给药(第1组),第二组用CDB-4124(在.5ml PEG 1000中具有12mg CDB-4124的普鲁兰多糖胶囊)给药(第2组)。在初始剂量之前、紧在每次处理之前和在处死之前,就红斑、水肿和排泄检查每只动物的外阴道粘膜。检查所有动物的大体病理学。
所有动物均存活到研究结束。所有第1组动物的外阴道粘膜在研究期间表现正常,且在研究期间未对任何动物注意到异常体征。2/5只兔子的外阴道粘膜有4次显示极轻微的红斑和/或水肿,且在其他方面表现正常。未在任一组的卵巢、子宫或阴道的三部分中注意到肉眼可见的发现,也未在任一组中观察到任何组织病理学发现。刺激指数视为“无”。数据证实普鲁兰多糖胶囊是用于施用活性剂的安全递送媒介物,并且可安全地用于CDB-4124的局部阴道递送,伴随最低限度的阴道刺激。
在最后一天给药(第10个剂量)之前以及在最后一次剂量施用之后1、2、3、4、6、7、10、16和24小时,从第2组中的每只兔子收集样品(0.4ml血液)用于药物代谢动力学评估。平均药物代谢动力学数据显示于下表1中。在图4A到图4B处示出了描绘来自各个兔子的数据的曲线图。
表1-药物代谢动力学数据(第II组-5只兔子)
实例3.包含CDB-4124的普鲁兰多糖胶囊的阴道施用。
用具有12mg CDB-4124(乙酸特拉司酮)的上述赋形剂填充制剂填充Capsugel,且每天一次向患有子宫肌瘤的人类女性阴道施用,共2周的时期,以测定母体化合物(CDB-4124)和初级代谢产物(CDB-4453)达到稳态所需的时间长度和总体全身暴露。使用通过使插入物反转(参见图5)修改的商购可得的阴道塞药器施用胶囊。未修改的塞药器包括针筒和柱塞,其中针筒在一端上具有相对较宽的开口且在另一端上具有相对较窄的开口。塞药器这样设计,使得将药物置于具有较大直径开口的一端(入口端)中,将塞药器插入到阴道中且使用柱塞将药物推送出针筒且进入阴道内。为了插入填充的NPcaps,将胶囊的壳端(具有略微更大的直径)置于针筒中的窄开口内,使盖暴露。发现NPcaps在插入后立即粘附至阴道粘膜,因此告知患者确保胶囊在胶囊释放之前恰当放置的重要性。随后从患者获得药物代谢动力学数据。
药物的稳态浓度看起来在施用一周内达到,这之后不存在如在其他递送方法中观察到的明显药物峰,且与在犬和兔中的相同制剂形成对比,后者在递送之后几小时观察到药物峰。如图1处所示,包含CDB-4124的普鲁兰多糖胶囊的阴道施用导致基于曲线下面积(AUC)的相等经口剂量的全身暴露的约1/6。另一方面,如图2中所示,Cmax低于任一个经口剂量。如图3中所示,包含CDB-4124的普鲁兰多糖胶囊实现活性剂以基本上恒定速率的持续释放,而无在药物经口施用后观察到的高Cmax。
在先前经口研究中,施用1、3、6、9和12mg剂量的CDB-4124共10周的时期。在经口研究中,所有剂量均良好耐受,且在低至3mg的剂量时诱发可靠的月经终止。月经终止与经口剂量在子宫肌瘤和子宫内膜异位两者中的功效直接相关。显著地,尽管12mg的阴道剂量仅实现了无效的1mg经口剂量暴露的一部分,但在3位女性中导致月经终止。从使用月经失血评估图(Pictorial Blood Loss Assessment Chart)(PBAC)的经血减少,以及如通过子宫肌瘤症状生活质量调查(Uterine Fibroid Symptom Quality of Life Survey)(UFSQOL)测定的总体子宫肌瘤症状减轻两者的角度来看,6位女性的成对比较中可见统计显著性(p<0.05)。考虑到继续行经的那些女性中的12mg剂量的总体低暴露,伴随对药物的较长期暴露,预期症状减轻中的进一步改善。在其中经口施用CDB-4124的功效研究中,女性在25mg剂量下经历平均子宫肌瘤大小接近50%的减少。随后使这些女性升级到50mg经口剂量另外四个月时,子宫肌瘤大小减少至初始体积的大约25%。基于如通过UFSQOL评分的子宫肌瘤症状评估,口服CDB-4124的女性一般无症状。预期尽管最大暴露为50mg经口剂量的1/100,但CDB-4124以12mg剂量的阴道递送具有比经口50mg剂量更大的活性。即使在这种低暴露下,在治疗仅4周之后,已观察到子宫肌瘤相关状况中的显著改善。
因此,普鲁兰多糖胶囊的施用提供了用于将持续水平的活性剂递送到阴道粘膜同时使药物的全身暴露降到最低的手段。
实例4.包含在PEG 1000和肉豆蔻酸异丙酯中分散的CDB-4124的普鲁兰多糖胶囊的阴道施用
在搅拌条件下,将PEG 1000(~96%赋形剂w/w)、肉豆蔻酸异丙酯(~4%赋形剂w/w)和BHT(~0.02%赋形剂w/w)的混合物加热至50℃,直至获得澄清液体。加入CDB-4124,并且将混合物搅拌直至CDB-4124完全溶解。在连续搅拌下冷却至室温后,将制剂填充到普鲁兰多糖胶囊(Capsugel)内。
研究在健康女性中开始,以比较用于阴道施用的CDB-4124的两种不同制剂给药1天或6天的药物代谢动力学(Cmax和AUC)和安全。简言之,将满足合格标准的志愿者随机化,以接受实例3中所述的制剂(12mg CDB-4124+99.98%PEG 1000+0.02%BHT)(制剂A);或包含肉豆蔻酸异丙酯的制剂(12mg CDB-4124+95.98%PEG 1000+4%肉豆蔻酸异丙酯+0.02%BHT)(制剂B)作为其第一指定治疗。
受试者接受制剂A的单个剂量或用制剂B的每天给药共6天。在7天清除期后,受试者接受替代治疗。在用制剂A治疗的当天,以及在用制剂B治疗的第一天和最后一天,受试者留在诊所过夜,并且经历在下述时间点时的32小时药物代谢动力学评估:药物施用后0、0.5、1、2、4、8、12、16、24、28和32小时。制剂B在抽取谷血样后每天在诊所中进行施用。
下表2-5代表了含肉豆蔻酸异丙酯(制剂B)和不含肉豆蔻酸异丙酯(制剂A)的制剂的AUC和Cmax的比较。表2-4代表了在接受用制剂A的1天给药(A)、用制剂B的1天给药(B1)或用制剂B的7天给药(B1)后,受试者中的总AUC和Cmax。表6代表了接受制剂A(A)或制剂B(B1)的单个剂量或者用制剂B的7天给药(B2)的受试者的平均AUC和Cmax。与实例3的制剂相比较,含肉豆蔻酸异丙酯的制剂令人惊讶地导致更高的曲线下面积(AUC),但等价的Cmax。肉豆蔻酸异丙酯在胶囊填充制剂中的添加导致吸收中的显著改善和受试者间变异性中的显著减少。
表2:24小时总AUC(ng-小时/ml)
表3:32小时总AUC(ng-小时/ml)
表4:32小时Cmax
对于表2-4:
A=制剂A(12mg CDB-4124+99.98%PEG 1000+0.02%BHT)
B1=制剂B(12mg CDB-4124+95.98%PEG 1000+4%肉豆蔻酸异丙酯+0.02%BHT)(第1次PK)
B2=制剂B(12mg CDB-4124+95.98%PEG 1000+4%肉豆蔻酸异丙酯+0.02%BHT)(第2次PK;在每天12mg共7天后)
表5:AUC(总体;24小时)
A**单个剂量(制剂A)
B1***第1天PK(制剂B)
B2****日剂量第7天PK(制剂B)
Claims (20)
1.一种用于阴道使用的药物制剂,所述药物制剂包括包含普鲁兰多糖的粘膜粘附胶囊和胶囊填充制剂,所述胶囊填充制剂包含在(a)肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯和(b)聚乙二醇的赋形剂混合物中分散的药物活性剂。
2.根据权利要求1所述的药物制剂,其中所述肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯以范围为所述赋形剂混合物的1%至15%(w/w)的量存在,并且聚乙二醇以范围为所述赋形剂混合物的99%至85%(w/w)的量存在。
3.根据权利要求2所述的药物制剂,其中所述肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯以范围为所述赋形剂混合物的2%至8%(w/w)的量存在,并且聚乙二醇以范围为所述赋形剂混合物的98%至92%(w/w)的量存在。
4.根据权利要求2所述的药物制剂,其中所述肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯以范围为所述赋形剂混合物的3%至5%(w/w)、优选4%(w/w)的量存在,并且聚乙二醇以范围为所述赋形剂混合物的97%至95%(w/w)、优选96%(w/w)的量存在。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物制剂,其中所述胶囊填充制剂包含在(a)肉豆蔻酸异丙酯和(b)PEG 1000的赋形剂混合物中分散的药物活性剂。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物制剂,其中所述药物活性剂是抗孕激素。
7.根据权利要求6所述的药物制剂,其中所述抗孕激素是CDB-4124。
8.根据权利要求7所述的药物制剂,其中CDB-4124以范围为2至80mg的量存在。
9.根据权利要求8所述的药物制剂,其中CDB-4124以选自2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg和20mg的量存在。
10.根据权利要求9所述的药物制剂,其中所述制剂包含12mgCDB-4124。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物制剂,其中所述赋形剂混合物还包含抗氧化剂,优选丁基化羟基甲苯(BHT)。
12.根据权利要求11所述的药物制剂,其中BHT以所述赋形剂混合物的大约0.02%w/w存在。
13.根据权利要求1所述的药物制剂,所述药物制剂包括包含普鲁兰多糖的粘膜粘附胶囊和胶囊填充制剂,所述胶囊填充制剂包含在(a)约4%(w/w)肉豆蔻酸异丙酯;(b)约95.98%(w/)PEG 1000和(c)约0.02%BHT的赋形剂混合物中分散的约12mg CDB-4124。
14.任何前述权利要求所述的药物制剂,其中所述胶囊包含约85至90重量%普鲁兰多糖,优选约86.3%普鲁兰多糖。
15.根据权利要求14所述的药物制剂,其中所述胶囊包含以按重量计86.3%的量的普鲁兰多糖,以按重量计1.32%的量的氯化钾,以按重量计0.27%的量的角叉菜胶,以按重量计0.15%的量选自糖酯、脱水山梨醇单月桂酸酯及其组合的表面活性剂,以及以按重量计12%的量的水。
16.一种用于药物活性剂的经粘膜施用的方法,所述方法包括给女性的阴道粘膜施用根据权利要求1-15中任一项所述的药物制剂。
17.根据权利要求16所述的方法,其中所述活性剂是抗孕激素,优选CDB-4124。
18.根据权利要求17所述的方法,其中施用所述抗孕激素以治疗选自子宫内膜异位及其相关疼痛、子宫腺肌病、卵巢子宫内膜瘤、痛经、子宫肌瘤、子宫内膜过度增生、卵巢癌和宫颈癌的孕酮依赖性状况。
19.根据权利要求18所述的方法,其中所述胶囊每天施用一次。
20.一种用于阴道使用的药物制剂,所述药物制剂包括包含普鲁兰多糖的粘膜粘附胶囊和胶囊填充制剂,所述胶囊填充制剂包含药物活性剂和选自下述的渗透增强赋形剂:二甲基亚砜(DMSO)、单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸、乙醇、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮和矿物油以及任选的聚乙二醇。
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