CN106138096B - 一种口腔溃疡贴膜及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种口腔溃疡贴膜及其制备方法与应用,主要成分按质量百分含量，包括0.1wt％～99.8wt％生物活性玻璃、0.1wt％～99.8wt％粘附剂、0.1wt％～60wt％疏水剂。该口腔溃疡贴膜中生物活性玻璃具有抑菌效果，能够缓解疼痛、促进溃疡面的愈合；粘附剂可以使口腔溃疡贴膜牢固地粘附于溃疡部位，有效隔离异物对溃疡面的刺激，从而减轻疼痛；疏水层既能使口腔溃疡贴膜不粘附于牙龈等其他黏膜表面只粘附于溃疡面，显著延长贴膜在口腔内的滞留时间，又能减缓粘附层的吸水速度，使口腔溃疡贴膜在溃疡部位维持长时间的膜片状态，增加粘附时间，进一步发挥促进愈合的作用。

Description

一种口腔溃疡贴膜及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种口腔溃疡贴膜及其制备方法与应用。

背景技术

口腔溃疡是一种常见病多发病，俗称“口疮”，是一种常见的发生于口腔黏膜的溃疡性损伤病症。口腔溃疡可发生于任何年龄，一年四季均能发生，其特点是反复发作、局部灼痛难忍，影响病人正常饮食，同时能引起多种并发症口臭、慢性咽炎、头痛、头晕等。口腔溃疡因具有反复发作的特点，给病人带来很大的痛苦。

口腔溃疡发生病因不明，是多种因素综合作用的结果，包括局部创伤、精神紧张、食物、药物、营养不良、激素水平改变及维生素或微量元素缺乏。此外，系统性疾病、遗传、免疫力低下及微生物滋生在口腔溃疡的发生、发展中也起重要作用，如缺乏微量元素锌、铁，缺乏叶酸、维生素B₁₂以及营养不良等，可降低免疫功能，增加口腔溃疡发病的可能性；白色念珠菌也会引起口腔溃疡。

申请号为201210388483.8的专利申请公开了一种口腔溃疡抗菌膜。该抗菌膜是将聚乙烯醇、聚丙烯酸、甘油、水溶性壳聚糖、生物活性玻璃等原料制备成胶浆，再将胶浆铺平后干燥、裁切成口腔溃疡抗菌膜，其制备过程使用到高沸点的甘油，在干燥成膜时耗时较长，且制备胶浆、干燥、裁切等过程繁琐，不利于大规模生产。

申请号为200410018370.4的专利申请公开了一种生物活性玻璃在制备治疗软组织溃疡及长期糜烂性伤口敷料中的应用，主要是通过将颗粒小于100微米的生活活性玻璃干粉体直接涂覆在创口处，或通过压缩气雾化喷射装置将粉体喷覆于创口表面。若应用于口腔溃疡，则不能将粉体牢固地贴敷于溃疡面处，且直接涂覆不易操作，压缩气雾化喷射装置成本较高。

申请号为200810039461.4的专利申请公开了明胶、生物活性玻璃复合海绵敷料的制备方法及应用范围。该方法中使用冻干技术，能量消耗大且复杂繁琐。

申请号为200410072221.6的专利申请公开了一种以氨来呫诺为有效成分的双层口腔粘附片。由于氨来呫诺为药用成分，在使用过程中可能会产生与药物相关的副作用。申请号为200610014788.7和200610085204.5的专利申请公开了含抗菌药物或甲硝唑口腔粘贴片，使用后可能会产生耐药性及药物副作用、不良反应等。

申请号为200510004909.5的专利申请公开了一种具有两层结构的口腔粘贴片，一层为含抗口腔溃疡的蛋白质类药物的粘附层，一层为不溶于水的保护层。该蛋白质类药物造价昂贵、对储存环境要求高，且易失活。

因此，市场急需一种能够克服以上缺陷的新的口腔溃疡药物。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，第一方面，提供一种粘附时间长、隔离异物时间长、止疼促愈效果好的口腔溃疡贴膜，主要成分按质量百分含量，包括0.1wt％～99.8wt％生物活性玻璃、0.1wt％～99.8wt％粘附剂、0.1wt％～60wt％疏水剂；优选包括5wt％～40wt％生物活性玻璃、30wt％～80wt％粘附剂、5wt％～30wt％疏水剂；更优选包括30wt％生物活性玻璃、50wt％粘附剂、19wt％疏水剂。

还包括0-40wt％辅料，辅料含量优选为0.001wt％～10wt％，更优选1wt％，辅料可以是润滑剂、矫味剂、染色剂、抗氧化剂等中的一种或几种。

所述生物活性玻璃为含钙元素、含硅元素、含磷元素、含钠元素、含硼元素、含钾元素、含镁元素、含锶元素的无机物中一种或几种；包括但不限于：氧化钠、氧化钙、二氧化硅、五氧化二磷、氧化钾、三氧化二硼、氧化镁、氧化锶、氟化钙等中的一种或几种。

所述粘附剂选自水溶性纤维素衍生物中的一种或几种；优选自糊精、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、壳聚糖及其衍生物、淀粉及其衍生物、聚维酮、卡波姆、微晶纤维素等中的一种或几种。

所述疏水剂选自疏水性纤维素衍生物中的一种或几种；所述疏水剂选自乙基纤维素、聚乙烯醇(优选分子量为5干～50万的聚乙烯醇)或聚丙烯酸树脂(优选聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III、聚丙烯酸树脂IV)中的一种或几种。

所述生物活性玻璃为二氧化硅、氧化钠、氧化钙、五氧化二磷，其含量为0.1wt％～99.8wt％，优选5wt％～40wt％，最优选30wt％；所述粘附剂为羧甲基纤维素钠、壳聚糖、聚维酮、卡波姆、糊精、淀粉，其含量为0.1wt％～99.8wt％；所述疏水剂含量为0.1wt％～30wt％。

所述粘附剂为羧甲基纤维素钠、壳聚糖、聚维酮、卡波姆，其含量为2wt％～89wt％，优选30wt％～89wt％，最优选50wt％；所述生物活性玻璃为二氧化硅、氧化钠、氧化钙、五氧化二磷、三氧化二硼、氧化钾、氧化镁，其含量为5wt％～90wt％，优选5wt％～40wt％，最优选30wt％；所述疏水剂含量为4wt％～30wt％，优选5wt％～30wt％，最优选19wt％。

所述润滑剂优选硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等中的一种或几种；所述矫味剂优选蔗糖、甘露醇、山梨醇、薄荷精油、玫瑰精油等中的一种或几种；所述染色剂优选亮蓝、柠檬黄、胭脂红、日落黄等中的一种或几种；所述抗氧化剂优选维生素类或天然植物提取物，维生素类可为维生素C或维生素E，天然植物提取物为茶多酚或葡萄籽提取物。

第二方面，本发明提供一种制备上述口腔溃疡贴膜的方法，包括以下步骤：

将矫味剂、抗氧化剂与生物活性玻璃混合均匀作为第一层原料；粘附剂与润滑剂混合均匀作为第二层原料；疏水剂与染色剂混合均匀后作为第三层原料，将第一层原料、第二层原料、第三层原料依次加入压片机进行常规压片。

第三方面，本发明提供一种上述口腔溃疡贴膜在制备治疗口腔溃疡药物中的应用。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明的口腔溃疡贴膜分为三层，起效层、粘附层和疏水层，其中起效层的起效成分为生物活性玻璃，其具有抑菌效果，能够缓解疼痛、促进溃疡面的愈合，由于无药物成分，不会产生耐药性、副作用及不良反应。粘附层的主要成分是粘附剂，可以使口腔溃疡贴膜牢固地粘附于溃疡部位，粘附剂吸收唾液中的水分之后呈水膜状，可显著延长贴膜在口腔内的滞留时间，又能有效隔离异物对溃疡面的刺激，从而减轻疼痛。疏水层既能使口腔溃疡贴膜不粘附于牙龈等其他黏膜表面只粘附于溃疡面，又能减缓粘附层的吸水速度，使口腔溃疡贴膜在溃疡部位维持长时间的膜片状态，延长粘附时间，进一步发挥促进愈合的作用；因此，本发明的口腔溃疡贴膜可以用来作为治疗口腔溃疡的药物使用。本发明制备口腔溃疡贴膜的方法中采用干粉压片法，起效成分生物活性玻璃不接触水，有效地保证了生物活性玻璃的活性；且本发明口腔溃疡贴膜的制备过程简单，易于制备，适合大规模生产。

具体实施方式

本发明提出了一种口腔溃疡贴膜，主要成分包括生物活性玻璃、粘附剂、疏水剂等。其中，

生物活性玻璃具有抑菌活性，可促进溃疡面愈合及缓解疼痛，在口腔溃疡贴膜中的质量百分含量为：0.1％～99.8％，优选为5wt％～40wt％，最优选为30wt％，为含钙元素、含硅元素、含磷元素、含钠元素、含硼元素、含钾元素、含镁元素、含锶元素的无机物中一种或几种，包括但不限于以下几种无机物：氧化钠、氧化钙、二氧化硅、五氧化二磷、氧化钾、三氧化二硼、氧化镁、氧化锶、氟化钙等。以上成分可单独使用，也可联合使用，混合比例没有限制。

粘附剂可使贴膜长时间地贴敷于溃疡部位，起到隔离异物，缓解异物刺激引起的疼痛的作用，在口腔溃疡贴膜中的质量百分含量为：0.1％～99.8％，优选为30wt％～80wt％，最优选为50wt％，选自水溶性纤维素衍生物中的一种或几种，如糊精、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、壳聚糖及其衍生物、淀粉及其衍生物、聚维酮、卡波姆、微晶纤维素等中的一种或几种。以上成分可单独使用也可联合使用，混合比例没有限制.。

疏水剂具疏水性，具有隔离粘附剂对水性溶液(包括唾液中水分)的吸附、延长粘附剂的粘附时间及阻隔与牙龈等粘膜的粘附等作用，使得口腔溃疡贴膜牢固地贴敷于溃疡面，不会粘附于牙龈面等粘膜表面发生脱落，而起不到治疗效果。疏水剂在口腔溃疡贴膜中的质量百分含量为：0.1％～60％，优选为5wt％～30wt％，最优选为19wt％，选自疏水性纤维素衍生物中的一种或几种，如乙基纤维素、水不溶性的聚乙烯醇类或水不溶性树脂类化合物等中的一种或几种。以上成分可单独使用也可联合使用，混合比例没有限制。

本发明的口腔溃疡贴膜中还可以包括辅料，如润滑剂、矫味剂、染色剂、抗氧化剂等，辅料的总质量不超过口腔溃疡贴膜质量的40％，优选为0.001wt％～10wt％，最优选为1wt％。其中，

润滑剂可为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等中的一种或几种；矫味剂可为蔗糖、甘露醇、山梨醇、薄荷精油、玫瑰精油等中的一种或几种；染色剂可为亮蓝、柠檬黄、胭脂红、日落黄等中的一种或几种；抗氧化剂可为维生素类或天然植物提取物，维生素类可为维生素C、维生素E等，天然植物提取物可以是如茶多酚、葡萄籽提取物等。

制备本发明口腔溃疡贴膜的方法：将矫味剂、抗氧化剂与生物活性玻璃混合均匀作为第一层原料，粘附剂与润滑剂混合均匀作为第二层原料，疏水剂与染色剂混合均匀作为第三层原料，将第一层原料、第二层原料、第三层原料依次(顺序或倒序)加入压片机中，按照常规多层压片法进行压片，放料顺序可以是第一层原料、第二层原料、第三层原料，也可以是第三层原料、第二层原料、第一层原料。

以下结合具体实施例，更具体地说明本发明的内容，并对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝非对本发明进行限制。

下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。

实施例1-12、制备口腔溃疡贴膜

按照本发明制备口腔溃疡贴膜的方法，制备得到一系列的口腔溃疡贴膜实施例1-12。本发明实施例1-12口腔溃疡贴膜及比较例1-12的配方如表1-4所示。比较例1、4、7为按照本发明的配方和方法制备得到的产品，但是不含有生物活性玻璃；比较例2、5、8为按照本发明的配方和方法制备得到的产品，但是不含有粘附剂；比较例3、6、9为按照本发明的配方和方法制备得到的产品，但是不含有疏水剂；比较例10-12为生物活性玻璃层、粘附层、疏水层等超出本发明含量范围的配方。

表1实施例1-3口腔溃疡贴膜及比较例1-3的配方

表2实施例4-6口腔溃疡贴膜及比较例4-6的配方

表3实施例7-9口腔溃疡贴膜及比较例7-9的配方

表4实施例10-12口腔溃疡贴膜及比较例10-12的配方

试验一：体外抗菌试验：

参考2002版《消毒技术规范》的操作，对实施例1-12的口腔溃疡贴膜和比较例1-12进行体外抗菌试验，试验方法为：用无菌棉拭子蘸取浓度为5×10⁵cfu/ml～5×10⁶cfu/ml的试验菌悬液，在营养琼脂培养基平板表面均匀涂抹3次；每涂抹1次，平板转动60°，最后将棉拭子绕平板边缘涂抹一周。盖好平皿，置室温干燥5min。每个平板贴放5片试验贴膜：4片为实施例或比较例的贴膜，1片为阴性对照贴膜(无菌滤纸片作为阴性对照)。盖好平皿置37℃温箱，培养16h～18h观察结果。用游标卡尺测量抑菌环的直径并记录。抑菌环直径大于7mm者，为有抑菌活性。以实施例1、4、7、10、11、12及比较例1、4、7、10、11、12为例，体外抗菌试验结果见表5。

表5各试验贴膜的抑菌环直径(mm)

从表5的体外抗菌试验结果可知，实施例1、实施例4、实施例7、实施例10-12均有抑菌活性，而比较例1、比较例4、比较例7均没有抑菌活性；相对于阴性对照组和比较例，实施例1、实施例4、实施例7、实施例10、11、12的抑菌圈均明显增大，且实施例10-12比实施例1、实施例4、实施例7的抑菌圈更大，说明实施例10-12的抑菌活性更强。

其它实施例也有与实施例1、实施例4、实施例7类似抑菌活性，不再一一赘述。

试验二：粘附性试验

用实施例1-12的口腔溃疡贴膜和比较例1-12进行体外粘附性实验，实验方案如下：将贴膜表面用少量水润湿后贴敷于竖直钢板上，观察贴膜30s之内是否脱落。30s之内脱落表明样品没有粘附性。以实施例2、5、8和比较例2、5、8为例，粘附性试验结果见表6。

表6各试验贴膜的粘附时间

实施例2

实施例5

实施例8

比较例2

比较例5

比较例8

粘附时间(s)

＞＞30

＞＞30

＞＞30

5

2

9

通过表6体外粘附性的实验结果可知，加入粘附剂之后的实施例2、实施例5、实施例8，其体外粘附时间远大于不加入粘附剂的比较例2、比较例5、比较例8。说明加入粘附剂之后能大大延长粘附时间，从而延长生物活性玻璃发挥作用的时间。

其它实施例也有类似粘附性，不再一一赘述。

试验三：口腔内粘附时间试验

用实施例1-12的口腔溃疡贴膜和比较例1-12进行口腔内粘附性试验，试验方案如下：将贴膜贴敷于口腔黏膜上，脸颊内侧，轻压片刻，使贴膜粘贴牢固，试验期间不得饮水、进食等。观察贴膜在口腔内的粘附时间。以实施例2、5、8、10、11、12和比较例2、5、8、10、11、12为例，口腔内粘附时间试验结果见表7；以实施例3、6、9和比较例3、6、9为例，口腔内粘附时间试验结果见表8。

表7实施例2、5、8及比较例2、5、8在口腔内的粘附时间

从表7口腔内粘附试验实施例2、5、8及比较例2、5、8的结果可知，本发明的口腔溃疡贴膜中加入粘附剂之后，其粘附时间远大于不加粘附剂的，说明本发明中加入粘附剂之后可显著延长口腔溃疡贴膜在溃疡部位的滞留时间，保护溃疡面，隔离异物刺激及延长生物活性玻璃在溃疡面的作用时间。从表7口腔内粘附试验实施例10、11、12及比较例10、11、12的结果可知，实施例10、11、12的口腔内粘附时间不仅远大于比较例10、11、12，而且比实施例2、5、8的滞留时间更长。

其它实施例也有实施例2、5、8的类似粘附性，不再一一赘述。

表8实施例3、6、9及比较例3、6、9在口腔内的粘附时间

	实施例3	实施例6	实施例9	比较例3	比较例6	比较例9
							粘附时间(min)	109	96	74	27	33	36

从表8口腔内粘附试验结果可知，实施例3、实施例6、实施例9在口腔内的粘附时间显著大于比较例3、比较例6、比较例9在口腔内的粘附时间。本发明口腔溃疡贴膜中加入疏水剂之后，能阻隔粘附剂对水溶性溶液的吸收，减缓粘附剂吸水溶解速度，大大延长粘贴片在口腔内的粘附时间。

其它实施例也有类似粘附性，不再一一赘述。

实验四、口腔内粘附性能测试

用实施例1-12的口腔溃疡贴膜和比较例1-12进行口腔内粘附性试验，试验方案如下：将贴膜贴敷于口腔黏膜上，脸颊内侧，轻压片刻，使贴膜粘贴牢固，其背面可与牙龈接触，试验期间不得饮水、进食等。观察贴膜在口腔内与牙龈是否产生粘附现象。以3、6、9和比较例3、6、9为例，口腔内粘附性能试验结果见表9。

表9实施例3、6、9及比较例3、6、9在口腔内的粘附性能

实施例3

实施例6

实施例9

比较例3

比较例6

比较例9

是否粘附于牙龈

否

否

否

是

是

是

由表9可知，实施例3、实施例6、实施例9的口腔溃疡贴膜在口腔内不会粘附于可接触到的黏膜，如牙龈。比较例3、比较例6、比较例9，因其背面不含有疏水剂，均与可接触到的黏膜发生粘附作用，产生双面粘附，会使得粘贴膜在溃疡面的脱落几率增加，降低治疗效果。

试验五：临床治疗试验

对实施例1-12的口腔溃疡贴膜和比较例1-12进行临床治疗试验，比较其溃疡治愈率(即表中的治愈率)及疼痛感觉率(即表中的痛感率)，治愈率越高，说明治疗效果越好；疼痛率越低，说明缓解疼痛效果越好。试验方法：用干净手指捏起贴膜，疏水层朝外贴敷于溃疡面，按压片刻至粘附牢固。每3～4小时使用一次，一天3～4次，使用至溃疡愈合，治愈率和痛感率的数据按照测定时治愈的人数比上该组总人数得到，痛感率也是按照测定时感觉到口腔溃疡疼痛的人数比上该组总人数得到。实施例1、4、7和比较例1、4、7的临床治疗试验结果见表10；实施例2、5、8和比较例2、5、8的临床治疗试验结果见表11；实施例3、6、9和比较例3、6、9的临床治疗试验结果见表12。实施例10、11、12及比较例10、11、12的临床治疗试验结果见表13。

表10实施例1、4、7及比较例1、4、7的临床治疗试验结果

从表10的结果可知，加入生物活性玻璃的贴膜比不加生物活性玻璃的贴膜在治疗口腔溃疡的效果上明显不同，实施例1、实施例4、实施例7的治疗结果明显好于比较例1、比较例4、比较例7，且实施例的缓解疼痛效果远好于比较例。

表11实施例2、5、8及比较例2、5、8的临床治疗试验结果

从表11的结果可知，实施例2、实施例5、实施例8在治疗口腔溃疡时，其促愈及缓解疼痛效果好于未加粘附剂的比较例2、5、8。实施例2、5、8中含有粘附剂，使得粘贴膜片在患处的粘附时间增加，延长生物活性玻璃在患处的作用时间，促进溃疡愈合、缓解疼痛。比较例2、5、8中未含有粘附剂，但含有生物活性玻璃，使得粘贴膜片在溃疡面的粘附时间降低，降低了生物活性玻璃在溃疡面的作用时间，使比较例的促进愈合、缓解疼痛效果均小于实施例。

表12实施例3、6、9及比较例3、6、9的临床治疗试验结果

从表12的结果可知，实施例3、实施例6、实施例9在治疗口腔溃疡时，其促愈及缓解疼痛效果好于未加疏水剂的比较例3、比较例6、比较例9。实施例中含有的疏水剂可阻隔粘附剂吸收水性溶液如唾液，延缓粘贴膜片吸水溶解速度，延长膜片在溃疡面的粘附时间，增强其促愈及缓解疼痛的作用。

表13实施例10、11、12及比较例10、11、12的临床治疗试验结果

从表13结果可知，实施例10、实施例11、实施例12在治疗口腔溃疡时，其促愈及缓解疼痛效果均好于比较例10、比较例11、比较例12。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (14)

1.一种口腔溃疡贴膜,其特征在于，按质量百分含量，由5wt％～90wt％生物活性玻璃、30wt％～89wt％粘附剂、4wt％～30wt％疏水剂和0-40wt％辅料组成；

所述生物活性玻璃为二氧化硅、氧化钠、氧化钙、五氧化二磷、三氧化二硼、氧化钾和氧化镁；

所述粘附剂为羧甲基纤维素钠、聚维酮和卡波姆中的一种或几种；

所述疏水剂选自乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂。

2.根据权利要求1所述口腔溃疡贴膜，其特征在于，按质量百分含量，由5wt％～40wt％生物活性玻璃、30wt％～89wt％粘附剂、5wt％～30wt％疏水剂和0-40wt％辅料组成。

3.根据权利要求2所述口腔溃疡贴膜，其特征在于，按质量百分含量，由5wt％～40wt％生物活性玻璃、30wt％～80wt％粘附剂、5wt％～30wt％疏水剂和0-40wt％辅料组成。

4.根据权利要求3所述口腔溃疡贴膜，其特征在于，按质量百分含量，由30wt％生物活性玻璃、50wt％粘附剂、19wt％疏水剂和0-40wt％辅料组成。

5.根据权利要求1-4任一所述口腔溃疡贴膜，其特征在于，所述辅料含量为0.001wt％～10wt％。

6.根据权利要求5所述口腔溃疡贴膜，其特征在于，所述辅料含量为1wt％。

7.根据权利要求5所述口腔溃疡贴膜，其特征在于，所述辅料是润滑剂、矫味剂、染色剂、抗氧化剂中的一种或几种。

8.根据权利要求7所述口腔溃疡贴膜，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。

9.根据权利要求8所述口腔溃疡贴膜，其特征在于，所述矫味剂选自蔗糖、甘露醇、山梨醇、薄荷精油、玫瑰精油中的一种或几种。

10.根据权利要求8或9所述口腔溃疡贴膜，其特征在于，所述染色剂选自亮蓝、柠檬黄、胭脂红、日落黄中的一种或几种。

11.根据权利要求8或9所述口腔溃疡贴膜，其特征在于，所述抗氧化剂选自维生素类或天然植物提取物，维生素类为维生素C或维生素E，天然植物提取物为茶多酚或葡萄籽提取物。

12.根据权利要求10所述口腔溃疡贴膜，其特征在于，所述抗氧化剂选自维生素类或天然植物提取物，维生素类为维生素C或维生素E，天然植物提取物为茶多酚或葡萄籽提取物。

13.制备权利要求1-12任一所述口腔溃疡贴膜的方法，其特征在于，包括以下步骤：

将矫味剂、抗氧化剂与生物活性玻璃混合均匀作为第一层原料；粘附剂与润滑剂混合均匀作为第二层原料；疏水剂与染色剂混合均匀后作为第三层原料，将第一层原料、第二层原料、第三层原料依次加入压片机进行常规压片。

14.权利要求1-12任一所述口腔溃疡贴膜在制备治疗口腔溃疡药物中的应用。