CN1059890C - 羰化法合成α-芳基丙酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及羰化法合成α-芳基丙酸的方法。其中包括负载型Pd催化剂首先催化芳基乙酮加氢提供α-芳基乙醇，接着在膦配体、酸性介质、一氧化碳存在下原位催化α-芳基乙醇羰基化合成α-芳基丙酸。其特征是简化了催化剂的分离与再生手续，使氢化反应与羰基化反应在同一容器中依次进行，α-芳基丙酸的化学收率最高达94%。
Description
本发明涉及α-芳基乙醇羰基化合成α-芳基丙酸的方法。
α-芳基丙酸是一种性能优良的解热、镇痛、消炎药，目前工业生产主要采用重排法或Darzens法。已公开的专利方法如U.S.3,758,544；U.S.3,873,597；U.S3,960,957；G.B 2,098,981及中国专利CN86100855等是这些方法的代表，它们的共同特点是路线长，化学总收率低。
1984年，武田真等人报道了α-(6’-甲氧基-2’-萘)丙酸(dl-萘普生，III，Ar＝6’-甲氧基-2’-萘基)合成方法(JP昭59-95239)。在盐酸及CO存在下，PdCl2-PPh3催化剂体系催化α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇羰化得到(±)-α-甲基-(6’-甲氧基-2’-萘)乙酸，化学收率93.1％。但其局限性是催化剂与产品分离困难，催化剂很难循环使用。
G.N.Mott等人报道了PdCl2-PPh3-HCl催化剂体系催化α-对异丁基苯乙醇羰化合成布洛芬消旋体(III，Ar＝对异丁基苯基)，化学收率56.9％(EP0337803，1989；EP 0338852，1989)。上野贵史等人用RhCl3-PPh3-HCl-KI催化剂体系催化α-对异丁基苯乙醇羰化合成布洛芬消旋体III，化学收率87.8％(JP2-164841，1990)。以上两例同样存在催化剂与产品的分离及其回收问题。
负载型催化剂是解决催化剂与产品的分离及其回收再生的有效方法之一。有关负载型催化剂及其应用的报道参见K.T.Wan，M.E.Davis.Nature，1994，370：449及J.H.Clark，et al.Supported Reagents.VCH Publishers，Inc.，1992，p.1。
本发明的目的是提供一条简捷而有效的合成α-芳基丙酸的方法。
本发明的目的可通过以下措施来实现：
式(I)化合物芳基乙酮在5％-10％Pd/C(重量百分含量)催化剂存在下催化加氢得到式(II)化合物α-芳基乙醇；泄压后向反应釜中加入膦配体、酸性介质及一氧化碳，α-芳基乙醇原位羰基化生成式(III)化合物α-芳基丙酸。
其中，Ar＝苯基、对异丁基苯基、6’-甲氧基-2’-萘基
在如上所述的催化剂体系中，所用的Pd/C催化剂加入量为：钯原子与芳基乙酮及α-芳基乙醇的摩尔比是0.01～0.05。
在如上所述的催化反应中，所用溶剂为四氢呋喃，其用量为每摩尔芳基乙酮或每摩尔α-芳基乙醇需溶剂0.8升。
在如上所述的加氢反应中，反应温度为50℃，氢气压力为0.5MPa；加氢所得的α-芳基乙醇不经分离即用于羰基化反应中。
在如上所述的羰基化反应中，首先泄去加氢步骤所用的氢气，在隔绝空气情况下按比例向反应体系中加入膦配体、酸性介质及一氧化碳。
在如上所述的羰基化反应中，所用膦配体为三苯基膦、三萘基膦、二苯基萘基膦，其用量为：钯金属催化剂与膦配体的摩尔比是1∶1.0～1∶2.5。
在如上所述的羰基化反应中，一氧化碳(CO)纯度大于99.99％，氧(O2)含量小于100ppm。
在如上所述的羰基化反应中，所用酸性介质为盐酸、硫酸；所用无机酸的浓度为：[H]+与α-芳基乙醇的摩尔比是1～2。
在如上所述的羰基化反应中，反应温度为100～150℃，反应时间为12～28小时，反应压力(CO压力)为6～10MPa。
在如上所述的羰基化反应完成后，产物经过滤、蒸馏、重结晶，即得纯产品。
在如上所述的羰基化反应中，过滤掉产物的Pd/C催化剂能继续循环使用；重复使用三次后催化活性开始降低，需补加一定量催化剂才能保证所需的催化活性。
本方法与现有技术相比有如下特点：1、氢化反应与羰基化反应在同一容器中进行，而且两反应所用的金属催化剂及溶剂相同；2、催化剂经简单过滤即可回收循环使用；3、反应转化率、选择性好，收率最高达94％。
本发明可以通过以下的实施例子来实施：实施例1
将6’-甲氧基-2’-萘乙酮(50g，0.25mol)、10％Pd/C催化剂(5g，4.7mmol；Pd/I，1.9mol％)、四氢呋喃(200mL)加入1升不锈钢高压釜中，氢气置换反应釜三次后充氢气至0.5MPa，在50℃下搅拌反应2小时。以气相色谱监测反应进程(SE-54毛细管石英柱，25m×0.32mm)，待原料全部转化后降至室温，泄去氢气。
在高纯氮气氛中，向反应釜中加入三苯基膦(3.1g，11.8mmol)、10％盐酸(110.6g，0.3mol)，充CO至8MPa，在110℃下搅拌反应12小时。降至室温，泄压，过滤，Pd/C催化剂用四氢呋喃洗涤后返回高压釜中，原子吸收光谱分析证明Pd的损失在5～10％。滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙醚萃取；蒸除溶剂后用正己烷/丙酮混合溶剂重结晶，得产品49g，dl-萘普生收率85％，熔点151～153℃。实施例2
将6’-甲氧基-2’-萘乙酮换为苯乙酮，其余反应操作及过程同实施例1。羰基化反应完成后，过滤掉催化剂的产品经过减压蒸馏即得纯产品35g，α-苯丙酸收率94％。实施例3
将6’-甲氧基-2’-萘乙酮换为对异丁基苯乙酮，其余反应操作及过程同实施例1。羰基化反应完成后，过滤掉催化剂的产品经过减压蒸馏即得纯产品48g，布洛芬收率93％。实施例4
实施例1过滤出的催化剂循环实验：
将实施例1中10％Pd/C催化剂换为实施例1过滤所得的催化剂，其余原料加入量及反应条件不变。6’-甲氧基-2’-萘乙酮的加氢转化率为100％，dl-萘普生收率为83％。实施例5
将实施例1中羰基化反应的酸性介质换为相同摩尔数的硫酸溶液，另补加0.3mol的CaCl2，其余原料加入量及反应条件不变。dl-萘普生收率68％。实施例6
将实施例1中的10％Pd/C催化剂换为5％Pd/C催化剂10.0g，其余加料及反应条件不变，6’-甲氧基-2’-萘乙酮的加氢转化率为100％，dl-萘普生收率为88％。原子吸收光谱分析证明Pd的损失在2～6％。实施例7
将实施例1中的10％Pd/C催化剂增加至6.5g(6.1mmol，2.5mol％)，三苯基膦增加至4.0g(15.3mmol)，其余加料及反应条件不变，dl-萘普生收率为90％。实施例8
将实施例1中的10％Pd/C催化剂换为5％Pd/C催化剂3.0g(1.4mmol，0.5mol％)，三苯基膦降低至1.0g(3.8mmol)，其余加料及反应条件不变，dl-萘普生收率为64％。实施例9
将实施例1中的三苯基膦增加至3.7g(14.1mmol)，其余加料及反应条件不变，dl-萘普生收率为83％。实施例10
将实施例1中的三苯基膦降低至2.5g(9.4mmol)，其余加料及反应条件不变，dl-萘普生收率为47％。实施例11
将实施例1中的三苯基膦换为同样摩尔数的三萘基膦，其余加料及反应条件不变，dl-萘普生收率为75％。实施例12
将实施例1中的三苯基膦换为同样摩尔数的二苯基萘基膦，其余加料及反应条件不变，dl-萘普生收率为87％。实施例13
将实施例1中羰基化反应的温度升高至130℃，其余反应条件不变。dl-萘普生收率88％。实施例14
将实施例1中羰基化反应的温度降低至90℃，其余反应条件不变。dl-萘普生收率60％。实施例15
将实施例1中羰基化反应的一氧化碳压力升高至10MPa，其余反应条件不变。dl-萘普生收率86％。实施例16
将实施例1中羰基化反应的一氧化碳压力降低至6MPa，其余反应条件不变。dl-萘普生收率81％。实施例17
将实施例1中羰基化反应的时间增加至24小时，其余反应条件不变。dl-萘普生收率85％。实施例18
将实施例1中羰基化反应的10％盐酸量增加至146.0g(0.4mol)，其余反应条件不变。dl-萘普生收率72％。实施例19
将实施例1中羰基化反应的10％盐酸量减少至73.0g(0.2mol)，其余反应条件不变。dl-萘普生收率84％。
Claims (6)
1、一种羰化法合成α-芳基丙酸(III)的方法：
其中，Ar＝苯基、对异丁基苯基、6’-甲氧基-2’-萘基
其特征在于：a)选用5～10％(重量百分数)的Pd/C作催化剂，使钯催化剂浓度为：钯原子与芳基乙酮的摩尔比是0.01～0.05，反应温度为50℃，氢气压力为0.5MPa，芳基乙酮(I)加氢得到α-芳基乙醇(II)；b)向反应体系中追加膦配体、酸性介质、一氧化碳，α-芳基乙醇(II)即原位羰基化得到α-芳基丙酸(III)
其中，Ar＝苯基、对异丁基苯基、6’-甲氧基-2’-萘基。
2、如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)及步骤b)的溶剂为四氢呋喃；溶剂的用量为：每摩尔芳基乙酮或每摩尔α-芳基乙醇需溶剂0.8升。
3、如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)的反应温度为100～150℃，反应时间为12～28小时，CO压力为6～10MPa。
4、如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)所加膦配体为三苯基膦、三萘基膦、二苯基萘基膦；膦配体用量为：钯金属催化剂与膦配体的摩尔比是1∶1.0～1∶2.5。
5、如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)所加酸性介质为盐酸、硫酸，所加酸性介质的浓度为：[H]+与α-芳基乙醇的摩尔比是1～2。
6、如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)反应完成后催化剂经过滤即可循环使用。
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