CN106214773A - 一种对化学性肝损伤有辅助保护功能的组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有对化学性肝损伤有辅助保护功能的组合物及其制备方法，该组合物由5‑60份丹参、10‑70份葛根、20‑80份枳椇子、10‑70份五味子为主要原料制备而成，其制备方法可以包括：丹参、葛根、枳椇子、五味子四位中药的提取并制备成浸膏，再混合均匀等步骤。本发明组合物与采用同种原料其他配比制备的组合物相比具有更好的效果，同时与增加茶多酚组分的组合物相比也具有相近或者更好的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种对化学性肝损伤有辅助保护功能的组合物及其制备方法，属于医药和保健食品领域。
背景技术
化学性肝损伤是由化学性肝毒性物质所造成的肝损伤。这些化学物质包括酒精、环境中的化学毒物及某些药物。作为人体的重要解毒器官的肝脏，具有肝动脉和肝静脉双重血液供应。化学物质可通过胃肠道门静脉或体循环进入肝脏进行转化，因此肝脏容易受到化学物中的毒性物质损害。大自然和人类工业生产过程中均存在一些对肝脏有毒性的物质，称为“亲肝毒物”，这些毒物在人群中普遍易感，潜伏期短，病变的过程与感染的剂量直接相关，可引起肝脏不同程度的肝细胞坏死、脂肪变形、肝硬化和肝癌。工业生产中的原料、中间产物与最终产物均可能有肝毒性，因此，需十分警惕化学性肝中毒的发生。
酒精性肝病(alcoholicliverdisease，ALD)是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。ALD的致病因素单一，但其发病机制较为复杂，目前尚不完全清楚，可能与酒精及其代谢产物对肝脏的毒性作用、氧化应激、内毒素、免疫介导和细胞因子、细胞凋亡、遗传多态性、与病毒的叠加作用等多种因素有关。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化，严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚至发展为急性肝功能衰竭。酒精代谢、降解的主要场所为肝脏。肝脏中含有乙醇脱氢酶可以将人体摄入的酒精变成乙醛，乙醇和乙醛的毒性作用可致酒精性肝病的发生。其中乙醛为高活性化合物，肝细胞的多方面功能均能被其干扰，影响线粒体对ATP的产生，蛋白质的生物合成和排泄，反复使肝细胞发生脂肪变性、坏死和再生，最终导致肝硬化。
目前随着人们生活水平的提高，人们对于身体健康的关注也越来越重视，开发保护化学性肝损伤的中药保健品具有十分重要意义，并且也具有巨大的市场前景。目前西方国家开发的解酒、护肝药物以合成药物为主，而国内的同类产品中，主要有昂立多邦、海王金樽、保肝久清胶囊，肝复春胶囊等产品，大部分作为区域性的产品来销售，但缺少真正的市场领导品牌。CN102188513A公开了一种对化学肝损伤具有辅助保护功能的药物组合物，该组合物由枳椇子提取物、丹参提取物、葛根提取物、茶多酚、五味子提取物组成，该组合物通过诸药配伍，实现对化学性肝损伤的辅助保护作用。本发明人对该组方进行了系统药学研究，发现通过优化上述中药的重量配比可以进一步提高组合物的药效，另外本发明人还意外的发现通过优化组合物的重量配比，并省去茶多酚组分，依然可以达到甚至超过CN102188513A公开的组合物的药效。
发明内容
本发明的首要目的在于提供一种新的对化学性肝损伤有辅助保护功能的组合物。
为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：一种具有对化学性肝损伤有辅助保护功能的组合物，它是由下列重量份的原料制成的：枳椇子20～80份、五味子10～70份、葛根10～70份、丹参5～60份。
作为进一步的优选方案：本发明组合物是由下列重量份的原料制成的：枳椇子30～70份、五味子20～60份、葛根20～60份、丹参10～50份。
作为进一步的优选方案：本发明组合物是由下列重量份的原料制成的：枳椇子40～60份、五味子30～50份、葛根30～50份、丹参20～40份。
作为进一步的优选方案：本发明组合物是由下列重量份的原料制成的：枳椇子50份、五味子40份、葛根40份、丹参30份。
在本发明的一种技术方案中，本发明组合物制备方法包含如下步骤：按上述配比称取枳椇子、五味子、葛根、丹参四种中药，混合后粉碎，或粉碎后混合得到。
在本发明的一种技术方案中，本发明组合物制备方法包含如下步骤：按上述配比称取枳椇子、五味子、葛根、丹参四种中药，混合后提取制备而成。
在本发明的一种技术方案中，本发明组合物制备方法包含如下步骤：按上述配比称取枳椇子、五味子、葛根、丹参四种中药的步骤，制备枳椇子提取物的步骤，制备五味子提取物的步骤，制备葛根提取物的步骤，制备丹参提取物的步骤，以及将上述枳椇子提取物、五味子提取物、葛根提取物和丹参提取物混合的步骤。
作为进一步优选的方案：本发明组合物制备方法包含如下步骤：
(1)丹参、葛根、枳椇子用水提取、醇沉、过滤、滤液浓缩成浸膏；
(2)五味子用乙醇溶液提取、过滤、滤液浓缩成浸膏；
(3)将步骤(1)和步骤(2)浸膏混合均匀。
本发明的第二个目的在于提供一种新的对化学性肝损伤有辅助保护功能的口服制剂。
为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：枳椇子20～80份、五味子10～70份、葛根10～70份、丹参5～60份，与药用辅料一起混合，按常规方法制备。在一些方案中优选制备成硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、袋泡茶中的一种。
作为优选技术方案，本发明口服制剂采用以下技术方案：枳椇子30～70份、五味子20～60份、葛根20～60份、丹参10～50份，与药用辅料一起混合，按常规方法制备。在一些方案中优选制备成硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、袋泡茶中的一种。
作为优选技术方案，本发明口服制剂采用以下技术方案：枳椇子40～60份、五味子30～50份、葛根30～50份、丹参20～40份。与药用辅料一起混合，按常规方法制备。在一些方案中优选制备成硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、袋泡茶中的一种。
作为优选技术方案，本发明口服制剂采用以下技术方案：枳椇子50份、五味子40份、葛根40份、丹参30份，与药用辅料一起混合，按常规方法制备。在一些方案中优选制备成硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂中的一种。
作为优选技术方案，本发明上述口服制剂的制备方法包含如下步骤：
(1)丹参、葛根、枳椇子用水提取、醇沉、过滤、滤液浓缩成浸膏；
(2)五味子用乙醇溶液提取、过滤、滤液浓缩成浸膏；
(3)将步骤(1)和步骤(2)浸膏混合均匀。
本发明的第三个目的在于提供一种具有对化学性肝损伤有辅助保护功能的软胶囊剂。
为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：枳椇子20～80份、五味子10～70份、葛根10～70份、丹参5～60份，与药用辅料一起混合，按常规方法制备成软胶囊剂。在一些实施方案中，制备所述软胶囊剂的药用辅料优选包含玉米油、大豆磷脂、蜂蜡、明胶、甘油。其中，作为优选技术方案：制备上述本发明软胶囊剂的药用辅料重量配比为玉米油10～30份、大豆磷脂3～10份、蜂蜡1～5份、明胶25～60份、甘油10～30份。
作为优选技术方案，本发明软胶囊剂采用以下技术方案：枳椇子30～70份、五味子20～60份、葛根20～60份、丹参10～50份。与药用辅料一起混合，按常规方法制备成软胶囊剂。在一些实施方案中，制备所述软胶囊剂的药用辅料优选包含玉米油、大豆磷脂、蜂蜡、明胶、甘油。其中，作为优选技术方案：制备上述本发明软胶囊剂的药用辅料重量配比为玉米油15～25份、大豆磷脂5～8份、蜂蜡1～4份、明胶35～55份、甘油15～25份。
作为优选技术方案，本发明软胶囊剂采用以下技术方案：枳椇子40～60份、五味子30～50份、葛根30～50份、丹参20～40份。与药用辅料一起混合，按常规方法制备成软胶囊剂。在一些实施方案中，制备所述软胶囊剂的药用辅料优选包含玉米油、大豆磷脂、蜂蜡、明胶、甘油。其中，作为优选技术方案：制备上述本发明软胶囊剂的药用辅料重量配比为玉米油20份、大豆磷脂6份、蜂蜡2份、明胶50份、甘油20份。
作为优选技术方案，本发明软胶囊剂采用以下技术方案：枳椇子50份、五味子40份、葛根40份、丹参30份。与药用辅料一起混合，按常规方法制备成软胶囊剂。在一些实施方案中，制备所述软胶囊剂的药用辅料优选包含玉米油、大豆磷脂、蜂蜡、明胶、甘油。其中作为优选技术方案：制备上述本发明软胶囊剂的药用辅料重量配比为玉米油20份、大豆磷脂6份、蜂蜡2份、明胶50份、甘油20份。
作为优选技术方案，本发明上述软胶囊剂的制备方法包含如下步骤：
(1)丹参、葛根、枳椇子用水提取、醇沉、过滤、滤液浓缩成浸膏；
(2)五味子用乙醇溶液提取、过滤、滤液浓缩成浸膏；
(3)将玉米油、大豆磷脂、蜂蜡加热熔化与步骤(1)和步骤(2)所得浸膏混合均匀，得内容物；
(4)将明胶、甘油和适量水加热熔化，与步骤(3)所得内容物经过压丸、定型、洗丸、干燥、捡丸，得软胶囊剂。
作为更优选技术方案：制备上述本发明软胶囊剂的制备方法包括如下步骤：
(1)称取的丹参、葛根、枳椇子置提取罐，加入总重量5-10倍水回流提取1-3次，每次0.5-2h，过滤，滤液浓缩，加入乙醇使含醇量达到40-60％，10℃低温静置8-24h，吸取上清液过滤、减压浓缩至浸膏；
(2)五味子加入4-8倍量40％-70％乙醇回流提取1-3次，每次提取0.5-3h，过滤，滤液回收乙醇，浓缩至浸膏；
(3)将玉米油、大豆磷脂、蜂蜡加热熔化与步骤(1)和步骤(2)所得浸膏混合均匀，40-50℃保温，得内容物；
(4)将明胶、甘油和适量水加热熔化，与步骤(3)所得内容物经过压丸、定型、洗丸、干燥、捡丸，得软胶囊剂。
本发明的第四个目的在于提供一种本发明所述组合物在制备预防或治疗化学性肝损伤的药品或保健品中的应用，优选在制备预防或治疗酒精性肝损伤的药品或保健品中的应用。
本发明所述的组合物经动物实验表明可显著降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶的含量，提高肝组织中还原型谷胱甘肽(GSH)含量，降低丙二醛(MDA)的含量，护肝功能的效果很好，效果好于现有技术CN102188513A提供的含茶多酚组份的组合物，也好于无茶多酚，但丹参、葛根、枳椇子、五味子其他重量份配比的组合物。
具体实施方案
下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但这些实施例和实验例仅限于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。
第一部分：本发明组合物、制剂及其制备方法
实施例1
组方：
制备方法：
称取的丹参、葛根、枳椇子置提取罐，加入总重量6倍饮用水回流提取2次，每次1.5h，过滤，合并滤液，减压浓缩成浸膏。加入乙醇使含醇量达到50％，10℃低温静置24h，吸取上清液过滤、减压浓缩，得到比重1.0～1.1浓缩液，喷雾干燥，粉碎，过80目筛，得丹参、葛根、枳椇子提取混合物。
称取五味子加入8倍量60％(w/w)乙醇回流提取2次，每次提取2h，过滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至比重1.0～1.1，喷雾干燥，粉碎，过80目筛，得五味子提取物。
将丹参、葛根、枳椇子提取混合物和五味子提取物混合均匀即得本发明组合物。
实施例2
组方：
制备方法：
称取的丹参、葛根、枳椇子置提取罐，加入总重量10倍20％醇溶液回流提取2次，每次1.5h，过滤，合并滤液，减压浓缩至无醇味。加入乙醇使含醇量达到50％，10℃低温静置24h，吸取上清液过滤、减压浓缩，得到比重1.0～1.1浓缩液，喷雾干燥，粉碎，过80目筛，得丹参、葛根、枳椇子提取混合物。
称取五味子加入8倍量70％(w/w)乙醇回流提取2次，每次提取2h，过滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至比重1.0～1.1，喷雾干燥，粉碎，过80目筛，得五味子提取物。
将丹参、葛根、枳椇子提取混合物和五味子提取物混合均匀即得本发明组合物。
实施例3
组方：
制备方法：
将称取的丹参、葛根、枳椇子置提取罐，加入总重量5倍饮用水回流提取2次，每次1.5h，过滤，合并滤液，减压浓缩成浸膏。加入乙醇使含醇量达到40％，10℃低温静置24h，吸取上清液过滤、减压浓缩，得到比重1.0～1.1浓缩液，喷雾干燥，粉碎，过80目筛，得丹参、葛根、枳椇子提取混合物。
称取五味子加入6倍量40％(w/w)乙醇回流提取3次，每次提取2h，过滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至比重1.0～1.1，喷雾干燥，粉碎，过80目筛，得五味子提取物。
将丹参、葛根、枳椇子提取混合物和五味子提取物混合均匀即得本发明组合物。
实施例4
组方：
制备方法：
称取的丹参、葛根、枳椇子置提取罐，加入总重量10倍30％乙醇溶液回流提取2次，每次2h，过滤，合并滤液，减压浓缩至无醇味。加入乙醇使含醇量达到50％，10℃低温静置24h，吸取上清液过滤、减压浓缩，得到比重1.0～1.1浓缩液，喷雾干燥，粉碎，过80目筛，得丹参、葛根、枳椇子提取混合物。
称取五味子加入6倍量40％(w/w)乙醇回流提取3次，每次提取2h，过滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至比重1.0～1.1，喷雾干燥，粉碎，过80目筛，得五味子提取物。
将丹参、葛根、枳椇子提取混合物和五味子提取物混合均匀即得本发明组合物。
实施例5
组方：
制备方法：
称取的丹参、葛根、枳椇子置提取罐，加入总重量4倍量的水回流提取2次，每次3h，过滤，合并滤液，减压浓缩。加入乙醇使含醇量达到60％，10℃低温静置24h，吸取上清液过滤、减压浓缩，得到比重1.0～1.1浓缩液，喷雾干燥，粉碎，过80目筛，得丹参、葛根、枳椇子提取混合物。
称取五味子加入3倍量70％(w/w)乙醇回流提取3次，每次提取2h，过滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至比重1.0～1.1，喷雾干燥，粉碎，过80目筛，得五味子提取物。
将丹参、葛根、枳椇子提取混合物和五味子提取物混合均匀即得本发明组合物。
实施例6
组方：
制备方法：
称取的丹参、葛根、枳椇子置提取罐，加入总重量5倍量的水回流提取4次，每次3h，过滤，合并滤液，减压浓缩。加入乙醇使含醇量达到70％，10℃低温静置24h，吸取上清液过滤、减压浓缩，得到比重1.0～1.1浓缩液，喷雾干燥，粉碎，过80目筛，得丹参、葛根、枳椇子提取混合物。
称取五味子加入8倍量60％(w/w)乙醇回流提取3次，每次提取1h，过滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至比重1.0～1.1，喷雾干燥，粉碎，过80目筛，得五味子提取物。
将丹参、葛根、枳椇子提取混合物和五味子提取物混合均匀即得本发明组合物。
实施例7
组方：
制备方法：
称取的丹参、葛根、枳椇子置提取罐，加入总重量8倍量的水回流提取2次，每次3h，过滤，合并滤液，减压浓缩。加入乙醇使含醇量达到60％，10℃低温静置24h，吸取上清液过滤、减压浓缩，得到比重1.0～1.1浓缩液，喷雾干燥，粉碎，过80目筛，得丹参、葛根、枳椇子提取混合物。
称取五味子加入8倍量40％(w/w)乙醇回流提取3次，每次提取1h，过滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至比重1.0～1.1，喷雾干燥，粉碎，过80目筛，得五味子提取物。
将丹参、葛根、枳椇子提取混合物和五味子提取物混合均匀即得本发明组合物。
实施例8
组方：
制备方法：
称取的丹参、葛根、枳椇子置提取罐，加入总重量5倍饮用水回流提取3次，每次0.5h，过滤，合并滤液，减压浓缩成浸膏。加入乙醇使含醇量达到50％，10℃低温静置8h，吸取上清液过滤、减压浓缩至浸膏，得丹参、葛根、枳椇子提取混合物。
五味子加入6倍量60％(w/w)乙醇回流提取3次，每次提取0.5h，过滤，滤液减压回收乙醇，浓缩至浸膏，得五味子提取物。
将丹参、葛根、枳椇子提取混合物和五味子提取物混合均匀即得本发明组合物。
实施例9
组方：
制备方法：
称取的丹参、葛根、枳椇子置提取罐，加入总重量7倍饮用水回流提取2次，每次1h，过滤，合并滤液，减压浓缩成浸膏。加入乙醇使含醇量达到40％，10℃低温静置16h，吸取上清液过滤、减压浓缩至浸膏，得丹参、葛根、枳椇子提取混合物。
五味子加入8倍量70％(w/w)乙醇回流提取1次，提取0.5h，过滤，滤液减压回收乙醇，浓缩至浸膏，得五味子提取物。
将丹参、葛根、枳椇子提取混合物和五味子提取物混合均匀即得本发明组合物。
实施例10
组方：
制备方法：
将称取的丹参、葛根、枳椇子置提取罐，加入总重量10倍饮用水回流提取2次，每次1.5h，过滤，合并滤液，减压浓缩成浸膏。加入乙醇使含醇量达到60％，10℃低温静置24h，吸取上清液过滤、减压浓缩至浸膏，得丹参、葛根、枳椇子提取混合物。
称取五味子加入4倍量40％(w/w)乙醇回流提取3次，每次提取2h，过滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至浸膏，得五味子提取物。
将丹参、葛根、枳椇子提取混合物和五味子提取物混合均匀即得本发明组合物。
实施例11
组方：
制备方法：
将称取的丹参、葛根、枳椇子置提取罐，加入总重量8倍饮用水回流提取2次，每次2h，过滤，合并滤液，减压浓缩成浸膏。加入乙醇使含醇量达到50％，10℃低静置20h，吸取上清液过滤、减压浓缩至浸膏，得丹参、葛根、枳椇子提取混合物。
称取五味子加入5倍量70％(w/w)乙醇回流提取3次，每次提取0.5h，过滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至浸膏，得五味子提取物。
将丹参、葛根、枳椇子提取混合物和五味子提取物混合均匀即得本发明组合物。
实施例12
组方：
制备方法：
将称取的丹参、葛根、枳椇子置提取罐，加入总重量10倍饮用水回流提取2次，每次1h，过滤，合并滤液，减压浓缩成浸膏。加入乙醇使含醇量达到70％，10℃低静置18h，吸取上清液过滤、减压浓缩至浸膏，得丹参、葛根、枳椇子提取混合物。
称取五味子加入6倍量60％(w/w)乙醇回流提取2次，每次提取2h，过滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至浸膏，得五味子提取物。
将丹参、葛根、枳椇子提取混合物和五味子提取物混合均匀即得本发明组合物。
实施例13
组方：
制备方法：
将称取的丹参、葛根、枳椇子置提取罐，加入总重量7倍饮用水回流提取3次，每次1h，过滤，合并滤液，减压浓缩成浸膏。加入乙醇使含醇量达到50％，10℃低静置12h，吸取上清液过滤、减压浓缩至浸膏，得丹参、葛根、枳椇子提取混合物。
称取五味子加入7倍量40％(w/w)乙醇回流提取2次，每次提取3h，过滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至浸膏，得五味子提取物。
将丹参、葛根、枳椇子提取混合物和五味子提取物混合均匀即得本发明组合物。
实施例14
组方：
制备方法：
将称取的丹参、葛根、枳椇子置提取罐，加入总重量8倍饮用水回流提取3次，每次0.5h，过滤，合并滤液，减压浓缩成浸膏。加入乙醇使含醇量达到60％，10℃低静置8h，吸取上清液过滤、减压浓缩至浸膏，得丹参、葛根、枳椇子提取混合物。
称取五味子加入4倍量60％(w/w)乙醇回流提取3次，每次提取1.5h，过滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至浸膏，得五味子提取物。
将丹参、葛根、枳椇子提取混合物和五味子提取物混合均匀即得本发明组合物。
实施例15
将实施例14得到的本发明组合物粉碎过筛，加30g糊精和5g硬脂酸镁，混合至均匀，灌入胶囊，制得胶囊剂。
实施例16
将实施例14得到的本发明组合物粉碎过筛，加10g糊精和35g淀粉，混合至均匀，压片，制得片剂。
实施例17
将实施例14得到的本发明组合物粉碎过筛，加60g糊精，混合至均匀，制粒，制得颗粒剂。
实施例18
将实施例14得到的本发明组合物粉碎过筛，加10g淀粉和10g蜂蜜，混合至均匀，制丸，制得丸剂。
实施例19
将实施例14得到的本发明组合物粉碎过筛，混合至均匀，分小袋包装，制得散剂。
实施例20
称取玉米油25g、蜂蜡2.5g、大豆磷脂7.5g，加热熔化完全，加入实施例1得到的本发明组合物，在胶体磨上研磨40min，搅拌30min使其混合均匀，45℃保温，得内容物。
称取明胶62.5g、甘油25g、水40g置化胶罐，加热至70℃搅拌1h，待明胶全部溶化后，抽真空脱水2h至胶液水分符合要求，过滤后60℃保温，得胶液。
将制备好的内容物、胶液加入压丸机压丸，再经定型、洗丸、干燥、捡丸，得软胶囊剂。
实施例21
称取玉米油18.75g、蜂蜡3.1g、大豆磷脂6.25g，加热熔化完全，加入实施例2得到的本发明组合物，在胶体磨上研磨40min，搅拌30min使其混合均匀，45℃保温，得内容物。
称取明胶37.5g、甘油18.75g、水30g置化胶罐，加热至70℃搅拌1h，待明胶全部溶化后，抽真空脱水2h至胶液水分符合要求，过滤后60℃保温，得胶液。
将制备好的内容物、胶液加入压丸机压丸，再经定型、洗丸、干燥、捡丸，得软胶囊剂。
实施例22
称取玉米油25g、蜂蜡2g、大豆磷脂8g，加热熔化完全，加入实施例11得到的本发明组合物，在胶体磨上研磨40min，搅拌30min使其混合均匀，50℃保温，得内容物。
称取明胶58g、甘油25g、水45g置化胶罐，加热至70℃搅拌1h，待明胶全部溶化后，抽真空脱水2h至胶液水分符合要求，过滤后60℃保温，得胶液。
将制备好的内容物、胶液加入压丸机压丸，再经定型、洗丸、干燥、捡丸，得软胶囊剂。
实施例23
称取玉米油20g、蜂蜡3g、大豆磷脂3g，加热熔化完全，加入实施例10得到的本发明组合物，在胶体磨上研磨40min，搅拌30min使其混合均匀，40℃保温，得内容物。
称取明胶50g、甘油20g、水30g置化胶罐，加热至70℃搅拌1h，待明胶全部溶化后，抽真空脱水2h至胶液水分符合要求，过滤后60℃保温，得胶液。
将制备好的内容物、胶液加入压丸机压丸，再经定型、洗丸、干燥、捡丸，得软胶囊剂。
实施例24
称取玉米油25g、蜂蜡3.75g、大豆磷脂7.5g，加热熔化完全，加入实施例12得到的本发明组合物，在胶体磨上研磨40min，搅拌30min使其混合均匀，45℃保温，得内容物。
称取明胶62.5g、甘油25g、水40g置化胶罐，加热至70℃搅拌1h，待明胶全部溶化后，抽真空脱水2h至胶液水分符合要求，过滤后60℃保温，得胶液。
将制备好的内容物、胶液加入压丸机压丸，再经定型、洗丸、干燥、捡丸，得软胶囊剂。
实施例25
称取玉米油25g、蜂蜡2g、大豆磷脂5g，加热熔化完全，加入实施例1得到的本发明组合物，在胶体磨上研磨40min，搅拌30min使其混合均匀，45℃保温，得内容物。
称取明胶42g、甘油17g、水30g置化胶罐，加热至70℃搅拌1h，待明胶全部溶化后，抽真空脱水2h至胶液水分符合要求，过滤后60℃保温，得胶液。
将制备好的内容物、胶液加入压丸机压丸，再经定型、洗丸、干燥、捡丸，得软胶囊剂。
实施例26
称取玉米油20g、蜂蜡3g、大豆磷脂6g，加热熔化完全，加入实施例14得到的本发明组合物，在胶体磨上研磨40min，搅拌30min使其混合均匀，45℃保温，得内容物。
称取明胶50g、甘油20g、水30g置化胶罐，加热至70℃搅拌1h，待明胶全部溶化后，抽真空脱水2h至胶液水分符合要求，过滤后60℃保温，得胶液。
将制备好的内容物、胶液加入压丸机压丸，再经定型、洗丸、干燥、捡丸，得软胶囊剂。
实施例27
称取玉米油20g、蜂蜡3g、大豆磷脂3g，加热熔化完全，加入实施例8得到的本发明组合物，在胶体磨上研磨40min，搅拌30min使其混合均匀，50℃保温，得内容物。
称取明胶50g、甘油20g、水30g置化胶罐，加热至70℃搅拌1h，待明胶全部溶化后，抽真空脱水2h至胶液水分符合要求，过滤后60℃保温，得胶液。
将制备好的内容物、胶液加入压丸机压丸，再经定型、洗丸、干燥、捡丸，得软胶囊剂。
实施例28
称取玉米油20g、蜂蜡3g、大豆磷脂3g，加热熔化完全，加入实施例9得到的本发明组合物，在胶体磨上研磨40min，搅拌30min使其混合均匀，40℃保温，得内容物。
称取明胶50g、甘油20g、水30g置化胶罐，加热至70℃搅拌1h，待明胶全部溶化后，抽真空脱水2h至胶液水分符合要求，过滤后60℃保温，得胶液。
将制备好的内容物、胶液加入压丸机压丸，再经定型、洗丸、干燥、捡丸，得软胶囊剂。
第二部分：对比例组合物、制剂及其制备方法
对比例1
组方：
制备方法：同实施例1。
对比例2
组方：
制备方法：同实施例1。
对比例3
组方：
制备方法：同实施例1。
对比例4
组方：
制备方法：枳椇子、五味子、葛根、丹参的提取方法同实施例1；茶多酚为市售品。
对比例5
组方：
制备方法：枳椇子、五味子、葛根、丹参的提取方法同实施例1；茶多酚为市售品。
对比例6
组方：
制备方法：枳椇子、五味子、葛根、丹参的提取方法同实施例1；茶多酚为市售品。
对比例7
称取玉米油25g、蜂蜡2.5g、大豆磷脂7.5g，加热熔化完全，加入对比例1配方的组合物，在胶体磨上研磨40min，搅拌30min使其混合均匀，45℃保温，得内容物。
称取明胶62.5g、甘油25g、水40g置化胶罐，加热至70℃搅拌1h，待明胶全部溶化后，抽真空脱水2h至胶液水分符合要求，过滤后60℃保温，得胶液。
将制备好的内容物、胶液加入压丸机压丸，再经定型、洗丸、干燥、捡丸，得软胶囊剂。
对比例8
称取玉米油20g、蜂蜡3g、大豆磷脂6g，加热熔化完全，加入对比例6配方的组合物，在胶体磨上研磨40min，搅拌30min使其混合均匀，45℃保温，得内容物。
称取明胶50g、甘油20g、水30g置化胶罐，加热至70℃搅拌1h，待明胶全部溶化后，抽真空脱水2h至胶液水分符合要求，过滤后60℃保温，得胶液。
将制备好的内容物、胶液加入压丸机压丸，再经定型、洗丸、干燥、捡丸，得软胶囊剂。
第三部分毒理及药效学实验
试验例1、毒理实验
1、小鼠急性毒性试验：选用清洁级昆明种小鼠20只，体重18-22克，雌雄各半，按MTD法进行试验。剂量为20000mg/kgBW，采用等体积灌胃法(0.2ml/10kgBW)24小时内一次灌胃，连续观察两周。记录中毒表现及死亡情况。
2、大鼠急性毒性试验：选用清洁级SD大鼠20只，体重180-220克，雌雄各半，按MTD法进行试验。最高剂量为，采用等体积灌胃法(2ml/10kgBW)24小时内一次灌胃，连续观察两周。记录中毒表现及死亡情况。
3、遗传毒性试验：
(1)Ames试验：本实验采用平板掺入法，分加与不加S9混合液两种。剂量分别为0.005、0.025、0.250、1.000、5.000mg/皿，另设空白对照、溶剂对照(DMSO)和阴性对照组，阳性对照组使用2-AF20μg/皿、2,4,7-TNFonelug/皿、丝裂毒素C4.0μg/皿、1、8-二羟基蒽醌50μg/皿，每个剂量组做3个平皿，重复做两次。菌种为T A97(a)、T A98、T A100、T A102四株菌。
(2)小鼠骨髓嗜多染红细胞微核(MNPCE)试验：选用清洁级昆明种小鼠50只，体重25-30克，随机分为五组，每组10只，雌雄各半；设三个剂量组：2500、5000、10000mg/kg体重，同时设阴性对照组(玉米油)和阳性对照组(CP40mg/kg)，各组均间隔24小时两次给样，第二次给样后6小时取胸骨骨髓制片，每只动物计数1000个嗜多染红细胞，计算其微核发生率。
(3)小鼠精子畸形试验：选用清洁级昆明种雄性小鼠25只，体重30-35克，随机分为五组，每组五只；设三个剂量组：2500、5000、10000mg/kg体重，同时设阴性对照组(玉米油)和阳性对照组(CP40mg/kg)，连续经口给样5天。从首次给样计第35天处死动物，取双侧附睾制片，每只动物计数1000个镜子，计算畸形率。
(4)30天喂养试验：选用清洁级SD大鼠80只，体重50-70g，随机分成四组，每组20只。雌雄各半，单笼饲养。受试物设三个试验剂量，分别为2.06g/kg体重、4.12g/kg体重、8.25g/kg体重(相当于推荐量的100倍)，设一个阴性对照组。连续给各组动物灌胃30天，阴性对照组灌胃玉米油。喂养期间各组动物均自由进食和饮水，每周称鼠体重并记录饲料消耗量一次，试验末期采尾血进行血液学和生化学检查。观察指标有生长发育、食物利用率、血液学检查(采用血球计数仪测定)、生化学检查(分离血清后采用相应试剂盒及F1型全自动生化分析仪测定)，试验末期处死大鼠，解剖取肝、脾、肾、睾丸(卵巢)称重，计算脏器系数，然后对肝、肾、脾、胃、肠、睾丸、卵巢进行组织病理学检查(石蜡切片)。
本实验结果表明，本发明组合物对两种性别的大小鼠的MTD均大于20000mg/kgBW，说明该产品无毒性；三项致突变试验结果阴性；大鼠30天喂养试验各项指标均无明显异常。上述实验采用的药品为实施例24制备的软胶囊制剂。
试验例2本发明组合物对化学性肝损伤有辅助保护功能试验
选取昆明种小鼠，雄性体重21-22g，由军事医学科学院试验动物中心提供。动物合格证号：京动许字99001。
试验方法：选择健康小鼠，随机分组，每组10只。剂量组分为实施例1组、实施例2组、实施例10组、实施例11组、实施例14组、对比例1组、对比例2组、对比例3组、对比例4组、对比例5组、对比例6组。剂量设计按每人每日食用量20mg/kgBW。同时设空白对照组及5600mg/kgBW乙醇阳性对照组。将受试物以蒸馏水配制，每日一次经口灌胃给予各剂量组动物，灌胃量0.1ml/10gBW，空白对照组及肝损伤阳性对照组给予等量蒸馏水。连续灌胃30天，每周称体重，调整给药量。于试验第30天将受试物各组及阳性对照组小鼠给予50％(V/V)乙醇0.14ml/10gBW，禁食12小时后，取肝脏制成0.1g/ml肝匀浆，分别测甘油三酯(TG)、丙二醛(MDA)及还原型谷胱甘肽(GSH)含量；同时取肝脏进行脂肪染色、镜检。
对结果进行统计学分析。所有试验数据使用SPSS 8.0软件进行统计学处理。组间显著性检验采用F检验。
表1TG、MDA和GSH检测结果
与油对照组比较：##P＜0.01；与阳性对照组比较：*P＜0.05；**P＜0.01
由表1可以看出，服用本发明组合物可使MDA、TG含量明显降低，同时使GSH升高，效果好于对比例组合物，说明本发明组合物能有效阻止乙醇导致肝脏GSH的耗竭，并有效降低乙醇导致的刚脏TG和MDA的含量，病理组织学结果为阳性。以上结果显示本产品可减轻酒精诱导的小鼠肝损伤对化学性肝损伤有辅助保护功能。
试验例3本发明软胶囊对化学性肝损伤有辅助保护功能试验
选取昆明种小鼠，雄性体重21-22g，由军事医学科学院试验动物中心提供。动物合格证号：京动许字99001。
试验方法：选择健康小鼠，随机分组，每组10只。剂量组分为实施例20组、实施例21组、实施例26组、对比例7组、对比例8组。剂量设计按每人每日食用量82.5mg/kgBW。同时设油溶剂对照组及5600mg/kgBW乙醇阳性对照组。将受试物以色拉油配制，每日一次经口灌胃给予各剂量组动物，灌胃量0.1ml/10gBW，油对照组及肝损伤阳性对照组给予等量色拉油。连续灌胃30天，每周称体重，调整给药量。于试验第30天将受试物各组及阳性对照组小鼠给予50％(V/V)乙醇0.14ml/10gBW，禁食12小时后，取肝脏制成0.1g/ml肝匀浆，分别测甘油三酯(TG)、丙二醛(MDA)及还原型谷胱甘肽(GSH)含量；同时取肝脏进行脂肪染色、镜检。
对结果进行统计学分析。所有试验数据使用SPSS 8.0软件进行统计学处理。组间显著性检验采用F检验。
表2TG、MDA和GSH检测结果
与油对照组比较：##P＜0.01；与阳性对照组比较：*P＜0.05；**P＜0.01
由表2可以看出，服用本发明软胶囊可使MDA、TG含量明显降低，同时使GSH升高，效果好于对比例软胶囊，说明本发明软胶囊能有效阻止乙醇导致肝脏GSH的耗竭，并有效降低乙醇导致的刚脏TG和MDA的含量，病理组织学结果为阳性。以上结果显示本产品可减轻酒精诱导的小鼠肝损伤对化学性肝损伤有辅助保护功能。
应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种具有对化学性肝损伤有辅助保护功能的组合物，它是由下列重量份的原料制成的：
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于它是由下列重量份的原料制成的：
。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于所述组合物的制备方法包括如下步骤：
(1)丹参、葛根、枳椇子用水提取、醇沉、过滤、滤液浓缩成浸膏；
(2)五味子用乙醇溶液提取、过滤、滤液浓缩成浸膏；
(3)将步骤(1)和步骤(2)浸膏混合均匀。
4.一种具有对化学性肝损伤有辅助保护功能的口服制剂，其特征在于所述口服制剂是权1、权2或权3所述组合物和药用辅料一起混合，按常规方法制备而成，所述口服制剂优选硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂中的一种。
5.一种具有对化学性肝损伤有辅助保护功能的软胶囊剂，其特征在于所述软胶囊剂是权1、权2或权3所述组合物和药用辅料一起混合，按常规方法制备而成，优选制备所述的软胶囊剂的药用辅料包含玉米油、大豆磷脂、蜂蜡、明胶、甘油。
6.如权利要求5所述的软胶囊剂，制备其所述的软胶囊剂的所述药用辅料具有如下重量比：
7.如权利要求5所述的软胶囊剂，其特征在于所述软胶囊剂是权3所述组合物和药用辅料一起混合，按常规方法制备而成，制备所述的软胶囊剂的药用辅料包含玉米油、大豆磷脂、蜂蜡、明胶、甘油，且具有如下重量比：
8.一种权利要求5、6或7所述的软胶囊剂，其制备方法包括如下步骤：
(1)丹参、葛根、枳椇子用水提取、醇沉、过滤、滤液浓缩成浸膏；
(2)五味子用乙醇溶液提取、过滤、滤液浓缩成浸膏；
(3)将玉米油、大豆磷脂、蜂蜡加热熔化与步骤(1)和步骤(2)所得浸膏混合均匀，得内容物；
(4)将明胶、甘油和适量水加热熔化，与步骤(3)所得内容物经过压丸、定型、洗丸、干燥、捡丸，得软胶囊剂。
9.一种权利要求8所述的软胶囊剂，其制备方法包括如下步骤：
(1)称取的丹参、葛根、枳椇子置提取罐，加入总重量5-10倍水回流提取1-3次，每次0.5-2h，过滤，滤液浓缩，加入乙醇使含醇量达到40-60％，10℃低温静置8-24h，吸取上清液过滤、减压浓缩至浸膏；
(2)五味子加入4-8倍量40％-70％乙醇回流提取1-3次，每次提取0.5-3h，过滤，滤液回收乙醇，浓缩至浸膏；
(3)将玉米油、大豆磷脂、蜂蜡加热熔化与步骤(1)和步骤(2)所得浸膏混合均匀，40-50℃保温，得内容物；
(4)将明胶、甘油和适量水加热熔化，与步骤(3)所得内容物经过压丸、定型、洗丸、干燥、捡丸，得软胶囊剂。
10.一种权利要求1、2或3所述组合物在制备预防或治疗化学性肝损伤的药品或保健品中的应用，优选在在制备预防或治疗酒精性肝损伤的药品或保健品中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| TR01 | Transfer of patent right |
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| TR01 | Transfer of patent right |