CN106045873A - 一种制备普瑞巴林中间体3‑异丁基戊二酸单酰胺的方法 - Google Patents

一种制备普瑞巴林中间体3‑异丁基戊二酸单酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备普瑞巴林中间体3‑异丁基戊二酸单酰胺的方法，该方法包括以下步骤：在有机溶剂中加入3‑异丁基戊二酸和尿素；然后经过升温，保温回流，降温等步骤后加一定量的水，加离子膜液碱，调节pH分去有机层并向水层中加入酸调pH，有机溶剂萃取后弃水层，有机层减压蒸馏出部分有机溶剂最后降温至析晶、甩滤、烘干得到3‑异丁基戊二酸单酰胺。本发明的优势为：液液反应体系可降低搅拌阻力，消除尿素结晶现象从而防止蒸馏及废气管路堵塞并降低反应釜清洗难度，同时一定程度上降低反应温度，温和反应条件，提高尿素利用率，加大反应程度，明显提高收率和产能。

Description

一种制备普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
技术领域
本发明提供一种制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，属于医药化工领域。
发明背景
普瑞巴林(Pregabalin)是3-氨甲基-5-甲基己酸的具有药理活性的S型异构体，是美国Pfizer公司研发的GABA(γ-氨基丁酸)受体拮抗剂，具有对癫痫发作的剂量依赖性保护作用。普瑞巴林是神经递质GABA的一种类似物，通过抑制CNS电压依赖性钙通道α2-σ亚基蛋白而起抗癫痫作用，同时具有良好的脂溶性能通过血脑屏障，在临床试验中显示出较好的抗癫痫治疗效果。2004年首次在英国上市，临床用于治疗糖尿病引起的神经痛、带状疱疹后神经痛以及成年患者局部不全性癫痫发作的辅助治疗，是首个获得FDA批准用于治疗2种以上神经性疼痛的药物，该药给药次数少，不良反应小。2006年3月增加适应症，治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍，2007年6月普瑞巴林被FDA批准成为首个治疗纤维肌痛综合征的药物，2009年又获准治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疱疹神经疼痛。
结构上普瑞巴林和加巴喷丁(化合物5)和R-巴氯酚(化合物6)均属γ-氨基酸丁酸的3位烷基取代物，但普瑞巴林具有抗惊厥作用强，副作用小，且剂量小、服用次数少，兼具抗焦虑作用等优点，是加巴喷丁的后续药物。普瑞巴林因为具有良好的抗焦虑、治疗神经痛以及对癫痫病治疗效果更好给药更方便被认为是癫痫治疗药中最有希望的一种药物。普瑞巴林属于3-氨甲基-5-甲基己酸的S型异构体在其化学合成过程中3-异丁基戊二酸单酰胺是一个非常重要的中间体。
目前文献上报道的由3-异丁基戊二酸制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法基本都是按照上述两条合成路线，但是在制备到化合物2时，都是采用高温无溶剂反应，然后再开环、萃取析晶，烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺。该工艺的缺点为无溶剂反应中反应体系粘度较大，搅拌阻力过大，易产生安全隐患；该工艺属于固液反应，反应过程中尿素极易在反应釜壁结晶，易造成蒸馏出口和废气管路堵塞增大清洗难度，同时尿素利用率低，反应不完全，收率较低，约60％～70％。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，包括以下步骤：
1)在有机溶剂中加入3-异丁基戊二酸和尿素；
2)升温至100～140℃后，保温回流；
3)保温结束，降温至70～90℃后加一定量的水；
4)降温至40～60℃后加离子膜液碱，调节pH至11.0～14.0后，并在该温度下保温；
5)保温毕，分去有机层；
6)向水层中加入酸调pH至1.0～3.0；
7)有机溶剂(总体积为V)萃取，弃水层，有机层减压蒸馏出0.5V～0.6V的有机溶剂；
8)降温至0～15℃析晶、甩滤、烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺。
步骤1)所述的有机溶剂选自：甲苯、二甲苯和辛烷任意之一；
步骤7)所述的有机溶剂选自：乙酸乙酯、二氯甲烷和甲苯任意之一。
本发明的涉及的反应式如下：
所述步骤1)有机溶剂的体积用量与3-异丁基戊二酸的质量用量的比值范围为2:1～6:1；尿素的质量用量与3-异丁基戊二酸的质量用量的比值范围为0.2:1～0.6:1。
所述步骤2)保温回流的时间是2.0～5.0h。
所述步骤3)加水的质量用量是3-异丁基戊二酸质量的1.5～4.0倍。
所述步骤4)保温的时间是0.5～4.0h。
所述步骤8)析晶的时间1.0～6.0h。
本发明是不需要拿出化合物2，而直接进行下一步制得化合物4。
本发明是在目前安全环保、提质增效和市场激烈竞争形式下，具有比较明显的优势：液液反应体系可消除尿素结晶现象，防止蒸馏出口及废气管路堵塞，并降低反应釜清洗难度，同时，一定程度上降低反应温度，温和反应条件，提高尿素利用率，加大反应程度，明显提高收率和产能。总而言之，本发明提供的是一条安全环保、简单方便、收率高的制备普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸单酰胺的方法。
具体实施方式
下面结合实例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
向四口烧瓶中加入3-异丁基戊二酸100g、甲苯400mL、尿素40g，搅拌升温至110℃，升温毕，保温回流搅拌3h，开始降温至80℃，加水200mL，继续降温至40℃，离子膜液碱调pH＝13，保温搅拌1h，分去有机层，向水层滴加盐酸调pH＝1.0，经乙酸乙酯(350mL+150mL)萃取2次，合并乙酸乙酯层并减压蒸馏出280mL乙酸乙酯，降温至5℃保温析晶2h，抽滤烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：91.5g，收率：92.0％，纯度99.1％。
实施例2：
向四口烧瓶中加入3-异丁基戊二酸100g、二甲苯400mL、尿素40g，搅拌升温至130℃，升温毕，保温回流搅拌3h，开始降温至80℃，加水200mL，继续降温至40℃，离子膜液碱调pH＝12，保温搅拌1h，分去有机层，向水层滴加盐酸调pH＝1.0，经乙酸乙酯(350mL+150mL)萃取2次，合并乙酸乙酯层并减压蒸馏出280mL乙酸乙酯，降温至5℃保温析晶1h，抽滤烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：93.0g，收率：93.5％，纯度98.8％。
实施例3：
向四口烧瓶中加入3-异丁基戊二酸100g、辛烷400mL、尿素40g，搅拌升温至120℃，升温毕，保温回流搅拌2h，开始降温至90℃，加水300mL，继续降温至50℃，离子膜液碱调pH＝13，保温搅拌2h，分去有机层，向水层滴加盐酸调pH＝2.0，经乙酸乙酯(350mL+150mL)萃取2次，合并乙酸乙酯层并减压蒸馏出260mL乙酸乙酯，降温至10℃保温析晶2h，抽滤烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：91.7g，收率：92.2％，纯度99.3％。
实施例4：
向四口烧瓶中加入3-异丁基戊二酸100g、甲苯600mL、尿素30g，搅拌升温至100℃，升温毕，保温回流搅拌4h，开始降温至90℃，加水150mL，继续降温至60℃，离子膜液碱调pH＝12，保温搅拌3h，分去有机层，向水层滴加盐酸调pH＝2.0，经二氯甲烷(350mL+150mL)萃取2次，合并二氯甲烷层并减压蒸馏出280mL二氯甲烷，降温至5℃保温析晶2h，抽滤烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：89.0g，收率：89.5％，纯度98.6％。
实施例5：
向四口烧瓶中加入3-异丁基戊二酸100g、辛烷300mL、尿素50g，搅拌升温至125℃，升温毕，保温回流搅拌5h，开始降温至80℃，加水300mL，继续降温至60℃，离子膜液碱调pH＝13，保温搅拌1h，分去有机层，向水层滴加盐酸调pH＝3.0，经甲苯(350mL+150mL)萃取2次，合并甲苯层并减压蒸馏出280mL甲苯，降温至5℃保温析晶1h，抽滤烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：89.0g，收率：89.5％，纯度99.1％。
实施例6：
向四口烧瓶中加入3-异丁基戊二酸100g、二甲苯500mL、尿素40g，搅拌升温至130℃，升温毕，保温回流搅拌5h，开始降温至80℃，加水300mL，继续降温至40℃，离子膜液碱调pH＝13，保温搅拌3h，分去有机层，向水层滴加盐酸调pH＝2.0，经乙酸乙酯(350mL+150mL)萃取2次，合并乙酸乙酯层并减压蒸馏出280mL乙酸乙酯，降温至5℃保温析晶1h，抽滤烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：89.5g，收率：90.0％，纯度99.5％。
实施例7：
向四口烧瓶中加入3-异丁基戊二酸100g、二甲苯500mL、尿素55g，搅拌升温至130℃，升温毕，保温回流搅拌3h，开始降温至70℃，加水300mL，继续降温至55℃，离子膜液碱调pH＝13，保温搅拌1h，分去有机层，向水层滴加盐酸调pH＝2.0，经二氯甲烷(350mL+150mL)萃取2次，合并二氯甲烷层并减压蒸馏出300mL二氯甲烷，降温至5℃保温析晶1h，抽滤烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：93.0g，收率：93.5％，纯度99.0％。
实施例8：
向四口烧瓶中加入3-异丁基戊二酸100g、甲苯450mL、尿素60g，搅拌升温至115℃，升温毕，保温回流搅拌2h，开始降温至90℃，加水200mL，继续降温至45℃，离子膜液碱调pH＝12，保温搅拌3h，分去有机层，向水层滴加盐酸调pH＝2.0，经甲苯(350mL+150mL)萃取2次，合并甲苯层并减压蒸馏出250mL甲苯，降温至10℃保温析晶2h，抽滤烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：91.8g，收率：92.3％，纯度99.2％。
实施例9：
向四口烧瓶中加入3-异丁基戊二酸100g、甲苯350mL、尿素40g，搅拌升温至115℃，升温毕，保温回流搅拌3h，开始降温至90℃，加水300mL，继续降温至50℃，离子膜液碱调pH＝14，保温搅拌4h，分去有机层，向水层滴加盐酸调pH＝2.0，经乙酸乙酯(350mL+150mL)萃取2次，合并乙酸乙酯层并减压蒸馏出300mL乙酸乙酯，降温至10℃保温析晶2h，抽滤烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：90.6g，收率：91.1％，纯度99.2％。
实施例10：
向四口烧瓶中加入3-异丁基戊二酸100g、二甲苯300mL、尿素50g，搅拌升温至135℃，升温毕，保温回流搅拌3h，开始降温至80℃，加水300mL，继续降温至40℃，离子膜液碱调pH＝13，保温搅拌2h，分去有机层，向水层滴加盐酸调pH＝2.0，经乙酸乙酯(350mL+150mL)萃取2次，合并乙酸乙酯层并减压蒸馏出270mL乙酸乙酯，降温至10℃保温析晶0.5h，抽滤烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：92.4g，收率：92.9％，纯度99.1％。
实施实例11：
向四口烧瓶中加入3-异丁基戊二酸100g、辛烷600mL、尿素50g，搅拌升温至125℃，升温毕，保温回流搅拌4h，开始降温至80℃，加水150mL，继续降温至40℃，离子膜液碱调pH＝13，保温搅拌1h，分去有机层，向水层滴加盐酸调pH＝1.0，经二氯甲烷(350mL+150mL)萃取2次，合并二氯甲烷层并减压蒸馏出270mL二氯甲烷，降温至5℃保温析晶1h，抽滤烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：92.8g，收率：93.3％，纯度98.8％。
实施实例12：
向四口烧瓶中加入3-异丁基戊二酸100g、二甲苯300mL、尿素20g，搅拌升温至130℃，升温毕，保温回流搅拌2h，开始降温至70℃，加水200mL，继续降温至50℃，离子膜液碱调pH＝12，保温搅拌2h，分去有机层，向水层滴加盐酸调pH＝2.0，经乙酸乙酯(350mL+150mL)萃取2次，合并乙酸乙酯层并减压蒸馏出250mL乙酸乙酯，降温至0℃保温析晶1h，抽滤烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：88.4g，收率：88.9％，纯度99.3％。

Claims (7)

1.一种制备普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，其特征在于包括以下步骤：
1)在有机溶剂中加入3-异丁基戊二酸和尿素；所述的有机溶剂选自：甲苯、二甲苯和辛烷任意之一；
2)升温至100～140℃后，保温回流；
3)保温结束，降温至70～90℃后加一定量的水；
4)降温至40～60℃后加离子膜液碱，调节pH至11.0～14.0后，并在该温度下保温；
5)保温毕，分去有机层；
6)向水层中加入酸调pH至1.0～3.0；
7)有机溶剂(总体积为V)萃取，弃水层，有机层减压蒸馏出0.5V～0.6V的有机溶剂；
8)降温至0～15℃析晶、甩滤、烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)所述有机溶剂的体积用量与3-异丁基戊二酸的质量用量的比值范围为2:1～6:1；尿素的质量用量与3-异丁基戊二酸的质量用量的比值范围为0.2:1～0.6:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)保温回流的时间是2.0～5.0h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)加水的质量用量是3-异丁基戊二酸质量的1.5～4.0倍。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4)保温的时间是0.5～4.0h。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤7)所述的有机溶剂选自：乙酸乙酯、二氯甲烷和甲苯任意之一。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤8)析晶的时间1.0～6.0h。
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