CN101045686A - 1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为维生素A乙酸酯的重要中间体1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法。现有方法都很难达到满意的选择性和收率,所用的催化剂不能套用且有损失。本发明的技术方案为:由1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯于醇类溶剂中在催化剂氧化铝固载的氟化钾KF/Al2O3作用下进行酯交换反应,将反应中产生的副产物不断蒸出反应体系,反应完后蒸馏回收溶剂,然后过滤将1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的粗品与催化剂分离,回收催化剂。本发明能达到满意的选择性和收率,使用的催化剂可直接套用且基本无损失。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域,具体地说是维生素A乙酸酯的重要中间体1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法。
背景技术
维生素A(VA)及其衍生物是一类重要的药品,世界上各大公司的产品均以VA乙酸酯为主((化工百科全书)编辑委员会,化工百科全书,化学工业出版社,1996年第一版,Vol.16,P719-729)。4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(MW142,简称五碳醛)是以Wittig反应为特征的C15+C5路线合成VA乙酸酯的关键中间体(Tanaka,USP 5,424,478,Process forproducing Vitamin A Derivatives,[P]1995;Tanaka,et al.,JP 06,329,623,Preparation ofVitamin A Derivatives,[P]1994;Zutter,Ulrich,Ep 648,735,Preparation of an intermediatefor Vitamin A acetate,[P]1995;王兰明,北京医药,维生素A新合成工艺,[J]1992,4,10-12),因此对五碳醛的合成研究具有重要的理论意义和应用价值。
从七十年代中期BASF公司的专家H.Pommer等报道了它的工业合成方法(H.Pommer,A.Nurrenbach,Pure.Appl.Chem.,Industrial synthesis of Terpene compounds,[J]1975,43,527),至今对于它的合成研究都没有中断,其中有很多合成方法都是由1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯(MW144,以下简称五碳醇)来制备五碳醛(Tanaka,et al.,JP06,329,623,Preparation of Vitamin A Derivatives,[P]1994;Krause,Wolfgang,et al.,D.E.4,440,287,Process and ruthenium-amine oxide catalysts for the preparation of substitutedallyl aldehydes by the oxidation of unsaturated alcohols,[P]1996;Sumitomo ChemicalCO.Ltd.,Jp.58,198,440,4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal,[P]1983;Matsumoto,masakatsa;Ito,Satoru J.chem.,soc.,Chem.Commun.,Ruthenium-catalyzed oxidation of allyl alcohols bymolecular oxygen,[J]1981,(17),907-8;Matsumoto Masakatsu,Jp 82,108,035,Synthesis ofunsaturated carbonyl compounds,[P]1982),因此可以认为五碳醇是VA乙酸酯合成的重要中间体。
Tanaka,et al.,JP 06,329,623,Preparation of Vitamin A Derivatives,[P]1994文献报道的合成方法是1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯先酯化得到1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯,然后再于甲醇中用碳酸氢钠催化酯交换反应得到五碳醇。
上述方法中,酯交换反应要求在甲酸酯和乙酸酯间选择性的只解离甲酸酯,而且要把反应中产生的甲酸甲酯不断移出。我们发现该反应的难度很大,导致选择性低,收率低,反应条件较难控制;虽经过大量条件实验摸索了催化剂投料量,甲醇投料量,反应温度等对反应的影响,但都很难达到满意的选择性和收率,通常反应好之后主产物的含量都低于90%;后处理非常麻烦,由于甲醇和主产物五碳醇的极性很高,对催化剂碳酸氢钠的溶解度较大,在回收溶剂甲醇并过滤除去固体之后,仍有较大量的催化剂碳酸氢钠溶解在粗产品五碳醇中,不但造成催化剂损失,而且残留的碳酸氢钠会继续催化分解主产物五碳醇,通常经过后处理的粗产品五碳醇含量会进一步降低到85%以下。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷,提供一种用氧化铝固载的氟化钾KF/Al2O3为催化剂来制备1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的方法,该催化剂的选择性好、催化活性高、后处理方便,以大大改进反应体系,避免催化剂的损失,提高产品的含量和收率。
为此,本发明采用如下的技术方案:1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法,其步骤如下:由1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯于醇类溶剂中在催化剂氧化铝固载的氟化钾KF/Al2O3作用下进行酯交换反应,在甲酸酯和乙酸酯间选择性的只解离甲酸酯,将反应中产生的副产物不断蒸出反应体系,反应完后蒸馏回收溶剂,然后过滤将1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的粗品与催化剂分离,回收催化剂(可不断套用)。催化剂氧化铝固载的氟化钾KF/Al2O3不溶于主产物1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯,基本无损失且可不断套用,其具有选择性好、催化活性高、后处理方便的优点,本发明使用该催化剂提高了产品1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的含量和收率。
所述的1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法,催化剂KF/Al2O3中KF与Al2O3的重量比为0.05-1∶1,催化剂与1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的重量比为0.05-0.5∶1,催化剂用量少则反应慢,用量太多会给后处理带来较多麻烦。
所述的1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法,醇类溶剂与原料1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的摩尔比为1.5-20∶1,过量太多会使反应效率降低。
所述的1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法,醇类溶剂优选甲醇或乙醇,其它醇类沸点较高,回流反应时容易使催化剂选择性降低及给后处理造成麻烦。
所述的1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法,反应温度控制在醇类溶剂沸点的±5℃偏差范围内。如溶剂选用甲醇时反应温度在63℃-65℃左右,如溶剂选用乙醇时反应温度在75℃-78℃左右,温度高溶剂易被蒸出;温度低则副产物难以蒸出,反应速度降低。
所述的1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法,反应完后减压蒸馏回收溶剂,减压回收可以使溶剂尽可能回收干净,有利于产品含量提高和催化剂的回收。溶剂蒸干之后过滤就可以将粗产物和催化剂分离,粗产物可直接进行下一步反应,催化剂可直接套用,基本无损失。
催化剂氧化铝固载的氟化钾KF/Al2O3使本发明具有以下优点:催化剂的选择性好、催化活性高、后处理方便;催化剂可直接套用,其不溶于主产物1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯,基本无损失;1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的含量和收率高,均在90%以上。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例中使用的分析仪器与设备:气质联用,MS5973N-GC6890N(美国安捷伦公司);核磁共振仪,AVANCE DMX 500(TMS内标);红外光谱仪,NICOLET 360FT-IR。
实施例1:催化剂KF/Al2O3的制备
将58g的KF溶于100ml的水中,加入100g中性的Al2O3,于65℃搅拌反应1h,然后升温将水蒸干,残留物在120C左右干燥4h后得催化剂KF/Al2O3,为白色粉末。
实施例2:1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备
原料1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯按照Babler的方法制备(Babler,James.H.,PCT.Int.Appl.7900,485,E-4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal,[P]1979),为无色透明液体,G.C.含量93.5%。在500ml三颈瓶中,加1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯50g(0.288mol)、DMF200ml和甲酸钾33.5g(0.4mol),搅拌升温于60℃反应5小时,气相跟踪表明原料已转化完毕。降温,将反应混合液倾入300ml水中,分层后,水层再用二氯甲烷提取两次(每次100ml),合并有机层后用100ml水洗,有机层回收溶剂后得粗品酯化物51g(含量95%),为浅黄透明液,收率98%。
实施例3:醇解(酯交换)反应制备1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯
在500ml装精馏柱的三口瓶中,加入依实施例2方法得到的粗品1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯50g(含量95%,0.276mol)、甲醇200ml和2g催化剂KF/Al2O3,搅拌升温于63℃-65℃反应5小时,期间低沸副产物不断蒸出,气相跟踪表明原料已转化完毕。减压回收溶剂甲醇后,过滤,得粗品五碳醇40.5g(含量93%),为浅黄透明液,收率95.4%,白色固体催化剂(湿品,重2.4克)可直接套用。
实施例4:醇解(酯交换)反应制备1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯
在500ml装精馏柱的三口瓶中,加入由实施例2得到的粗品1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯50g(含量95%,0.276mol)、乙醇200ml和2g催化剂KF/Al2O3,搅拌升温于75℃-78℃反应4小时,期间低沸副产物不断蒸出,气相跟踪表明原料已转化完毕。减压回收溶剂乙醇后,过滤,得粗品五碳醇38.5g(含量94.3%),为浅黄透明液,收率92%,白色固体催化剂(湿品,重2.4克)可直接套用。
实施例5-7:醇解(酯交换)反应制备1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯
其它条件同实施例3,只是催化剂不断套用(湿催化剂,不需干燥精制,也不另外补加新催化剂),结果得到的产物含量分别是93.2%,93.5%,94.1%;收率分别是96.1%,95.1%,94.3%。
对比例:碳酸氢钠催化的醇解(酯交换)反应制备1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯
在500ml装精馏柱的三口瓶中,加粗品1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯50g(含量95%,0.276mol)、甲醇200ml和5g碳酸氢钠,搅拌升温于63℃-65℃反应5小时,期间低沸副产物不断蒸出,气相跟踪表明原料已转化完毕。减压回收溶剂甲醇后,过滤,得粗品五碳醇36.5g(含量83.5%),为浅黄透明液,收率77.2%,催化剂湿品为浅黄色固体,重3.7克。
Claims (6)
1、1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法,其步骤如下:由1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯于醇类溶剂中在催化剂氧化铝固载的氟化钾KF/Al2O3作用下进行酯交换反应,将反应中产生的副产物不断蒸出反应体系,反应完后蒸馏回收溶剂,然后过滤将1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯粗品与催化剂分离,回收催化剂。
2、根据权利要求1所述的1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法,其特征在于所述的催化剂KF/Al2O3中KF与Al2O3的重量比为0.05-1∶1,催化剂与1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的重量比为0.05-0.5∶1。
3、根据权利要求1或2所述的1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法,其特征在于所述的醇类溶剂与原料1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的摩尔比为1.5-20∶1。
4、根据权利要求3所述的1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法,其特征在于所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
5、根据权利要求4所述的1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法,其特征在于所述的反应温度控制在醇类溶剂沸点的±5℃偏差范围内。
6、根据权利要求4所述的1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法,其特征在于反应完后减压蒸馏回收溶剂。
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