CN106046116A - 一种Fc‑FF‑RGD复合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种Fc‑FF‑RGD复合物，其特征在于，所述复合物是由二茂铁甲酸，双苯丙氨酸和精氨酸‑甘氨酸‑天冬氨酸组成的多肽类似物序列。与现有技术相比，本发明具有以下优点：该水凝胶上的RGD配体能与细胞表面的α5β1整合素结合从而促进细胞粘附和增殖，展现出了良好的生物纳米材料应用潜力；此外，自组装形成的纳米小球能识别细胞表面的整合素α5β3，因此可以作为药物运输的载体达到增强抗肿瘤效果的目的。

Description

一种Fc-FF-RGD复合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物凝胶材料和药物载体运输领域，涉及一种多肽模拟物及其制备方法和用途，尤其涉及一种Fc-FF-RGD复合物及其制备方法和应用。
背景技术
细胞与生物材料之间的反应在组织工程和生物医学领域发挥着重要的作用，因为它们不仅可以在体内和体外通过调节细胞的功能，如细胞粘附，细胞转移，细胞生长，细胞增殖和分化，来影响组织的形成，还可以影响细胞对药物载体的摄取效率。因此，用不同的具有细胞粘附作用的基团对生物材料进行修饰是制备细胞关联性材料的一条重要规则。例如，多肽序列RGD是一种高效的细胞识别基团，将它修饰到材料的表面可以达到提高细胞整合素与材料粘附作用的目的。
整合素是由α和β亚单体组成的在大部分细胞表面表达的一类跨膜受体。它可以通过与纤连蛋白，玻连蛋白，纤维蛋白和胶原蛋白中的RGD相互作用来调节细胞与细胞外基质的粘附作用。此外，人们发现在许多固体肿瘤表面，整合素会大量表达，并且把这这种现象作为血管生成，肿瘤发展和转移的标志。因此，整合素是设计具有提高细胞粘附和转移特性的生物模拟材料的重要目标，也是用于癌症诊断和治疗的药物运输系统的重要目标。尽管单个RGD配体与整合素受体之间的作用力相对较弱，但是在生物材料表面的RGD纳米级配体组织形成的聚集体可以提高细胞与材料的粘附性并指导细胞反应。自组装是组织分子形成大的聚集体的自发过程。因其具有诸多优点，例如分子易于合成，材料分子排列规整，超分子自发组装，从而成为制备纳米级别材料的一种有效策略。因此，将既具有自组装特性又具备促进细胞粘附特性的基团结合起来，是制备具有细胞识别功能和整合素结合特性材料的一种新型方法。用具有细胞粘附特性的自组装肽链制备的生物材料具有化学成分可以精确控制，并且纳米结构表面的的生物活性配体可以自由、合理地被其他基团取代。
现有技术中，质量浓度为1wt％的Fc-FF-RGD水凝胶对pH过于敏感，当pH小于7.0时，凝胶会瓦解形成浊液，当pH大于7.6时，凝胶会重新变为澄清溶液。并且Fc-FF-RGD对阿霉素进行包裹时，其包埋率仅仅为8.4％。
发明内容
解决的技术问题：为了克服现有技术的不足，获得一种生物相容性好、特异性高、毒副作用小的凝胶材料，本发明提供了一种Fc-FF-RGD复合物及其制备方法和应用。
技术方案：
一种Fc-FF-RGD复合物，所述复合物是由二茂铁甲酸，双苯丙氨酸和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸组成的多肽类似物，化学结构式为：
一种Fc-FF-RGD复合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)氯三苯甲基树脂，粒径为100～200目，浓度为0.3～0.8mmol/g，加入固相反应器中，加入30～40mL无水二氯甲烷，通入氮气溶胀，除去二氯甲烷，用无水30～40mL DMF洗涤树脂；
(2)将Fmoc-Asp(OtBu)-OH和DIEA溶解在30～40mL无水DMF中，并将溶液加入到固相反应器中，用氮鼓气震荡反应，除去反应试剂，并用30～40mL无水DMF洗树脂；
(3)加入20～25mL猝灭溶剂，所述猝灭溶剂由DCM、MeOH和DIEA按体积比混合，DCM:MeOH:DIEA＝80:15:5，在氮气鼓气震荡下反应，除去反应液，再加入20～25mL猝灭溶剂，再氮气鼓气震荡下反应，除去反应液，用无水30～40mL DMF洗树脂；
(4)加入30～40mL 20％哌啶溶液，并与树脂反应，分别用10～15mL20％哌啶溶液和30～40mL无水DMF洗涤树脂，除去反应液；
(5)Fmoc-Gly-OH、DIEA和HBTU溶解在30～40mL无水DMF中配成溶液，加入到树脂中，反应后，用30～40mL无水DMF洗涤树脂，除去反应液；
(6)加入30～40mL 20％哌啶溶液并与树脂反应，分别用10～15mL 20％哌啶溶液和30～40mL无水DMF洗涤树脂，除去反应液；
(7)Fmoc-Arg(Pbf)-OH、DIEA和HBTU溶解在30～40mL无水DMF中，与树脂反应后，用30～40mL无水DMF洗涤，除去反应液；
(8)加入30～40mL 20％哌啶溶液并与树脂反应后，分别用10～15mL 20％哌啶溶液和30～40mL无水DMF洗涤树脂，除去反应液；
(9)Fmoc-Phe-OH、DIEA和HBTU溶解在30～40mL无水DMF中，与树脂反应后，用30～40mL无水DMF洗涤，除去反应液；
(10)加入30～40mL 20％哌啶溶液并与树脂反应后，分别用10～15mL 20％哌啶溶液和30～40mL无水DMF洗涤树脂，除去反应液；
(11)Fmoc-Phe-OH、DIEA和HBTU溶解在30～40mL无水DMF中，与树脂反应后，用30～40mL无水DMF洗涤，除去反应液；
(12)加入30～40mL 20％哌啶溶液并与树脂反应后，分别用10～15mL 20％哌啶溶液和30～40mL无水DMF洗涤树脂，除去反应液；
(13)Ferrocenecarboxylic acid、DIEA和HBTU溶解在无水30～40mL DMF中，与树脂反应后，用30～40mL无水DMF洗涤，除去反应液；
(14)加入30～40mL 20％哌啶溶液并与树脂反应后，分别用10～15mL 20％哌啶溶液和30～40mL无水DMF洗涤树脂，除去反应液；
(15)分别用30～40mL DMF，DCM，甲醇，正己烷各自洗涤树脂次，然后用氮气将树脂吹干；
(16)加入30～40mL 95％三氟乙酸水溶液于反应器中，用氮气鼓气，收集反应液，再用20～40mL 95％三氟乙酸水溶液洗涤树脂，收集反应液，混合两次反应液；
(17)用空气泵将溶剂吹干，加去离子水，将所得黏性物质超声分散在水中，冷冻干燥；干燥好的粗产品经高效液相纯化，色谱柱为C18柱，梯度为水:甲醇＝70:30～0:100。上述Fc-FF-RGD复合物在靶向性的药物运输载体中的应用。
优选的，在用作靶向性的药物运输载体时，所述Fc-FF-RGD复合物的浓度为0.1wt.％。
上述Fc-FF-RGD复合物在生物模拟支架材料中的应用。
本发明中涉及到的专业术语中英文对照表如下：
有益效果：(1)本发明设计的新型多肽类似物序列，其中二茂铁甲酸和双苯丙氨酸增强了材料的强度，也通过疏水作用和芳香环之间的作用为超分子自组装提供了动力；RGD部分可以与细胞表面的整合素发生多价作用从而增加自组装生物纳米材料的功能。
(2)由于Fc-FF-RGD具有亲疏水性以及分子之间的非共价作用，使其能在水中发生自组装过程并且形成质量浓度为1％的稳定水凝胶。
(3)由于纳米纤维结构表面存在大量的具有多价作用的RGD配体，该水凝胶上的RGD配体能与细胞表面的α5β1整合素结合从而促进细胞粘附和增殖，展现出了良好的生物纳米材料应用潜力；此外，自组装形成的纳米小球能识别细胞表面的整合素α5β3，因此可以作为药物运输的载体达到增强抗肿瘤效果的目的。
(4)在相对较低的浓度下，Fc-FF-RGD可以自组装形成稳定的纳米小球，由于自组装的纳米小球内部具有疏水性空间，表面分散着大量的RGD配体，并且该自组装过程具有pH敏感特性，所以自组装纳米球可以用于疏水性药物的包埋并进行靶向性药物运输。因此，将具有刚性和疏水性的Fc-FF以及亲水性的RGD合理的设计并结合在一起能为制备具有生物功能的超分子水凝胶和其他自组装体提供了一条简单的途径。
附图说明
图1是Fc-FF-RGD复合物由水溶液转变为水凝胶的光学照片图；
图2是Fc-FF-RGD复合物生物相容性测试结果图；
A为NIH 3T3和HUVEC细胞在Fc-FF-RGD凝胶上二维培养的活/死图片，B为NIH 3T3和HUVEC细胞在Fc-FF-RGD凝胶上二维培养的细胞密度变化图，C和D分别是NIH 3T3和HUVEC细胞在Fc-FF-RGD凝胶上二维培养一天后的细胞微丝和细胞核图片。
图3是Fc-FF-RGD复合物自组装纳米球包裹阿霉素的TEM图；
A为平均直径为40nm的Fc-FF-RGD复合物纳米球TEM图，B为包裹了阿霉素的Fc-FF-RGD复合物纳米球TEM图，C为在pH＝6的条件下，包裹了阿霉素的Fc-FF-RGD复合物纳米球瓦解后的TEM图；
图4是Fc-FF-RGD复合物作为载体包裹阿霉素的细胞毒性结果图。
其中，柱形图中第一组数据为Fc-FF-RGD复合物，第二组为Free DOX，第三组为Fc-FF-RGD复合物+DOX。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改和替换，均属于本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1制备Fc-FF-RGD复合物
包括以下步骤：
(1)1g氯三苯甲基树脂，粒径为100～200目，浓度为0.3～0.8mmol/g，加入固相反应器中，加入30mL无水二氯甲烷，通入氮气溶胀30分钟后，除去二氯甲烷，用无水DMF30～40mL洗涤树脂三次；
(2)将Fmoc-Asp(OtBu)-OH和DIEA溶解在30～40mL无水DMF中，并将溶液加入到固相反应器中，用氮鼓气震荡反应1个小时后，除去反应试剂，并用30～40mL无水DMF洗树脂三次；
(3)加入20mL猝灭溶剂，所述猝灭溶剂由DCM、MeOH和DIEA按体积比混合，DCM:MeOH:DIEA＝80:15:5，在氮气鼓气震荡下反应10分钟，除去反应液，再加入20mL猝灭溶剂，在氮气鼓气震荡下反应10分钟，除去反应液，用无水30～40mL DMF洗树脂三次；
(4)加入30mL 20％哌啶溶液，并与树脂反应30分钟后，分别用10～15mL20％哌啶溶液和30～40mL无水DMF洗涤树脂三次，除去反应液；
(5)Fmoc-Gly-OH、DIEA和HBTU溶解在30～40mL无水DMF中配成溶液，加入到树脂中，反应30分钟后，用30～40mL无水DMF洗涤树脂三次，除去反应液；
(6)加入30mL 20％哌啶溶液并与树脂反应30分钟后，分别用10～15mL 20％哌啶溶液和30～40mL无水DMF洗涤树脂三次，除去反应液；
(7)Fmoc-Arg(Pbf)-OH、DIEA和HBTU溶解在30～40mL无水DMF中，与树脂反应30分钟后，用30～40mL无水DMF洗涤三次，除去反应液；
(8)加入30～40mL 20％哌啶溶液并与树脂反应30分钟后，分别用10～15mL 20％哌啶溶液和30～40mL无水DMF洗涤树脂三次，除去反应液；
(9)Fmoc-Phe-OH、DIEA和HBTU溶解在30～40mL无水DMF中，与树脂反应30分钟后，用30～40mL无水DMF洗涤三次，除去反应液；
(10)加入30mL 20％哌啶溶液并与树脂反应30分钟后，分别用10～15mL 20％哌啶溶液和30～40mL无水DMF洗涤三次树脂，除去反应液；
(11)Fmoc-Phe-OH、DIEA和HBTU溶解在30～40mL无水DMF中，与树脂反应30分钟后，用30～40mL无水DMF洗涤三次，除去反应液；
(12)加入30mL 20％哌啶溶液并与树脂反应30分钟后，分别用10～15mL 20％哌啶溶液和30～40mL无水DMF洗涤三次树脂，除去反应液；
(13)Ferrocenecarboxylic acid、DIEA和HBTU溶解在无水30～40mL DMF中，与树脂反应30分钟后，用30～40mL无水DMF洗涤三次，除去反应液；
(14)加入30mL 20％哌啶溶液并与树脂反应30分钟后，分别用10～15mL 20％哌啶溶液和30～40mL无水DMF洗涤三次树脂，除去反应液；
(15)分别用30～40mL DMF，DCM，甲醇，正己烷各自洗涤树脂5次，然后用氮气将树脂吹干；
(16)加入30mL 95％三氟乙酸水溶液于反应器中，用氮气鼓气三个小时，收集反应液，再用20mL 95％三氟乙酸水溶液洗涤树脂，收集反应液，混合两次反应液；
(17)用空气泵将溶剂吹干，加去离子水50mL，将所得黏性物质超声分散在水中，冷冻干燥；干燥好的粗产品经高效液相纯化，色谱柱为C18柱，梯度为水:甲醇＝70:30～0:100。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18-8.08(m,5H),7.87(d,3H),7.42-7.19(m,10),4.85-4.73(m,5H),3.91(s,5H),4.34(s,4H),3.06(d,4H),2.96-2.90(m,4H),1.54-1.52(m,4H)。MS:calcd M+＝853.3,obsd(M-H)-＝852.3。
所述制备方法的化学反应式如下：
对上述制备获得的Fc-FF-RGD复合物进行溶解性检测，配置1wt％的pH＝8的水溶液，然后将pH调节至7.4,静置2小时，结果如图1所示。在pH值为7.4时，能够形成稳定的水凝胶。
实施例2Fc-FF-RGD复合物生物相容性检测
对实施例1制备获得的Fc-FF-RGD复合物的生物相容性进行检测，具体步骤如下：在96孔板中将Fc-FF-RGD自组装水凝胶用DMEM培养基浸泡24h,然后分别接种4*104/mL的小鼠成纤维细胞和人脐静脉内皮细胞，在细胞培养箱中进行培养。分别取培养了1、3和5天的细胞进行细胞活死染色，在倒置荧光显微镜下观察，同时对细胞进行计数。并对第一天的细胞的微丝和细胞核进行染色，以观察其形态的变化。从图2中可见，随着培养时间的增加，小鼠成纤维细胞和人脐静脉内皮细胞能够粘附在Fc-FF-RGD自组装水凝胶上，并且能够发生增殖，细胞的形态良好。这说明Fc-FF-RGD自组装水凝胶具有良好的生物相容性。
实施例3Fc-FF-RGD复合物作为药物载体的应用
当浓度为1wt％或大于该浓度时，Fc-FF-RGD在pH 7.4时能自组装为水凝胶，其微观结构为纳米纤维，要制备得到纳米球，就必须降低浓度。本实施例采用0.1wt％的浓度的Fc-FF-RGD在pH＝7.4时制备得到了平均直径40nm的纳米球，如图3中A所示。向其中加入阿霉素，纳米球能够在发生自组装的过程中将阿霉素包裹在内部，用规格为1000Da透析袋将未包裹的阿霉素除去，在TEM下发现，Fc-FF-RGD自组装形成了直径更大的纳米球，如图3中B所示，平均直径约50nm。为了保证纳米球能够在细胞内部瓦解，从而释放出阿霉素，本实施例将pH值调节到6，在电镜下没有观察到纳米球，如图3中B所示。说明自组装纳米球发生瓦解，从而释放出阿霉素，也说明了Fc-FF-RGD自组装纳米球具有pH敏感特性。从图中可以看出，控制Fc-FFRGD的质量浓度，可以得到具有包裹阿霉素功能的自组装纳米球，为其进一步应用奠定了基础。
进一步的，用不同浓度，分别为0.1μM、1μM、5μM、10μM的阿霉素和纳米球包裹阿霉素的溶液以及相应浓度的Fc-FF-RGD纳米球进行CCK-8细胞毒性实验，24小时后，用CCK-8溶液替代原来的培养基。最后，用光谱扫描多功能读数仪测试溶液在450nm的光密度值(OD值)。细胞生存力表示为对照(未处理的)细胞数的百分比。在对照组的细胞生存能力被指定为100％。所有实验一式五份进行的。从图中可以看出F成FFRGD纳米球没有细胞毒性，对实验结果不产生干扰。在相同阿霉素浓度下，当用Fc-FF-RGD自组装纳米球包裹阿霉素是其细胞存活率要低于阿霉素组。因此，我们可以得出结论，Fc-FF-RGD自组装纳米球具有作为药物在的功能。结果如图4所示。

Claims (5)

1.一种Fc-FF-RGD复合物，其特征在于，所述复合物是由二茂铁甲酸，双苯丙氨酸和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸组成的多肽类似物，化学结构式为：
2.权利要求1所述的一种Fc-FF-RGD复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)氯三苯甲基树脂，粒径为100～200目，浓度为0.3～0.8mmol/g，加入固相反应器中，加入30～40mL无水二氯甲烷，通入氮气溶胀，除去二氯甲烷，用无水30～40mL DMF洗涤树脂；
(2)将Fmoc-Asp(OtBu)-OH和DIEA溶解在30～40mL无水DMF中，并将溶液加入到固相反应器中，用氮鼓气震荡反应，除去反应试剂，并用30～40mL无水DMF洗树脂；
(3)加入20～25mL猝灭溶剂，所述猝灭溶剂由DCM、MeOH和DIEA按体积比混合，DCM:MeOH:DIEA＝80:15:5，在氮气鼓气震荡下反应，除去反应液，再加入20～25mL猝灭溶剂，再氮气鼓气震荡下反应，除去反应液，用无水30～40mL DMF洗树脂；
(4)加入30～40mL 20％哌啶溶液，并与树脂反应，分别用10～15mL20％哌啶溶液和30～40mL无水DMF洗涤树脂，除去反应液；
(5)Fmoc-Gly-OH、DIEA和HBTU溶解在30～40mL无水DMF中配成溶液，加入到树脂中，反应后，用30～40mL无水DMF洗涤树脂，除去反应液；
(6)加入30～40mL 20％哌啶溶液并与树脂反应，分别用10～15mL 20％哌啶溶液和30～40mL无水DMF洗涤树脂，除去反应液；
(7)Fmoc-Arg(Pbf)-OH、DIEA和HBTU溶解在30～40mL无水DMF中，与树脂反应后，用30～40mL无水DMF洗涤，除去反应液；
(8)加入30～40mL 20％哌啶溶液并与树脂反应后，分别用10～15mL 20％哌啶溶液和30～40mL无水DMF洗涤树脂，除去反应液；
(9)Fmoc-Phe-OH、DIEA和HBTU溶解在30～40mL无水DMF中，与树脂反应后，用30～40mL无水DMF洗涤，除去反应液；
(10)加入30～40mL 20％哌啶溶液并与树脂反应后，分别用10～15mL 20％哌啶溶液和30～40mL无水DMF洗涤树脂，除去反应液；
(11)Fmoc-Phe-OH、DIEA和HBTU溶解在30～40mL无水DMF中，与树脂反应后，用30～40mL无水DMF洗涤，除去反应液；
(12)加入30～40mL 20％哌啶溶液并与树脂反应后，分别用10～15mL 20％哌啶溶液和30～40mL无水DMF洗涤树脂，除去反应液；
(13)Ferrocenecarboxylic acid、DIEA和HBTU溶解在无水30～40mL DMF中，与树脂反应后，用30～40mL无水DMF洗涤，除去反应液；
(14)加入30～40mL 20％哌啶溶液并与树脂反应后，分别用10～15mL 20％哌啶溶液和30～40mL无水DMF洗涤树脂，除去反应液；
(15)分别用30～40mL DMF，DCM，甲醇，正己烷各自洗涤树脂次，然后用氮气将树脂吹干；
(16)加入30～40mL 95％三氟乙酸水溶液于反应器中，用氮气鼓气，收集反应液，再用20～40mL 95％三氟乙酸水溶液洗涤树脂，收集反应液，混合两次反应液；
(17)用空气泵将溶剂吹干，加去离子水，将所得黏性物质超声分散在水中，冷冻干燥；干燥好的粗产品经高效液相纯化，色谱柱为C18柱，梯度为水:甲醇＝70:30～0:100。
3.权利要求1所述的一种Fc-FF-RGD复合物在靶向性的药物运输载体中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述Fc-FF-RGD复合物的浓度为0.1wt.％。
5.权利要求1所述的一种Fc-FF-RGD复合物在生物模拟支架材料中的应用。
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