CN106117115A - 一种n‑取代咔唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成方法,旨在提供一种N‑取代咔唑的合成方法。该方法是:将卤代N‑取代二苯胺与配体加入同一溶剂中溶解后,将所得溶液滴加至叔丁醇钾中,在30~160℃下搅拌反应6~12小时;加入饱和氯化钠淬灭反应后,用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相;无水硫酸钠干燥后过滤、减压蒸馏,除去乙酸乙酯,再以薄层色谱分离得到N‑取代咔唑。本发明克服了现有技术必须使用过渡金属的不足,反应条件绿色温和,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学合成方法,具体是一种高价值化学片段—咔唑类化合物的合成方法。
背景技术
N-取代咔唑是一种重要的化学模块,它广泛存在于天然产物,医药和光电材料中。
Yanzhong Li等(TETRAHEDRON 2009,65,8961-8968)报导了二碘联苯与伯胺在碘化亚铜和DMEDA的催化作用下,生成N-取代咔唑的合成方法,如下式:
但该方法使用了过渡金属铜及昂贵的配体DMEDA,增加了生产成本;且DMEDA易挥发有刺激性气味,不利于大规模生产。
Ying等(CHEMICAL COMMUNICATIONS 2014,50,9049-9052)报导了2-胺基联苯在钯碳催化下,氧气作为氧化剂,进行分子内C-N键偶联生成N-取代咔唑的合成方法。该方法使用较高的温度,且需要加热37小时,在工业中难以实现。
Katkevics等(Chemistry of Heterocyclic Compounds 2013,49)描述了N-甲基碘代二苯胺在溴化亚铁和红菲啰啉催化下,合成N-甲基咔唑的方法。但该方法中使用的红菲啰啉和溴化亚铁价格昂贵,不利于大规模生产。
以上方法都需要过渡金属的参与,而即使痕量的过渡金属残余都会对药物及光电材料产生不利的影响。
发明内容
本发明要解决的技术问题是,克服现有技术中的不足,提供一种N-取代咔唑的合成方法。
为解决技术问题,本发明的解决方案是:
提供一种N-取代咔唑的合成方法,包括以下步骤:
将卤代N-取代二苯胺与配体加入同一溶剂中溶解后,将所得溶液滴加至叔丁醇钾中,在30℃~160℃下搅拌反应6~12小时;加入饱和氯化钠淬灭反应后,用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相;无水硫酸钠干燥后过滤、减压蒸馏,除去乙酸乙酯,再以薄层色谱分离得到N-取代咔唑;
其中,卤代N-取代二苯胺与叔丁醇钾、配体的摩尔比为1∶2~5∶0.2~0.6;
所述N-取代二苯胺具有如下结构式:
式中,R1、R2为甲基、甲氧基、叔丁基、乙基、氟或氯;R’为脂肪烷基;X为碘、溴或氯。
本发明中,所述配体是1,10-菲啰啉、正丁醇、乙二醇、1,3-丙二醇或异丙醇中的任意一种。
本发明中,所述溶剂为甲苯、均三甲苯、二甲亚砜或二氧六环。
本发明中,所述N-取代咔唑具有如下结构式:
式中,R1、R2为甲基、甲氧基、叔丁基、乙基、氟或氯;R’为脂肪烷基。
本发明的的合成路线如下:
式中,R1、R2为甲基、甲氧基、叔丁基、乙基、氟或氯;R’为脂肪烷基;X为碘、溴或氯。
与现有技术相比,本发明的有益效果在于:
本发明克服了现有技术必须使用过渡金属的不足,反应条件绿色温和,适于工业化生产。
具体实施方式
下述方法是为了更好的说明本发明内容。但本发明不限于下述反应。
实施例1
将(0.224g,2mmol)叔丁醇钾放置于干燥的烧瓶中,将(0.309g,1mmol)2-碘-N-甲基-N-苯基苯胺和(25mg,0.4mmol)乙二醇溶解于5mL的二甲亚砜中。将上述溶液滴加进盛有叔丁醇钾的干燥烧瓶中,30℃下搅拌6小时。用饱和氯化钠淬灭反应,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸馏,除去乙酸乙酯。薄层色谱分离得到N-甲基咔唑,产率为83.6%。
实施例2
将(0.336g,3mmol)叔丁醇钾放置于干燥的烧瓶中,将(0.339g,1mmol)2-碘-N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)苯胺和(15mg,0.2mmol)1,3-丙二醇溶解于5mL的甲苯中。将上述溶液滴加进盛有叔丁醇钾的干燥烧瓶中,50℃下搅拌12小时。用饱和氯化钠淬灭反应,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸馏,除去乙酸乙酯。薄层色谱分离得到3-甲氧基-9-甲基咔唑,产率为76.5%。
实施例3
将(0.560g,5mmol)叔丁醇钾放置于干燥的烧瓶中,将(0.305g,1mmol)2-溴-N,4-二甲基-N-(4-甲氧基苯基)苯胺和(44mg,0.6mmol)正丁醇溶解于5mL的二氧六环中。将上述溶液滴加进盛有叔丁醇钾的干燥烧瓶中,100℃下搅拌8小时。用饱和氯化钠淬灭反应,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸馏,除去乙酸乙酯。薄层色谱分离得到3-甲氧基-6,9-二甲基咔唑,产率为63.8%。
实施例4
将(0.560g,5mmol)叔丁醇钾放置于干燥的烧瓶中,将(0.306g,1mmol)2-溴-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)苯胺和(59mg,0.3mmol)乙二醇溶解于5mL的均三甲苯中。将上述溶液滴加进盛有叔丁醇钾的干燥烧瓶中,130℃下搅拌10小时。用饱和氯化钠淬灭反应,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸馏,除去乙酸乙酯。薄层色谱分离得到3-甲氧基-9-乙基咔唑,产率为56.3%。
实施例5
将(0.448g,4mmol)叔丁醇钾放置于干燥的烧瓶中,将(0.276g,1mmol)2-氯-N-丁基-N-(4-甲氧基苯基)苯胺和(59mg,0.3mmol)1,10-菲啰啉溶解于5mL的均三甲苯中。将上述溶液滴加进盛有叔丁醇钾的干燥烧瓶中,160℃下搅拌8小时。用饱和氯化钠淬灭反应,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸馏,除去乙酸乙酯。薄层色谱分离得到3-甲氧基-9-丁基咔唑,产率为43.7%。
实施例6
将(0.336g,3mmol)叔丁醇钾放置于干燥的烧瓶中,将(0.327g,1mmol)2-碘-N-甲基-N-(4-氟苯基)苯胺和(36mg,0.6mmol)异丙醇溶解于5mL的二甲亚砜中。将上述溶液滴加进盛有叔丁醇钾的干燥烧瓶中,60℃下搅拌12小时。用饱和氯化钠淬灭反应,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸馏,除去乙酸乙酯。薄层色谱分离得到3-氟-9-甲基咔唑,产率为67.2%。
Claims (4)
1.一种N-取代咔唑的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
将卤代N-取代二苯胺与配体加入同一溶剂中溶解后,将所得溶液滴加至叔丁醇钾中,在30℃~160℃下搅拌反应6~12小时;加入饱和氯化钠淬灭反应后,用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相;无水硫酸钠干燥后过滤、减压蒸馏,除去乙酸乙酯,再以薄层色谱分离得到N-取代咔唑;
其中,卤代N-取代二苯胺与叔丁醇钾、配体的摩尔比为1∶2~5∶0.2~0.6;
所述N-取代二苯胺具有如下结构式:
式中,R1、R2为甲基、甲氧基、叔丁基、乙基、氟或氯;R’为脂肪烷基;X为碘、溴或氯。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述配体是1,10-菲啰啉、正丁醇、乙二醇、1,3-丙二醇或异丙醇中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述溶剂为甲苯、均三甲苯、二甲亚砜或二氧六环。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述N-取代咔唑具有如下结构式:
式中,R1、R2为甲基、甲氧基、叔丁基、乙基、氟或氯;R’为脂肪烷基。
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