CN106214690A - 槲皮素‑3‑O‑(6”‑O‑反式香豆酰基)‑β‑D‑葡萄糖苷的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供黄酮化合物槲皮素‑3‑O‑(6″‑O‑反式香豆酰基)‑β‑D‑葡萄糖苷(helichrysoside)的新用途，即槲皮素‑3‑O‑(6″‑O‑反式香豆酰基)‑β‑D‑葡萄糖苷在制备抗凝血药物中的应用。还提供一种抗凝血药物组合物，含有0.1‑99％的槲皮素‑3‑O‑(6″‑O‑反式香豆酰基)‑β‑D‑葡萄糖苷，其余为药物学上可接受的载体和/或赋形剂。体外凝血实验表明槲皮素‑3‑O‑(6″‑O‑反式香豆酰基)‑β‑D‑葡萄糖苷能够显著延长PT(凝血酶原时间)和APTT(活化部分凝血活酶时间)作用。

Description

槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷的新用途
技术领域
本发明涉及黄酮化合物槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷(helichrysoside)的新用途，具体是槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷在制备抗凝血药物中的应用。
背景技术
血栓形成是心血管疾病发病率和死亡率高的重要原因，包括急性冠脉综合征(ACS)(即不稳定型心绞痛心肌梗死)，心源性猝死，周边动脉闭塞，缺血性中风，下肢深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞。抗凝血药物(anticoagulants)被广泛用于静脉和动脉血栓栓塞性疾病的预防和治疗。
血小板和凝血因子在止血和血栓形成过程中起着重要作用，而血小板是一期止血的基础，可以给凝血系统活化及凝血酶最终形成提供磷脂表面，在血液凝固中具有重要作用。正常的凝血系统是二期止血的重要保障，PT(凝血酶原时间)、APTT(活化部分凝血活酶时间)、凝血酶时间(TT)和纤维蛋白原含量测定(Fg)是筛选凝血系统有无异常的重要指标。其中，APTT可显示内源途径凝血因子的活性，而PT则能反映外源性凝血途径的活性。
黄刺玫(Rosa xanthina Lindl.)为蔷薇科蔷薇属植物，其喜温暖潮湿，但耐寒耐旱，主要产自山西、陕西、河北、辽宁、吉林等省份。黄刺玫全株都可以入药，其花用于治疗肝胃气痛、吐血、脓毒等症，果实可治疗顽固淋病、妇女月经不调和胃肠道不适，树根能治疗关节炎、血通络、小便失禁、白带和月经失调等症。关于黄刺玫的化学成分研究目前仅限于我们所报道的一篇文献(孙崇峰等，天然产物研究与开发，2016,28,228-231)。
槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷(helichrysoside，见结构式Ⅰ)为槲皮素与香豆酸经一葡萄糖链接，该化合物为我们首次从黄刺玫中分离得到。有关该化合物来源仅限于以下植物中获得板栗、矮桃、玫瑰、火绒草、苦槠、六棱菊、东方肉穗草、欧夏至草及巴豆属植物。而有关该化合物的药理活性报道仅限于肿瘤细胞毒活性(中国专利：多酚黄酮类化合物及其制备方法和应用，申请号：201510490735.1)；降糖作用(Liang等，Phytochemistry Letters,2015,11,116-119)；降血压作用(Chen等，Planta Medica,1993,59,405-407)以及胆碱酯酶抑制作用(Ndhlala等，Molecules,2013,18,1916-32)。
迄今，现有技术中未有关于槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷抗凝血活性的报道，也没有它们及其药物组合物在治疗凝血或者血栓的药物中的应用的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷的新用途，即槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷在制备抗凝血药物中的应用；提供槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷药物组合物；提供槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷在制备抗凝血药物中的应用，所述槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷的结构式为：
一种抗凝血药物组合物，含有槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷。也可以将槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷本身作为抗凝血药物直接使用。
一种抗凝血的药物组合物，含有0.1-99％，优选为0.5-90％的槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷，其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射(静注、肌注)和口服两种形式给药。
本发明提供的一种槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷的制备方法，包括如下步骤：取黄刺玫，用75％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，减压回收至无醇，用加入相同体积的蒸馏水溶解，然后用乙酸乙酯进行萃取，萃取液浓缩干燥成浸膏，浸膏经中压MDS柱层析分离，用体积比0:100至100:0的乙醇-水梯度洗脱，得到6个组分A-F,组分B经Sephadex凝胶柱层析，用体甲醇洗脱，继续得到6个组分B1～B6；组分B3经HPLC制备，用体积比(50：50～90:10)甲醇-水梯度洗脱，纯化得到化合物槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷。
与现有技术相比本发明的有益效果：经过槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷体外凝血实验表明槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷能够显著延长PT(凝血酶原时间)和APTT(活化部分凝血活酶时间)作用。槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷可在制备抗凝血药物中的应用。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的实质，下面将用实施例进一步详细说明本发明，但不以此实施例来限定本发明。
实施例1槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷对PT和APTT作用实验。
凝血酶原时间(PT)测定：
设置槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷初始浓度梯度为50、98、148、197mM。分别取48μl人正常血浆置血凝杯中，加入不同浓度的槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷样品溶液或对照溶液2μl，混匀后放入血凝分析仪(Sysmex CA-50)中预热3min，同时将PT试剂放入37℃恒温水浴中孵育3min，取100μl PT试剂加入待测样品中，测定PT，每个样品平行测定3次，记录结果。
活化部分凝血活酶时间(APTT)测定：
设置槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷初始浓度梯度为50、98、148、197、295mM。将48μl人正常血浆与2μl不同浓度的槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷样品溶液或对照溶液在血凝杯中混合均匀，放入血凝分析仪(Sysmex CA-50)中预热1min，然后向其加入50μl APTT试剂进行孵育3min，最后加入37℃恒温水浴保温的25mM CaCl2溶液50μl，测定血浆凝固时间，每个样品平行测定3次，记录结果。
凝血酶时间(TT)测定：结果，实验结果见表1
表1，化合物helichrysoside对PT和APTT的影响(n＝3)
注：与二甲基亚砜对照组比较，*P<0.05，**P<0.01,n＝3
结果表明helichrysoside能使凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)显著延长(P<0.01，远超过指标规定的3s)。
实施例2化合物helichrysoside的制备及表征：
取黄刺玫，用75％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，减压回收至无醇，用加入相同体积的蒸馏水溶解，然后用乙酸乙酯进行萃取，萃取液浓缩干燥成浸膏，浸膏经中压MDS柱层析分离，用体积比0:100至100:0的乙醇-水梯度洗脱，得到6个组分A-F,组分B经Sephadex凝胶柱层析，用体甲醇洗脱，继续得到6个组分B1～B6；组分B3经HPLC制备，用体积比(50：50～90:10)甲醇-水梯度洗脱，纯化得到化合物槲皮素-3-O-(6”-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷。该化合物的结构鉴定通过与文献(陈秋等，沈阳药科大学学报,2013,30,171-177)的碳谱数据对比得以确定。
化合物helichrysoside的波谱数据为：ESI-MS m/z 609[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δH:12.59(1H,s,OH-5),8.00(2H,d,J＝8.5Hz,H-2',6'),7.36(2H,J＝8.0Hz,H-2”',H-6”'),7.28(1H,d,J＝17.4Hz,H-7”'),6.87(1H,d,J＝8.5Hz,H-5'),6.80(2H,J＝8.0Hz,H-3”',H-5”'),6.40(1H,brs,H-8),6.16(1H,d,J＝1.8Hz,H-6),6.13(1H,d,J＝17.4Hz,H-8”'),5.46(1H,d,J＝7.3Hz,H-1”),3.18-4.31(6H,m,糖基质子)。13C-NMR(DMSO-d6,75MHz)δC:159.0(C-2),130.4(C-3),177.0(C-4),160.7(C-5),98.4(C-6),164.0(C-7),93.3(C-8),159.0(C-9),103.4(C-10),120.3(C-1'),114.7(C-2'),144.2(C-3'),156.0(C-4'),114.7(C-5'),120.4(C-6'),100.6(C-1”),73.8(C-2”),75.7(C-3”),69.5(C-4”),73.9(C-5”),62.6(C-6”),124.5(C-1”'),129.8(C-2”'),115.3(C-3”'),156.0(C-4”'),115.3(C-5”'),129.8(C-6”'),144.2(C-7”'),113.2(C-8”'),165.8(C-9”')。
实施例3
按实施例1的方法先制得化合物helichrysoside，用少量的吐温80溶解后，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例4
按实施例1的方法先制得化合物helichrysoside，用少量的吐温80溶解后，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶解，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
实施例5
将实施例1所分离得到的化合物helichrysoside，分别按其与赋形剂重量比为9:1的比例加入赋形剂，制成粉剂。
实施例6
按实施例1的方法先制得化合物helichrysoside，分别按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例7
按实施例1的方法先制得化合物helichrysoside，分别按常规口服液制法制成口服液。
实施例8
按实施例1的方法先制得化合物helichrysoside，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
实施例9
按实施例1的方法先制得化合物helichrysoside，按其与赋形剂重量比为3:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
实施例10
按实施例1的方法先制得化合物helichrysoside，分别按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成颗粒剂。

Claims (5)

1.黄酮化合物槲皮素-3-O-(6″-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷(helichrysoside)在制备抗凝血药物中的应用。
2.一种抗凝血作用的药物组合物，含有槲皮素-3-O-(6″-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷。
3.一种抗凝血作用的药物组合物，含有0.1-99％的槲皮素-3-O-(6″-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷，其余为药物学上可接受的载体和/或赋形剂。
4.如权利要求3所述的一种抗凝血作用的药物组合物，含有0.5-90％的槲皮素-3-O-(6″-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷。
5.一种槲皮素-3-O-(6″-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷的制备方法，包括如下步骤：取黄刺玫，用75％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，减压回收至无醇，用加入相同体积的蒸馏水溶解，然后用乙酸乙酯进行萃取，萃取液浓缩干燥成浸膏，浸膏经中压MDS柱层析分离，用体积比0:100至100:0的乙醇-水梯度洗脱，得到6个组分A-F,组分B经Sephadex凝胶柱层析，用体甲醇洗脱，继续得到6个组分B1～B6；组分B3经HPLC制备，用体积比50：50～90:10的甲醇-水梯度洗脱，纯化得到化合物槲皮素-3-O-(6″-O-反式香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷。
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