CN101214245A

CN101214245A - 含有环己西林或其衍生物的组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN101214245A
Application number: CNA2008100558192A
Authority: CN
Inventors: 陈瑞晶
Original assignee: Beijing Rundekang Medical Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Rundekang Medical Technology Co Ltd
Priority date: 2008-01-09
Filing date: 2008-01-09
Publication date: 2008-07-09

Abstract

本发明为一系列含有环己西林或其衍生物的组合物，主要由环己西林或其衍生物与一种祛痰药的组合物。其中环己西林的衍生物，为环己西林的药用盐或药用酯。其祛痰药为氨溴索、乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、厄多司坦、福多司坦、愈创木甘油醚中的任意一种。环己西林的单位用药剂量优选为0.25g～0.5g(以活性成分计)，祛痰药的单位用药剂量为0.01～2.0g。所述的组合物，主要用于治疗呼吸道感染伴咳痰症状。

Description

含有环己西林或其衍生物的组合物及其制备方法

技术领域

本发明为一系列含有环己西林或其衍生物的组合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

环己西林结构式如下：

环己西林是一种广谱半合成的青霉素，其抗菌谱及抗菌作用与氨苄西林相似。本品耐酸耐酶，可口服。对肠球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、变形杆菌、流感杆菌、消化球菌、产气荚膜杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、军团菌属等有抗菌活性，但不强。对产青霉素酶金葡菌作用较强。环己西林口服吸收迅速而充分。对产青霉素酶金葡菌的作用较氨苄西林强2倍；而对其它细菌的抗菌活性均较差。临床上主要用于敏感菌引起的呼吸道感染、尿路感染及皮肤感染，不良反应较氨苄西林低。

在一项对531例敏感菌感染的临床研究中，环己西林的治疗有效率如下：

表1环己西林的治疗有效率

	皮肤感染	咽炎、喉头炎	急性支气管炎	肺炎	二重感染	肾盂肾炎	外耳炎	中耳炎	副鼻腔炎	猩红热	合计
	皮肤感染	咽炎、喉头炎	急性支气管炎	肺炎	二重感染	肾盂肾炎	外耳炎	中耳炎	副鼻腔炎	猩红热	合计	总例数	21	55	136	76	1	32	6	33	5	36	531
显效数	19	45	98	68	1	18	6	31	3	34	434	总例数	21	55	136	76	1	32	6	33	5	36	531
显效数	19	45	98	68	1	18	6	31	3	34	434	有效率(％)	80	81.8	72.1	89.5	100	56.3	100	93.9	100	94.4	81.7

由表1可看出环己西林环己西林的总体治疗有效率达到了81.7％，所以其对敏感菌感染的治疗作用还是相当可观的。在整个受试人群中，呼吸系统感染的例数据总例数将近50％，在呼吸道感染疾病中，凡涉及到支气管、肺部的感染，常会伴有咳痰的症状。所以在呼吸道感染疾病的治疗中，常常伴随服用祛痰药以缓解症状。如果将环己西林与一种祛痰药组合制成复方制剂，应用于呼吸道感染伴咳痰的患者，将会大大提高药物的作用范围及疗效。目前用于化痰的药物主要有恶心性祛痰药和粘痰溶解剂两类。恶心性祛痰药口服后能刺激胃粘膜，引起轻度恶心，反射性地促使呼吸道分泌物比较稀，能将粘稠的痰稀释，使之容易咳出，所以又可以减轻咳嗽，这类药空腹服务效果明显，剂量过大时会引起呕吐。经常服用的有氯化铵、愈创木甘油醚等。粘痰溶解剂能够降低痰液粘度，使粘痰液化，容易咳出。经常使用的药有氨溴索、乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、厄多司坦、福多司坦等。

发明内容

本发明为一系列含有环己西林或其衍生物的组合物，主要是环己西林或其衍生物与一种祛痰药的组合物。所述的环己西林的衍生物，为环己西林的药用盐或药用酯，药用盐包括常用的钠盐、钾盐等，药用酯可以是烷酰基氧基甲酯(烷酰基的碳原子数为1～6，如特戊酰氧基甲酯、异丁酰氧基甲酯等)，也可以是其它药用酯，包括烷氧羰基氧基烷基酯等。

所述的祛痰药为氨溴索、乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、厄多司坦、福多司坦、愈创木甘油醚中的任意一种。

所述环己西林+祛痰药组合物中，环己西林的单位用药剂量为0.125g～2.0g，优选为0.25g～0.5g(以活性成分环己西林计)。

所述任意组合物中，祛痰药的单位用药剂量为0.01～2.0g，其中氨溴索0.01～0.15g，优选为0.03～0.075g、乙酰半胱氨酸0.1～0.6g优选为0.2～0.3g、羧甲司坦0.1～2.0g，优选为0.2～0.5g、厄多司坦0.1～0.9g，优选为0.3g、福多司坦0.1～1.2g，优选为0.4g、愈创木甘油醚0.03～0.6g，优选为0.09～0.2g。

本发明所述的任意一种组合物均可与药学上可接受的辅料制成复方制剂，主要为口服制剂(包括但不仅限于片剂、分散片、泡腾片、胶囊剂、颗粒剂)。

本发明所述的任意一种组合物用于治疗呼吸道感染伴咳痰症状。

通过以下药理实验来进一步说明本发明组方的治疗效果。

1实验方法：

1.1菌株培养条件与菌液稀释方法：菌株培养用Muller-Hinton培养基，加2％NaCl，35℃恒温孵育24h。将增毒后的肺炎链球菌于实验前一日定量接种于2ml营养肉汤中，35℃孵育6h，取此时菌液0.1ml转种于10ml营养肉汤中，35℃孵育18h，即为实验用菌原液。将菌原液适当稀释后用5％高活性干酵母液稀释至感染动物所需的终浓度。

1.2模型制备方法：清洁级Sprague Dawleg雄性大鼠50只，鼠龄为5～8个月，体质量180～260。动物麻醉后，颈部消毒、备皮无菌操作，暴露大鼠上段气管.用1ml注射器经气管滴入菌液。其中，观察组滴人0.15ml，模型组滴入0-3ml，对照组滴入与观察组相同剂量的生理盐水。接种后立即竖立大鼠固定台.使大鼠保持直立位约20S，以保证接种菌液因重力作用而人肺。

1.3分组给药：将造模24h后的大鼠随机分为空白模型组，复方环己西林中剂量组(环己西林与氨溴索的配比为250∶30，0.84g/kg)，高剂量组(1.68g/kg)，低剂量组(0.42g/kg)，环己西林组(0.75g/kg)，每组10只。此外另取10只同类大鼠设立空白对照组。对照组和空白模型组以1ml/100g体重生理盐水灌胃，每日3次，其余4组灌胃给以相应药物，药物均以生理盐水配制，灌胃容积为1ml/100g体重，每日3次。疗程为一周。根据各组治疗后生存动物的数量比较判断结果。

实验结果：显示复方环己西林对感染小鼠的治疗作用优于环己西林单独治疗组，0.01＜P＜0.05(表1)

表1 各组治疗一周后ED50比较情况

	对照组	空白模型组	复方环己西林组低剂量	中剂量	高剂量	环己西林组
	对照组	空白模型组	复方环己西林组低剂量	中剂量	高剂量	环己西林组	存活数量95％可信区间	106.25-14.39	41.23-8.62	84.36-12.36	105.63-14.37	105.23-15.37	73.24-11.39

此次动物试验结果显示环己西林联合氨溴索对于治疗肺炎链球菌感染具有协同抗菌作用，在两药剂量均减少的情况下(P值＜0.5)对于肺炎链球菌感染小鼠取得较好疗效，对感染小鼠的保护率有明显提高。

具体实施方式

实施例1 环己西林和盐酸氨溴索片剂

处方：

组分	用量
组分	用量	环己西林钠盐酸氨溴索微晶纤维素CMS-Na微粉硅胶共制成	250g(以活性成分环己西林计)30g90g5g5g1000片

制备方法：

将环己西林、盐酸氨溴索、微晶纤维素分别过80目筛，混合均匀，备用；另取50％乙醇溶液适量，作为粘合剂制软材，24目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒，加入微粉硅胶、CMS-Na，混合均匀后采用适宜冲模压制片剂，即得。

如果给上述片剂进行包衣，则得到包衣片剂，可为薄膜衣片、肠溶片等。

实施例2：环己西林和乙酰半胱氨酸颗粒剂

处方：

组分	用量
组分	用量	环己西林特戊酰氧基甲酯乙酰半胱氨酸蔗糖甜橙粉末香精共制成	250g(以活性成分环己西林计)300g1430g20g1000袋

制备方法：

将环己西林与部分的蔗糖粉混合均匀，用纯化水适量制软材，18目制粒，干燥，16目整粒，备用；另外乙酰半胱氨酸与蔗糖晶体，分别用16目筛整粒，得到晶体颗粒。将以上三种颗粒混合，加入甜橙粉末香精后分装，即得。

实施例3：环己西林和羧甲司坦咀嚼片剂

处方：

组分	用量
组分	用量	环己西林羧甲司坦木糖醇甜橙粉末香精安塞蜜共制成	250g(以活性成分环己西林计)500g650g25g25g1000片

制备方法：

将环己西林、羧甲司坦、木糖醇粉碎后混合均匀，采用2％淀粉浆制软材，16目筛制粒，干燥，12目筛整粒，加入甜橙粉末香精、安塞蜜，充分混合均匀，调节内容物重量，压制，即可。

实施例4：环己西林和厄多司坦泡腾片剂

处方

组分	用量
组分	用量	环己西林异丁酰氧基甲酯厄多司坦柠檬酸碳酸氢钠碳酸钠甜橙粉末香精氯化钠共制成	250g(以活性成分环己西林计)400g500g400g150g15g15g1000片

制备方法：

将厄多司坦与柠檬酸、碳酸钠、碳酸氢钠等辅料混合均匀，用无水乙醇制软材，14目筛制粒，45℃烘干，12目筛整粒，加入环己西林和其他的辅料，控制环境湿度，压片，即可。

实施例5：环己西林和福多司坦胶囊剂

处方

组分	用量
组分	用量	环己西林钾福多司坦微晶纤维素硬脂酸镁共制成	250g(以活性成分环己西林计)100g40g10g1000粒

制备方法：

将环己西林、福多司坦过80目筛，与微晶纤维素混合均匀，备用；另取50％乙醇溶液适量制软材，24目筛制粒，50℃干燥，24目筛整粒，将硬脂酸镁加入，混合均匀，分装，即可。

Claims

1.本发明为一系列含有环己西林或其衍生物的组合物，其特征在于：由环己西林或其衍生物与一种祛痰药的组合物。

2.权利要求1所述的组合物，其特征在于：其环己西林的衍生物，为环己西林的药用盐或药用酯。

3.权利要求1所述的组合物，其特征在于：其祛痰药为氨溴索、乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、厄多司坦、福多司坦、愈创木甘油醚中的任意一种或几种。

4.权利要求1～3所述的组合物，其特征在于：其环己西林+祛痰药组合物中，环己西林或其药用酯或盐的单位用药剂量为0.125g～2.0g，优选为0.25g～0.5g(以活性成分环己西林计)。

5.权利要求3～4所述的含有环己西林的组合物，其特征在于：祛痰药的单位用药剂量为0.01g～2.0g。

6.权利要求3～4所述的含有环己西林的组合物，其特征在于：其祛痰药的单位用药剂量具体为：氨溴索0.01g～0.15g，优选为0.03g～0.075g、乙酰半胱氨酸0.1g～0.6g优选为0.2g～0.3g、羧甲司坦0.1g～2.0g，优选为0.2g～0.5g、厄多司坦0.1g～0.9g，优选为0.3g、福多司坦0.1g～1. 2g，优选为0.4g、愈创木甘油醚0.03g～0.6g，优选为0.09g～0.2g。

7.权利要求1～6所述的组合物，其特征在于：所述的任意一种组合物均可与药学上可接受的辅料制成复方口服制剂(包括但不仅限于片剂、分散片、泡腾片、胶囊剂、颗粒剂)或注射剂。

8.权利要求1～7所述的组合物，其特征在于：用于治疗呼吸道感染伴咳痰症状。